Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfamylowych pochodnych mocznika, typu piperydynosulfonylomoczników, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe 2-metoksypirydylowa-3, 2-etoksypirydylowa-3, 4-chloropirydylowa-2 lub 8-chinolinylowa a R' oznacza grupe dwucykk[2,2.1]hepten-5- ylo-2-ehdometylowa, dwucyklo[2.2.1 ]heptylo-2-endo-metylowar 7-oksadwucyklo[2.2.1]heptylo-2-m«tylowa, 1 - adamantylowa lub grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli zasadowych. Nowe 4-podstawione-1- piperydynosulfonylomoczniki oraz ich sole zasadowe z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami znajduja zastosowanie jako dozaladkowe srodki hipoglikemiczne do leczenia cukrzycy W przeszlosci wielu badaczy prowadzilo rózne badania leków chemicznych w celu uzyskania nowych i skuteczniejszych, dozoladkowych srodków hipoglikemieznych. W wiekszosci prace te polegaly na syntezie i przebadaniu róznych nowych i niedostepnych wówczas zwiazków organicznych, zwlaszcza z grupy sulfonylo- wych pochodnych mocznika. Jednakze, pomimo poszukiwan coraz nowszych i lepszych.dozoladkowych srodków hipoglikemieznych, znaczenie mniej poznano aktywnosc róznych heterocyklicznych sulfonylomoczni- ków typu 4-podstawionych-1-piperydynosulfonylomoczników i ich pochodnych. Na przyklad, J.M. McManus i in. w Journal of Medicinal Chemistry, tom 8, str. 766 (1965) opisal aktywnosc kilku cyklicznych sulfamylo- moczników, lecz zaden z tych zwiazków nie wykazywal lepszych wlasciwosci leczniczych niz stosowane w takich przypadkach chlorpropamid lub tolbutamid.Nieoczekiwanym odkryciem bylo stwierdzenie, ze niektóre nowe 1-piperydynosulfonylomoczniki, to jest sulfamylomoczniki pochodzace od kwasu monokarboksy Iowego zawierajacego atom azotu, sa bardzo uzyteczny¬ mi dozoladkowymi srodkami hipoglikemicznymi sluzacymi do leczenia chorych na cukrzyce.Te nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie poddajac reakcji podstawiony sulfamid o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie z organicznym izocyjanianem o ogólnym wzorze R'NCO, w którym R' odpowiada uprzednio2 94 474 zdefiniowanemu podstawnikowi w pozycji 1 grupy mocznika w pozadanym produkcie koncowym. Reakcje te przeprowadza sie w obecnosci aprotycznego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak np. tetrahydrofuran, sulfotlenek dwumetylu lub dwumetyloformamid i przy uzyciu nieznacznego nadmiaru molowego zasady np. typu trójetyloaminy lub wodorku sodowego (woleju mineralnym), która mozna domieszac do rozpuszczalnika. Wiele z wymienionych izocyjanianów (FTNCO) jest zwiazkami dostepnymi w handlu lub mozna je latwo otrzymywac znanymi sposobami wychodzac z dostepnych substancji. W praktyce, do przeprowadzenia wymienionej reakcji i sposobem wedlug wynalazku, zazwyczaj zaleca sie zastosowanie co najmniej równowaznej molowo ilosci Izocyjanianu, przy czym najlepsze wyniki osiaga sie przy uzyciu go w nieznacznym nadmiarze. Chociaz reakcje te mozna przeprowadzac w dowolnej temperaturze nizszej od temperatury wrzen i, stwierdzono, ze najdogodniejsze sa temperatury podwyzszone dla skrócenia czasu reakcji, która przebiega wciagu od kilku minut do 24 godzin w zaleznosci od konkretnej pochodnej 1-piperydynylosulfonylomocznika, która ma byc uzyskana. Po zakoncze¬ niu reakcji, produkt latwo wydziela sie znanymi sposobami z mieszaniny reakcyjnej, na przyklad przez wylanie do wody z lodem zawierajacej nieznaczny nadmiar kwasu, takiego jak kwas solny. Pozadany 