PL94382B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania penicylin izoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, izocykliczna lub heterocykliczna alifatyczna lub aromatyczna, a M oznacza atom wodoru lub kation sodowy.Pochodne penicylin izoksazolowych o wzorze 1 maja duze znaczenie w lecznictwie przy zwalczaniu zaka¬ zen spowodowanych bakteriami Gram-dodatnimi, szczególnie przy infekcjach drobnoustrojami produkujacymi penicylinaze i odpornymi na dzialanie penicylin naturalnych. Typowymi przykladami penicylin izoksazolowych sa: oksacylina, kloksacylina, dwukloksacylina i flukloksacylina.Znane i opisane procesy otrzymywania penicylin izoksazolowych polegaja na kondensacji halogenku lub innej aktywnej pochodnej podstawionego kwasu izoksazolo-4-karboksylowego z kwasem 6-aminopenicylanowym, jak podano w opisach patentowych Wielkiej Brytanii nr nr 905778 i 978299. Metoda otrzymywania aktywnych pochodnych kwasu izoksazolokarboksylowego — podstawników do penicylin izoksazolowych - polega na reakcji chlorku hydroksymylu, otrzymanego przez chlorowanie odpowiedniego aldoksymu, z acetylooctanem alkilowym w scisle okreslonych warunkach, z wytworzeniem estru kwasu iz 3ksazolokarboksylowego i hydrolizie estru do wolnego kwasu, jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3466296, oraz na prze¬ ksztalceniu tego kwasu na przyklad w halogenek kwasowy.Jednym z zasadniczych mankamentów tego sposobu otrzymywania penicylin izoksazolowych jest skompli¬ kowany proces wytwarzania odpowiednich podstawników, zachodzacy ze stosunkowo niska wydajnoscia. Kon¬ densacja chlorku hydroksymylu z estrem acetylooctowym przebiega w scisle bezwodnym srodowisku i w obec¬ nosci co najmniej równomolowej ilosci silnej zasady oraz jest reakcja wybitnie egzotermiczna; zwlaszcza gwal¬ towne wydzielanie sie duzych ilosci ciepla, szczególnie przy duzej skali prowadzenia procesu, stwarza koniecz¬ nosc rozwiazywania skomplikowanych problemów technologicznych.Podwyzszenie temperatury wplywa zasadniczo na wydajnosc procesu i mimo stosowania optymalnych warunków sumaryczna wydajnosc nie przekracza 40-45% wydajnosci teoretycznej. Mankamentem tej metody2 94 382 jest równiez koniecznosc wytwarzania chlorku kwasowego, gdyz srodowisko tej reakcji jest silnie korodujace i wytwarza sie szereg wysoce toksycznych i bezuzytecznych produktów. Ujemna cecha kondensacji kwasu 6-ami- nopenicylanowego z podstawnikami izoksazolowymi jest trudnosc w oddzieleniu nieprzereagowanego kwasu 6-a- minopenicylanowego oraz otrzymanego wskutek hydrolizy lub wprowadzonego wraz z wlasciwym substratem wolnego kwasu izoksazolokarboksylowego od wytworzonej penicyliny na skutek zblizonych wartosci stalych kwasowych tych zwiazków.Obecnie stwierdzono, ze penicyliny izoksazolowe o wysokim stopniu czystosci mozna otrzymac z wyzsza wydajnoscia, prosta metoda i przy uzyciu pospolitych i ogólnie dostepnych surowców, stosujac sposób wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku otrzymywania penicylin izoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, izocykliczna lub heterocykliczna alifatyczna lub aromatyczna, a M oznacza atom wodoru lub kation sodowy, polega na tym, ze zwiazek o wzorze, ogólnym 3, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe estrowa, kation metalu, amonowy lub amoniowy, poddaje sie kondensacji z dwuketenem o wzorze 4 i cyklizuje sie pierscien izoksazolowy przez dodanie N-tlenku nitrylu o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci wolnej zasady, a otrzymana penicyli¬ ne wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnego kwasu lub soli.Jako N-tlenek nitrylu o wzorze ogólnym 5 korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru.Modyfikacja sposobu wedlug wynalazku otrzymywania penicylin izoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, izocykliczna lub heterocykliczna alifatyczna lub aromatyczna'., a M oznacza atom wodoru lub kation sodowy, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe estrowa, kation metalu, amonowy lub amoniowy, podd je sie kondensacji z dwuketenem o wzorze 4 i cyklizuje sie pierscien izoksazolowy przez doda¬ nie chlorku hydroksymylu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci wolnej zasady, a otrzymana penicyline wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnego kwasu lub soli. W warun¬ kach reakcji chlorek hydroksymylu przechodzi w N-tlenek nitrylu, który nastepnie reaguje z produktem konden¬ sacji zwiazku o wzorze 3 i dwuketenu o wzorze 4.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac penicyliny takie jak oksacylina (R oznacza grupe fenylo- wa), kloksacylina (R oznacza grupe o-chlorofenylowa), dwukloksacylina (R oznacza grupe 2,6-dwuchlorofenylo- wa), flukloksacylina (R oznacza grupe 2-chloro-6-fluorofenylowa) i inne, na przyklad 3-tiofeno-5-metylo-4-izo- ksazolopenicylina lub 3-furylo-5-metylo- 4-izoksazolopenicylina.Reakcje kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 3 z dwuketenem o wzorze 4, prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym, przy czym wskazane jest uzycie kwasu 6-aminopenicylanowego w postaci jego pochodnej rozpuszczalnej w srodowisku reakcji, takiej jak ester, korzystnie latwo rozszczepialny, na przyklad silanowy, sól trójpodstawionej aminy, korzystnie trójetyloaminy, lub sól metalu, korzystnie sodu badz potasu.Dwuketen lub jego roztwór w obojetnym rozpuszczalniku dodaje sie w temperaturze od —50 do +50°C, korzys¬ tnie od-10 do+10°C.Do otrzymanego roztworu, korzystnie po usunieciu wody, jesli byla uprzednio wprowadzona, dodaje sie, w celu utworzenia pierscienia izoksazolowego, N-tlenek nitrylu o wzorze 5. lub chlorek hydroksymylu o wzorze 2 albo odpowiedni jego roztwór. Wskazane jest prowadzenie addycji N-tlenku nitrylu w rozpuszczalniku nisko polarnym, w srodowisku bezwodnym, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego wode, takiego jak bezwodne sita molekularne lub bezwodne sole, na przyklad siarczan sodu, magnezu lub wapnia oraz wobec katalitycznej ilosci wolnej zasady organicznej lub nieorganicznej, na przyklad aminy, alkoholanu lub wodorotlenku metalu, przy czym w przypadku zastosowania chlorku hydroksymylu dodaje sie ponadto równowazna ilosc zasady celem przeprowadzenia go w N-tlenek nitrylu. Dla zwiekszenia wydajnosci i czystosci produktu wskazane jest prowa¬ dzenie procesu w temperaturze od —30 do +30°C. Otrzymana penicyline wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnego kwasu lub soli.Zachowujac wyzej podane ogólne warunki prowadzenia procesu uzyskuje sie dobre wyniki, dodajac do kwasu 6-aminopenicylanowego odpowiedni N-tlenek nitrylu i nastepnie dwuketen w obecnosci wolnej zasady.Przecietna wydajnosc procesu wynosi od 75 do 85% wydajnosci teoretycznej w zaleznosci od rodzaju otrzymywanej penicyliny.Sposób wedlug wynalazku jest objasniony nastepujacymi przykladami.Przyklad I. 21,6 g (0,1 m) kwasu 6-aminopenicylanowego zawiesza sie w 400 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodaje sie 27,8 ml trójetyloaminy do uzyskania klarownego roztworu, do którego, po ochlodzeniu do temperatury -10°C, dodaje sie 7,6 ml (8,4 g = 0,1 m) dwuketenu, rozpuszczonego w 50 ml94 382 3 chlorku metylenu. Roztwór miesza sie przez 30 minut, podnoszac stopniowo temperature do 0°C, po czym dodaje sie 12 g bezwodnego siarczanu sodu i wkrapla sie roztwór 