1-piperydynosulfo- nylomocmik wytraca sie wówczas latwo z roztworu i oddziela sie go na przyklad przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem ftp.W sposobie wedlug wynalazku do reakcji z 1-pi perydynosulfamidem o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w miejsce izocyjanianu o wzorze ogólnym R'N€0 mozna stosowac jego prekursor, w postaci odpowiedniej trójpodstawionej pochodnej mocznika o wzorze ogólnym R'NHCQN/R'72,w którym R' ma wyzej podane znaczenie a R" oznacza grupe arylowa, taka jak np. fenyiowa, p-cblorofenylowa, p-bromofeny Iowa, p-nitrofenylowa, p-acetyloaminofenylowa, p-tolilowa, p-anizyIowa, a-naftylowa,0-naftylowa itp. W warun¬ kach reakcji, to jest w obecnosci suchego aprotycznego rozpuszczalnika i w obecnosci zasady zwiazek o wzorze ogólnym R'NHC0N/R'72 ulega rozkladowi I powstaja z niego zwiazki o wiórach FTNGO i/R"/3NH. Rozklad ten nastepuje samorzutnie. Powstaly Izocyjanian o wzorze R'N€0 w srodowisku reakcji reaguje z grupa -SOj NH2 zwiazku o wzorze ogólnym 2, z wytworzeniem zwiazku o wzorze ogólnym 1. Zazwyczaj stosowanymi rozpuszczalnikami organicznymi sa N,N loacetamfd, dwuetyioformamid i dwuetyloacetamid, jak równiez sulfotferrkl nizszych dwualkili, takie jak sulfotlenek dwumetylu sulfotlenek dwuetylu, sulfotlenek dwu-n-propylu itp.Korzystne jest stosowanie rozpuszczalnika w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia kazdego z substratów tej reakcji. Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w temperaturze okolo 20-130°C w ciagu okolo 0,5-10 godzin.Reagenty stosuje sie w takich ilosciach, aby molowy stosunek 1-piperydynosulfamidu do 1,1 -dwueryk-3-/mono- podstawionego/mocznika wynosil odpowiednio okolo 1:1-1:2. Pozadany produkt wydziela sie z mieszaniny poreakcyjnej najpierw przez jej rozcienczenie woda i ewentualnie doprowadzenie wartosci pH uzyskanego roztworu do wartosci co najmniej okolo 8,0, a nastepnie przez ekstrakcje wodnego, zasadowego roztworu dowolnym niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym w celu usuniecia ubocznej dwueryloaminy - o ogólnym wiórze /R'7a NH, jak równiez nieznacznych ilosci nieprzoreagowanych lub wystepujacych w nadmia¬ rze substancji wyjsciowych, które moga wystepowac w tej mieszaninie. Pozadana pochodna 1 -pfperydynosurfo- nylomocznika wydziela sie z zasadowej warstwy wodnej przez dodanie wystarczajacej ftoiei wodnego, rozcienczo¬ nego roztworu kwasu, co powoduje wytracenie tego sulfamyiornocznika.Potrzebne do tych reakcji substancje wyjsciowe obu powyzszych rodzajów, to jest 1-plperydynosurfamkly oraz 1,1-dwuafylo-3/monopodstawione/rnocznil^i mozna latwo otrzymac znanymi w chemii organicznej metoda¬ mi. Na przyklad 1-piperydynosurfamidy, które sa nowymi zwiazkami, otrzymuje sie dogodnie na drodze klasycznej syntezy wychodzac ze znanej 4-/2-aminoetylo/pirydyny i stosujac typowe sposoby chemii organicznej, m.in. uwodornienie, z drugiej strony wszystkie IJniwuaryto-^monopodstawione/moczniki otrzymuje sie latwo ze znanych odczynników organicznych przy uzyciu typowych metod, na przyklad pozadane. 1,1,3-trójpodstawio- na pochodna mocznika mozna otrzymywac z odpowiedniego dwupodstawionego chlorku karbamylu /R"/2NCOCI i odpowiedniej aminy /R'NH?/ zgodnie z ogólnym sposobem opisanym przez J.P.L. Reudlera, Receuil des Travaux Chimiaues dws Pays-Bas, tom 33, 64 (1914).Do otrzymywania wspomnianych dopuszczalnych w farmacji soli zasadowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie te zasady, które tworza nietoksyczne sole z wielu opisanymi, kwasowymi 1-piperyterdynosurfonylomocznikami, takimi jak na przyklad 1-dwucykk[2.2.1]hepten-5-ylo-2-endo metylo/-3- 4-[2-/2-metoksynikotynoamido /etylo]-1- piperydynosulfonylo mocznik. Teszczególne nietoksy¬ czne sole zasadowe odznaczaja sie tym, ze ich kationy sa w zasadzie nietoksyczne w szerokim zakresie podawanych dawek. Przykladami takich kationów sa kationy sodu, potasu, wapnia, magnezu itp. Takie sole mozna latwo otrzymywac po prpstu przez potraktowanie 1-piperydynosulfonylo-mocznika wodnym roztworem pozadanej, farmakologicznie dopuszczalnej zasady, to jest tlenków, wodorotlenków lub weglanów, dopuszczalne¬ go farmakologicznie kationu, a nastepnie przez odparowanie uzyskanego roztworu do sucha, korzystnie pod94 474 3 zmniejszonym cisnieniem. Sole te mozna równiez otrzymywac przez zmieszanie wymienionego zwiazku kwasowego w roztworach nizszych kwasów alkanokarboksylowych z pozadanym alkoholanem metalu alkaliczne¬ go, a nastepnie przez odparowanie uzyskanego roztworu. W obu przypadkach nalezy stosowac stechiometryczne ilosci reagentów w celu zapewnienia przebiegu reakcji do konca i osiagniecia maksymalnej wydajnosci pozadane¬ go produktu koncowego. Na przyklad sól sodowa 1-dwucyklo[2.2.1]hepten-5-ylo-2-endo-metylo/3- 4-[2-/4-chloropikolinoamino/etylo]-1- piperydynosulfonyio mocznika otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego zwiazku w bezwodnym metanolu oraz dodanie tego roztworu do drugiego roztworu metanolowego, który zawiera równowazna molowo ilosc metanolanu sodowego. Rozpuszczalnik liofilizuje sie i otrzymuje sie pozadana sól metalu alkalicznego w postaci bezpostaciowego proszku dobrze rozpuszczajacego sie w wodzie.Podobnym sposobem otrzymuje sie sole potasowe i litowe, jak równiez sole metali alkalicznych wszystkich innych pochodnych 1-piperydynosulfonylomocznika.Sól wapniowa 1-cykloheksylo-3- 4-[278- chinolinokarboksyamido/-etylo] -1-piperydynosulfonyio mo¬ cznika otrzymuje sie przez rozpuszczenie tego zwiazku w wodzie zawierajacej równowazna molowo ilosc wodorotlenku wapniowego, po czym mieszanine liofilizuje sie. Analogiczna sól magnezowa otrzymuje sie podobnym sposobem, jak równiez wszystkie inne sole metali ziem alkalicznych nie tylko tego zwiazku ale i wszystkich pochodnych 1-piperydynosulfonylomocznika opisanych w przykladach.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochodne 1-piperydynosulfonylomocznika stosuje sie jako dozoladkowe srodki hipoglikemiczne z uwagi na ich zdolnosc do znacznego obnizania poziomu cukru krwi zarówno u chorych Jak i nie cierpiacych na cukrzyce. Na przyklad stwierdzono, ze 1 -dwucyklo[2.2.1 ]hepten-5- ylo-2-endometylo/-3- 4-[2-/2-metoksynikotynoamido/etylo]-1 -piperydynosulfonyio mocznik (w postaci soli sodowej), jest korzystnym srodkiem hipoglikemicznym. Statycznie rzecz biorac sól ta znacznie obniza poziom cukru we krwi u normalnie przeglodzonych szczurów, (jak równiez karmionych szczurów i psów) przy podawaniu dootrzewnowym w dawkach w zakresie odpowiednio od 1,0 g/kg do 15 mg/kg, i przy tym nie wywoluje jakichs istotnych efektów ubocznych.Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków hipoglikemicznych okresla sie na podstawie ich zdolnosci do obnizania poziomu cukru we krwi u normalnie przeglodzonych siczurów za pomoca testu, opisanego przez W. S. Hoffmana, Journal of Biological Chemistry, 120, 51 (1937). Zgodnie z ta metoda mierzy sie bezposrednio ilosc glikozy we krwi w dowolnym podanym czasie i na tej podstawie latwo oblicza zmniejszenie ilosci cukru we krwi ustalajac aktywnosc* srodka hipoglikemicznego. W ten sposób wykazano, ze pochodne 1-piperydynosulfonylomocznika znacznie zmniejszaja poziom cukru we krwi u nieuspio- nych szczurów przy podawaniu im tych zwiazków w tak malych dawkach jak 1J0 mg/kg.Wszystkie opisane tu zwiazki mozna podawac dozoladkowo w celu wywolania powyzszych efektów bez powodowania jakichs znacznych, ubocznych reakcji farmakologicznych u osobnika poddanego leczeniu. Zwiazki te podaje sie zazwyczaj w dawkach okolo 0,1 —2,5 mg na kilogram ciala na dzien, chociaz z pewnoscia wystapia odchylenia od tej dawki w zaleznosci od stanu i indywidualnej reakcji pacjenta oraz do typu mieszanki dozoladkowe].Odnosnie zastosowania pochodnych 1-piperydynosulfonylomocznika do leczenia cukrzycy, nalezy zwrócic uwage, ze zwiazki te mozna podawac same lub w polaczeniu z dopuszczalnymi w farmacji nosnikami oraz, ze mozna je podawac w dawkach zarówno pojedynczych jak i wielokrotnych. Te nowe zwiazki mozna podawac w rozmaitych postaciach, to jest mozna je laczyc zróznymj, dopuszczalnymi w farmacji obojetnymi nosnikami w postaci tabletek, kapsulek, pastylek romboidalnych, twardych cukierków, proszków, wodnych zawiesin, eliksirów, syropów itp. Do takich nosników naleza rozcienczalniki i wypelniacze stale, sterylne mieszanki wodne i rózne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Ponadto, do takich farmaceutycznych mieszanek dozolad¬ kowych mozna dodawac odpowiednie/stosowane zazwyczaj w tym celu srodki slodzace l/lub zapachowe.Skuteczna leczniczo ilosc zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku w takich lekach stosowana jest w stezeniu od okolo 0,5—90% wagowych w przeliczeniu na mase calej mieszanki w ilosci wystarczajacej do podania pozadanej dawki jednostkowej.Do podawania dozoladkowego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne rozczynniki, takie jak cytrynian sodowy, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy wraz z róznymi srodkami rozprowadzajacymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy oraz pewne zlozone krzemiany, lacznie ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, zelatyna i guma akacji. Przy wytwarzaniu tabletek czesto korzystne jest zastosowanie dodatkowo srodków smarujacych, takich jak stearynian magnezu, siarczan lauryloso- dowy i talk. Mozna równiez stosowac stale mieszanki podobnego typu w miekkich lub twardych kapsulkach zelatynowych. Korzystnymi substancjami w tym przypadku sa wysoko czasteczkowe glikole polietylenowe. Jesli do podawania dozoladkowego pozadane jest zastosowanie wodnych zawiesin i/lub eliksirów, podstawowy skladnik aktywny mozna laczyc z róznymi srodkami slodzacymi lub zapachowymi, barwiacymi oraz ewentual-4 94 474 nie emulgujacymi i/lub dyspergujacymi, jak równiez z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rózne mieszaniny takich rozcienczalników.Srodek do podawania doustnego mozna przygotowac nastepujaco: Sucha, stala mieszanke farmaceutyczna otrzymana przer zmieszanie nastepujacych substancji w podanych ponizej proporcjach wagowych: 1-dvptJcyklo[2.2.1 ]hepten-5-ylo-2-endo-metylo/- 3,4* 2-/2-metoksynikotynoamido/etylo]-1 - piperydynosulfonylo mocznik 50 cytryniansodowy 25 kwasalginowy 10 poliwinylopirolidon 10 stearynianmagnezu 5 po starannym wymieszaniu formowano w postaci tabletek zawierajacych 175 mg aktywnego skladnika.Podobnym sposobem otrzymano tabletki zawierajace odpowiednio 5,10,25 i 