20,7 g (0,11 m) N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzo- nitrylu w 150 ml chlorku metylenu.Roztwór miesza sie przez 2 godziny, podnoszac temperature do pokojowej, srodek suszacy odsacza sie, zakwasza przesacz do wartosci pH 2,1, przemywa 200 ml wody i wytraca sól sodowa penicyliny przez dodanie nasyconego roztworu weglanu sodu do wartosci pH 7,2 i 300 ml acetonu.Otrzymuje sie 42 g krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 213—216°C (z rozkladem), /a/™ = + 133° (cl, H2O), którego wykres widma w podczerwieni wykazuje charakterystyczna absorpcje przy nastepujacych liczbach falowych: (cm-1) 800, 820, 1110, 1205, 1360, 1410, 1450, 1510, 1620, 1670, 1770, 3000, 3400 i 3500. Przez porównanie z substancja otrzymana metoda konwencjonalna zidentyfikowano wytwo¬ rzony zwiazek jako monohydrat soli sodowej kwasu 6-{[3"-/2", 6"-dwuchlorofenylo]-5'-metyloizoksazolo- 4'-karboksamido J-penicylanowego, (dwukloksacyliny).Przyklad II. Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie I i zastepujac roztwór N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzonitrylu roztworem 0,11 mola N-tlenku benzonitrylu, N-tlenku o-chlorobenzonitrylu, N-tlenku 2-chloro-6-fluorobenzonitrylu, N-tlenku 2-chlorotiofylo-3-nitrylu, N-tlenku 5-bromofurylo-2-nitrylu, otrzymuje sie odpowiednio sodowe pochodne kwasu 6-/3'-fenylo-5'-metyloizoksazolo-4,-karboksamido/-penicylanowego, ó-ZS^o-chlorofenylo-S^metyloizoksazolo^^karboksanudoZ-penicylanowego, 6-/ /3,-/2,,-chloro-6"-fluorofenylo/-5'-metyloizoksazolo-4'-karboksamido/ /-penicylanowego, 6-//3'-/2"-chlorotiofylo-3,,-/-5,-metyloizoksazolo-4,-karboksaiAiido/ /-penicylanowego, 6-/ /3,-/5"-bromofurylo-2'7-5^metyloizoksazolo- 4'-karboksamido/ /-penicylanowego.Przyklad III. Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie I i dodajac zamiast roztworu N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzonitrylu 7 ml trójetyloaminy i roztwór 0,11 mola chlorku benzhydroksymylu, chlorku o-chlorobenzhydroksymylu, chlorku 2,6-dwuchlorobenzhydroksymylu, chlorku 2-chloro-6-fluorobenzhydroksymylu, chlorku 2,2-dwumetylopropylohydroksymylu, chlorku 2-fenyloetylohydroksymylu, otrzymuje sie odpowiednio sodowa pochodna kwasu 6-/3,-fenylo-5'-metyloizoksazolo-4,-karboksamido/-penicylanowego, 6-/3'-o-chlorofenylo-5,-metyloizoksazolo-4'-karboksamido/-penicylanowego, 6-/ /3'-/2", 6"-dwuchlorofenylo/-5'-metyloizoksazolo-4,-karboksamido/ /-penicylanowego, 6-/ /3'-/2,,-chloro-6"-fluorofenylo/-5'-metyloizoksazolo-4,-karboksamido/ -penicylanowego, 6-/3'-t-butylo-5'-metyloizoksazolo-4,-karboksamido/-penicylanowego, 6-/3'-benzylo-5,-metyloizoksazolo-4'-karboksamido/-penicylanowego Przyklad IV. 21,6 g (0,1 m) kwasu 6-aminopenicylanowego zawiesza sie w 400 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodaje sie 27,8 ml trójetyloaminy, ochladza sie roztwór do temperatury -10°C i dodaje sie 7,6 ml dwuketenu w 50 ml chlorku metylenu. Roztwór miesza sie przez 30 minut, po czym w temperaturze 0°C dodaje sie roztwór 20,7 g (0,11 m) N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzonitrylu w 150 ml chlorku metylenu i 12 g bezwodnego siarczanu magnezu. Po uplywie 2 godzin mieszania dodaje sie 200 ml H20, roztwór miesza sie przez minut i rozdziela warstwy. Warstwe wodna zakwasza sie w temperaturze 0°C do wartosci pH 2; otrzymuje sie 38 g kwasu 6-/ /3'-/2", 6"-dwuchlorofenylo/-5'-metyloizoksazolo-4'-karboksamido/ /-penicylanowego.Przyklad V. Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie IV i zastepujac roztwór N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzonitrylu roztworem 0,11 mola N-tlenku 2-chlorobenzonitrylu, N-tlenku 2-chloro-6-fluorobenzonitrylu, otrzymuje sie odpowiednio kwas6-/3'-/2"-chlorofenylo/-5'-metyloizoksazolo- 4'-karboksamido/-penicylanowy, kwas 6-/3'-/2"-chloro-6"-fluorofenylo/-5'- metyloizoksazolo-4'-karboksamido/-penicylanowy.4 94 382 Przyklad VI. Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie IV i dodajac zamiast roztworu N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzonitrylu 7 ml trójetyloaminy i roztwór 0,11 mola chlorku 2,6-dwuchlorobenzhydro- ksymylu otrzymuje sie 37,5 g kwasu 6-/3,-/21', ó^dwuchlorofenylo/^-metyloizoksazolo^'- karboksamido/-peni- cylanowego.Przyklad VII. Do roztworu 35,1 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-aminopenicylanowego w 500 ml chlorku metylenu, ochlodzonego do temperatury 0°C, dodaje sie 7,6 ml dwuketenu i 20,7 g N-tlenku 2,6-dwu¬ chlorobenzonitrylu. Roztwór miesza sie przez 3 godziny, podnoszac stopniowo temperature do pokojowej, po czym przemywa 200 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu, roztwór osusza sie bezwodnym siarczanem sodu (15 g) i dodaje sie powoli 600 ml n-heksanu w temperaturze 0°C. Otrzymuje sie 52 g estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 6-/3'-/2", 6"-dwuchlorofenylo/-5-metyloizoksazolo- 4,-karboksamido/-penicylanowego.Przyklad VIII. Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie VII i dodajac zamiast N-tlenku 2,6-dwuchlorobenzonitrylu 7 ml trójetyloaminy i 24,7 g chlorku 2,6-dwuchlorobenzhydroksymylu otrzymuje sie 50,9 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-/3'-/2", 6"-dwuchlorofenylo/-5'-metyloizoksazolo -4'-karboksamido/- -penicylanowego.Otrzymane penicyliny izoksazolowe identyfikowano przez porównanie ich wlasciwosci fizyko-chemicz¬ nych z odpowiednimi zwiazkami standardowymi oraz przez interpretacje ich absorpcji w podczerwieni i widm magnetycznego rezonansu jadrowego. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania penicylin izoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, izocykliczna lub heterocykliczna alifatyczna lub aroma¬ tyczna, a M oznacza atom wodoru lub kation sodowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe esirowa, kation metalu, amonowy lub amoniowy, poddaje sie konden¬ sacji z dwuketenem o wzorze 4 i cyklizuje sie pierscien izoksazolowy przez dodanie N-tlenku nitrylu o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci wolnej zasady, a otrzymana penicyline wy¬ odrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnego kwasu lub soli.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako N-tlenek nitrylu o wzorze ogólnym 5 stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Ri i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pierscien izoksazolowy cyklizuje sie w obecnosci srodka wiazacego wode.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze pierscien izoksazolowy cyklizuje sie w temperaturze od -30 do +30°C. 5. Sposób otrzymywania penicylin izoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, izocykliczna lub heterocykliczna alifatyczna lub aroma¬ tyczna, a M oznacza atom wodoru lub kation sodowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe estrowa, kation metalu, amonowy lub amoniowy, poddaje sie konden¬ sacji z dwuketenem o wzorze 4 i cyklizuje sie pierscien izoksazolowy przez dodanie chlorku hydroksymylu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci wolnej zasady, a otrzymana penicyli¬ ne wyodrebnia sie znanymi metodami w postaci wolnego kwasu lub soli. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze pierscien izoksazolowy cyklizuje sie w obecnosci srodka wiazacego wode.94382 ,CH, K-i A/ 3 R—C ^C] Wzór / ccy* H^N- n. ,Ol N CHi cc^y wzór 3. ^ cf CU, Wzór 4 Wzór
5. 5. CO^N^O Wzór 6 PL