50 mg aktywnego skladnika.W tym celu stosowano w kazdym przypadku odpowiednia ilosc 1 -piperydynosulfonylo-mocznika.Inna sucha mieszanke farmaceutyczna mozna otrzymac przez zmieszanie nastepujacych substancji we wskazanych ponizej proporcjach wagowych: 1-cyklohek$yio-3- 4-[2-/8-chinolinokarboksy- amido/etylo] -1-piperydynosulfonylo mocznik 50 weglanwapniowy 20 glikol polietylenowy o przecietnym ciezarze czasteczkowym 4000 30 Mieszanke te miesza sie bardzo starannie w celu uzyskania sproszkowanego i zupelnie jednorodnego pod kazdym wzgledem produktu. Nastepnie przygotowuje sie miekkie i twarde kapsulki zelatynowe zawierajace te farmaceutyczna mieszanke stosujac w kazdym przypadku taka iloic substancji, aby kazda kapsulka zawierala 125 mg aktywnego skladnika.Pochodne 1-piperydynosulfonylomocznika uzyskane wedlug ponizszych przykladów I—VIII badano na dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi w grupach 6 szczurów (ssaki albino) o przecietnym ciezarze 190—240g szczepu Sprague-Dawley. W badaniach tych nie stosowano usypiania. Szczury glodzono wciagu okolo 18—24 godzin przed podaniem zwiazku, próbke krwi pobierano z zyly ogonowej kazdego zwierzecia i badany zwiazek wprowadzono dootrzewnowo, w postaci roztworów soli sodowej w 0,9% roztworze soli fizjologicznej, odpowiednio w dawkach 15, 5,0 i 1,0 mg na kilogram. Dodatkowa próbki krwi pobierano w okresie 1, 2 i 4 godziny po podaniu leku. Próbki natychmiast rozcienczano w stosunku objetosciowym 1 :10 1,0% roztworem heparyny w 0,9% roztworze soli fizjologicznej. Zawartosc glikozy we krwi okreslano metoda W.S. Hoffmana, [Journal of Biological Chemistry, 120, 51 (1937)] przy uzyciu autoanalizatora firmy Technicon Instruments Corporation of Chauncey, New York, Na tej podstawie obliczono maksymalny procent zmniejszenia ilosci cukru we krwi podano ponizej dla róznych zwiazków jako dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi.Dzialanie zmniejszajace poziom cukru we krwi (maksymalne obnizenie w %) 1 -plperydynosulfonylomoczni k Zwiazek wedlug przykladu I Zwiazek wedlug przykladu 11 Zwiazek wedlug przykladu III Zwiazek wedlug przykladu IV Zwiazek wedlug przykladu V Zwiazek wedlug przykladu VI Zwiazek wedlug przykladu VII Zwiazek wedlug przykladu VIII 1,0 mg/kg - .0 mg/kg 34 23 32 - - 38 33 27 mg — 45 - 41 38 - - —94 474 5 Ponizsze przyklady obrazuja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 407 g (1r19 mola) 4-[27 2-metoksynikotynoamido/etylo]-1-piperydynosul- fonamidu i380g (1,19 mola) 1,1-dwufenylo/3-/bicyklo[2.2.1]hept.-5-en-2-ylo-endo-metylo/mocznika rozpusz¬ czonego w 3,0 litrach suchego N,N-dwumetyloformamidu dodano jednorazowo 51 g (1,19 mola) 56%-owego wodorku sodowego woleju mineralnym. Uzyskana mieszanine reakcyjna ogrzano nastepnie do temperatury 66°C, a poniewaz reakcja byla slabo egzotermiczna temperatura wzrosla do 70°C. Mieszano w ciagu 20 minut, czemu towarzyszylo powstanie homogenicznego roztworu, który wylano do 2 objetosci eteru, a nastepnie ekstrahowano 1 objetoscia wody i wodna warstwe zakwaszono 6n kwasem solnym. Ten ostatni roztwór ekstrahowano 1 objetoscia octanu etylu, organiczna warstwe odbarwiono przy uzyciu wegla drzewnego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunieciu srodka osuszajacego przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i ostatecznie uzyskano lepki olej, który rozpuszczono w 1 litrze acetonitrylu. Ten roztwór przesaczono na goraca, pozostawiono do ochlodzenia do temperatury pokojowej i powoli rozcienczono 2 litrami eteru uzyskujac jasno zólty osad, który odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna substancje suszono na powietrzu do stalej masy i otrzymano 374 g, to jest i wydajnoscia 64%, czystego 1-dwucyklo[2.2.1] hepten-5-ylo-2-endo-metylo/-3- 4-[2-/2-metoksynikotyno- amkJo/etylo] -1 -piperydynosuffonylo mocznika o temperaturze topnienia 90-92°C.Wyniki analizy: Wartosci obliczone dla C23H3SN505S: C 56,19 H6,77 N 14,25 Wartoscioznaczone: C 56,27 M 6,96 N 13,84 Wyjsciowy 4-[2-/2-metoksynikotynoamido-etylo]-1-piperydynosulfonamid, otrzymano jak nastepuje.Roztwór 286,5 g (1,67 mola) chlorku 2-metoksynikotynoilu w 2,0 litra chloroformu i roztwór 530 g (5,0 moli) weglanu sodowego w 2225.ml wody dodano jednoczesnie z szybkoscia 25 ml na minute do 407 g (1,67 mola) chlorowodorku 472-aminoetylo/-1-piperydynosulfonamidu rozpuszczonego w 2,75 litrach wody. zawie¬ rajacego równiez 177 g (1,67 mola) weglanu sodowego. W trakcie dodawania roztwór mieszano energicznie, a nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej (okolo 25°C), Wytracony osad odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem i dwukrotnie przemyto 500 ml zimnego acetonu. Po wysuszeniu na powietrzu do stalej masy otrzymano 630 g surowej substancji o temperaturze topnienia 165-172°C. W wyniku krystalizacji z 12,5 litrów acetonitrylu otrzymano 409 g, to jest z wydajnoscia 71%, czystego 4-[272-metoksynikotynoamido/ etylo]-1-piperydynosulfonamidu o temperaturze topnienia 182-183°C.Wyniki analizy: Wartosci obliczone dla ClA Ha a N4 04S: Wartoscioznaczone: C 49,11 H 6,48 N 16,37 C 49,24 H6,46 N 16,42 Przyklad II. Powtórzono postepowanie w przykladzie I z tym, ze 900 mg (0,0026 mola) 4-[2-chloropi kollnoamido/etylo]-1-piperydynosulfoamidu/ i 930 mg (0,0029 mola) 1,1-dwufenyio-3-dwucyklo[2.2.1 Jhepten- -5-ylo-2-endometylo/ mocznika poddano reakcji w 5,0 ml suchego N,N 130 mg (0,0029 mola) 56% wodorku sodowego woleju mineralnym. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 60°C i metoda chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono, ze po uplywie tego czasu reakcja przeblagala w zasadzie do konca. Mieszanine wylano do 150 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, a sól sodowa produktu wytracono w postaci bialej zywicy. Eter zdekantowano i zywice rozpuszczono w 20 ml wody.Po zakwaszeniu 5,0 ml 3n kwasu solnego i ekstrakcji w chloroformie, odbarwieniu przy uzyciu wegla drzewnego i wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, otrzymano klarowny, chloroformowy roztwór pozadanego produktu. Ten ostatni roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 1,11 g, to jest z wydajnoscia 86,5% czystego 1-dwu- cyklo[2.2.1]hepten-5-ylo-2-endo -metylo/-3- 4[2-/4-chloropikolinoami- do/etylo]- 1-piperydynosulfonyk) mocznika w postaci bezpostaciowego osadu o temperaturze topnienia 75-80°C.Wartosci obliczone dla C22H3oCIN504S: C 53,27 H6,10 N 14,2 Wartoscioznaczone: C53,11 H 6,05 N 1339 Substrat tj. 4-[2-/4-chloropikolinoamido/etylo]-1-pip€rydyno$ulfonamid uzyskano jak nastepuje.Do mieszaniny 1,95 g (0,008 mola) chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-1* piperydynosulfonamidu i 2,22 ml (0,016 mola) trójetybaminy w 15 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 1,41 g (0,008 mola) chlorku 4-chloro- pikolinoilu w 15 ml tetrahydrofuranu. Pierwszy etap reakcji byl nieznacznie egzotermiczny (okolo 40°C),. a po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mieszano wciagu okolo 16 godzin w temperaturze otoczenia.6 94 474 Starannie mieszana mieszanine wylano do 50 ml wody z lodem i zakwaszono kilku kroplami 3n wodnego roztworu kwasu solnego. Krystaliczny osad odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem i dwukrotnie krystalizowa¬ no z acetonitrylu uzyskujac 0,997 g czystego produktu. Ostatecznie, z 36% wydajnoscia otrzymano 4-[2-/4- chloro- pikolinoamido/-etylo]-1-piperydynosulfonamidu o temperaturze topnienia 186-187°C.Wynik analizy: Wartosci obliczone dla C13Hi9CIN304S: C45,00 H5,52 N 16,16 Wartosci oznaczone: C45,21 H5,38 N 16,19 Przyklad I-II. Powtórzono postepowanie podane w przykladzie I z tym, ze 1,0 g (0,00276 mola! 4-[2-/8-chinolinokarboksyamido /etylo]-1-piperydynosulfonamidu i 879 mg (0,00276 mola) 1,1-dwufenylo-3-dwu cyklo[2.2.1]hepten-5-ylo-2-endo-metylo/ mocznika poddano reakcji w 10 ml N,N-dwumetyloformamidu w obec¬ nosci 118 mg (0,00276 mola) 56% wodorku sodowego woleju mineralnym. Otrzymano 210 mg, to jest z wydajnoscia 14,7%, czystego 1-/dwucyklo[2.2.1 ] hepten-5-ylo-2-endo-metylo/-3- 4-[2-/8-chinolikarboksyamido/ etylo]-1-piperydynosulfonylo mocznika o temperaturze topnienia 95°C (rozklad).Wyniki analizy: Wartosci obliczono dla C26H33 N504S.1/2H2O: C 59,98 H6f58 N 13,45 Wartosci oznaczone: C59,95 C 59,95 H 6,43 N 13,48 Substrat dla tego przykladu otrzymano jak nastepuje.W trjójszyjnej okraglodennej kolbie o objetosci 150 ml, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadlo, chlodnice zwrotna i plaszcz grzejny, umieszczono 3,0 g (0,0173 mola) kwasu chinolino-8-karboksylowego, 8,1 g (0,0327 mola) N-etoksykarbonylo-2-etoksykarbonylo-2- etoksy-1,3- dwuhydrochinoliny (FEDO), 3 82 g (0,01635 mola) chlorowodorku 4-/2-aminoetylo/-1- piperydynosulfonamidu i 1,66 g (0,01635 mola) trójetyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu. Rozpoczeto mieszanie i uzyskana mieszanine grzano w ciagu okolo 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Po uplywie tego czasu mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury pokojowej (okolo 25°C) I rozcienczono 200 ml Chloroformu, a nastepnie ekstrahowano 2 porcjami po 100 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, Wodne ekstrakty polaczono, ekstrahowano 75 ml chloroformu i dodajac 2n wodnego roztworu kwasu solnego doprowadzono pH do wartosci okolo 7,0. Pozadany produkt wytracono w postaci lepkiego, bialego osadu, który zebrano i krystalizowano z metanolu. Otrzymano 3,8 g, to jest z wydajnoscia 63%, czystego 4-[2-/8*chinolinokarbok$yamido/etylo]-1 -piperydynosulfonamidu o temperaturze topnienia 2Q§,6-206,5°C.Wyniki analizy.Wartosci obliczone dla Ct 7H3a N403S.1/2H2O: QB4,W H6,23 N 15,08 Wartosci oznaczone: €55,37 H6,38 N 14,80.P r z y k l ad IV. Powtórzono postepowanie podane w przykladzie I z tym, ze 500 mg (0,00145 mola) 4- [2-/2-metoksynikotynoamido/etylo]»1-piperydynosulfonamidu i 218 mg 0,00175 mola izocyjanianu cykloheksylu U poddano reakcji w 5,0 ml N,N-dwumetyloformamidu suchego, w obecnosci 75 mg (0,00175) 56%-owego wodorku sodowego woleju mineralnym. Otrzymano 310 mg, to jest z wydajnoscia 38% 1-cykloheksylo-3- 4-[2- /2-metoksynikotynoamidoetylo-1-piperydynosulfonylo mocznika, który po krystali¬ zacji z etanolu wykazal temperature topnienia 173—175°C.Wyniki analizy: Wyniki obliczone dla C21 H33 N505S: C53,94 H7,11 N 14,98 Wartosci oznaczone: C53,72 H7,00 N 14,88.Przyklad V. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie I z tym, ze 500 mg (0,00145 mola) 4- [2-/2-metoksynikotynoamido/etylo]-1-piperydynosulfonamidu i 316 mg (0,00175 mola) izocyjanianu 1-adaman- tylu [H. Stetter i in. Chemische Berichte, 95, 2302 (1962)] poddano reakcji w 5,0 ml suchego N,N-dwumetylofor- mamidu w obecnosci 75 mg (0,00175 mola) 56% wodorku sodowego w oleju mineralnym. Otrzymano 250 mg, to jest z wydajnoscia 33%, czystego 1-/1-adamantylo/-3- 4-[2-/2- metoksynikotynoamido/ety lo-1- piperydynosul- fonylo mocznika w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 171 -173°C94 474 7 Wyniki analizy Wartosci obliczone dla C25H37N505S: C57/78 H7.18 N 13,48 Wartosci oznaczone: C 57,46 H 7,09 N 13,45.Przyklad VI. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie I z tym, ze 1,0 g (0,00276 mola) 4-[2-/8-chinolinokarboksyamido/etylo -1-piperydynosulfohamidu i 345 mg (0,00276 mola) izocyjanianiu cyklo- heksylu poddano reakcji i w 10 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu w obecnosci 118 mg (0,00276 mola) 56% wodorku sodowego woleju mineralnym. Otrzymano 820 mg, to jest z wydajnoscia 61%czystego 1 -cykloheksy- lo-3- 4-[2-/8- chinolinokarboksyamido/etylo]-1-piperydynosulfonylo mocznika w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 177-197°C (rozklad) po krystalizacji z acetonitrylu.Wartosci obliczone dla C24H33N504S: C 59,11 H 6,82 N 14,36 Wartoscioznaczone: C 58,95 H 6,78 N 14,69 Przyklad VII. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie I z tym, ze 190 mg (0,00055 mola) 4- [2V2-metokfynikotync^fnklo/etylo]-1-pipervdynosulfonamidu i 225 mg (0,0007 mola) 1,1 ^JWufenryk%377*ok«a- bicyklo[2.2,1] heptylo-2-endo-metylo/mocznika poddano reakcji w 5,0 ml N,N-dwumetyloformamidu w obec¬ nosci 34 mg (0,0007 mola) 49% wodorku sodowego woleju mineralnym. Przed dalsza obróbka mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc, na okres okolo 16 godzin, w temperaturze pokojowej (okolo 25°C). Otrzymano 154 mg, to jest z wydajnoscia 57%, czystego 1-/7-oksabicyklo[2.2.1]heptylo*2-endo-metylo-3- 4- [2-/2-m«toksy nikotynoamJdo/etyk)]-1-piperydyno5ulfonylo mocznika o temperaturze topntenia 109-110°C.Wyniki analizy Wartosci obliczone dla C22 H33 Ns06S: C 53,31 H 6,71 N 14,13 Wartoscioznaczone: C 53,09 H 6,51 N 13,88 Przyklad VIII. Powtórzono postepowanie opisane w poprzednim przykladzie z tym, ze stosowano 1,1 - dwufenybA3/7oksabicykk)[2.2.1 ]heptylo-2-egzo- metylo/mocznik zamiast odpowiedniego izomeru endo.W tym przypadku jako produkt koncowy otrzymano 1 -/7-oksabicyklo[2.2.1 ]heptylo-2-egzo-metyto/-3- 4[2- /me toksynikotynoamido/etyloj-l-plperydynosulfonylo mocznik o temperaturze topnienia 105-110°C.Wyniki analizy: Wartosci obliczone dla C22H3 3 N506S: C 53,31 H 6,71 N 14,13 Wartoscioznaczone: C 53,28 H 6,65 N 13,77 Przyklad IX. Na roztwór 354 g (0,72 mola) 1 -dwucy klo[2.2.1 ]hepten-5- yto^-sndo-metylo/S- 4- [272-m*toksynikotynoamido/etylo]-1-piperydynosulfonylo mocznika w 2,0 litrach rrHrtanolu dzialano w temperaturze 0*C pieciu oddzielnymi porcjami w sumie 38,9 g (0,72 mola) metanolanu sodowego. Mfesianlne reakcyjna zatezono nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskana pozostalosc krystalizowano z 7,0 litrów acetonitrylu. Otrzymano 353 g, to jest z wydajnoscia 95%, soli sodowej 1 -dwucyklo[2.2.1 ]bepten€-yk}- 2-endo4ne tyk/-3- 4-[2-/2-metoksynikotynoamido/etyloJ-1-piperydynosulfonylo mocznika o temperaturze topnienia 208-210°C.Wyniki analizy.Wartosci obliczone dla C23 H3 2 Ns 05 SNa: C 53,79 H 6,28 N 13,64 Wartoscioznaczone: C 53,54 H 6,42 N 13,40 PL