PL94277B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych fluorenonów o Wlasciwosciach leczniczych.

Nowe fluorenony sa okreslone wzorem 1, w którym Z1 oznacza grupe soli kwasu karboksylowego zawierajaca kation potasowy, sodowy, wapniowy, magnezowy, amonowy lub pochodzacy od zasady organicznej, Z2 oznacza atom wodoru, albo grupe karboksylowa, grupe soli kwasu karboksylowego zawierajaca wyzej okreslony kation, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu albo grupe acylowa, alkilowa lub alkoksylowa, przy czym czesc alkilpwa kazdej z tych grup zawiera 1-6 atomów wegla, z tym, ze jezeli Z2 oznacza grupe metylowa w polozeniu 7, Z1 oznacza grupe inna niz grupa soli sodowej kwasu karboksylowego.

Stwierdzono, ze fluorenony o wzorze 1 dzialaja na ssaki i na preparaty z osobników ssacych in vltro Jako inhibitory reakcji alergicznych powiazanych z przeciwcialami odpowiedzialnymi za astme u ludzi I ze dzialanie to przypisuje sie tlumieniu wyzwalania sie mediatorów anf ilaktycznych.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym Y1 oznacza grupe alkilowa, acylowa, karboksylowa, lub okreslona powyzej grupe Z1, Y3 oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa, Y2 oznacza grupe atkilowa, acylowa, karboksylowa lub okreslona powyzej grupe Z2, przy czym jezeli Y1 ma takie samo znaczenie jak Z1 i Y2 ma takie samo znaczenie jak Z2 wówczas Y3 oznacza grupe metylenowa, a mieszanine reakcyjna ewentualnie poddaje sie dzialaniu zasady lub soli zawierajacej odpowiedni kation i wydziela sie staly zwiazek o wzorze 1.

Ogólnie zwiazki o wzorze 1, w którym jeden albo obydwa podstawniki Z1 i Z2 oznaczaja grupe karboksylowa, wytwarza sie w reakcji odpowiedniego kwasu. Jednakze, w pewnych przypadkach takie pochodne mozna wytworzyc bez wczesniejszego wydzielania kwasu karboksylowego, przez dobór odpowiednich reagnetów albo wytworzenie pozadanej pochodnej w mieszaninie reakcyjnej kwasu, bez uprzedniego wydzielania kwasu.2 94 277 Zwiazek ó wzorze 2, w którym podstawniki Y1 i Y2 maja, odpowiednio takie samo znaczenie jak podstawniki Z1 i Z2, albo jeden z nich lub obydwa oznaczaja nizsza grupe alkilowa i grupe Cl .O) R, w której R oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub grupe OH, Y3 oznacza grupe karbonylowa lub metylenowa, przy czym jezeli Y1 i Y2 maja odpowiednio takie samo znaczenie, jak Z1 i Z2 wówczas Y3 oznacza grupe metylenowa, utlenia sie takimi srodkami utleniajacymi jak trójtlenek chromu na przykladu z kwasem octowym lub siarkowym i wodne roztwory dwuchromianu sodu.

W przypadku, gdy zaden z podstawników Y1 i Y2 nie oznacza grupy alkilowej, utlenianie mozna takze prowadzic za pomoca wodnych roztworów soli kwasów podchlorawych i podbromawych w obecnosci zasady, lub za pomoca kwasu azotowego.

Zwiazki o wzorze 2, w którym podstawniki Y1 i Y2 maja odpowiednie znaczenie podane dla Z1 i Z2 utlenia sie takimi srodkami utleniajacymi jak kwas azotowy, wodne roztwory kwasów podchlorawych i podbro¬ mawych w obecnosci zasady, trójtlenek chromu na przyklad z kwasem octowym lub siarkowym i wodne roztwory dwuchromianu sodu.

Zwiazki o wzorze 2, w którym Y3 oznacza grupe metylenowa mozna takze utleniac takimi srodkami utleniajacymi jak tlen w obecnosci trytonu B, w roztworze pirydyny lub 11 Irzed.-butanolanu potasu, w obecnosci 11 Irzed.-butanolu i dwumetylosuIfotIen ku.

Zwiazki o wzorze 2, w którym Y3 oznacza grupe karboksylowa Y1 i Y2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe utlenia sie takimi utleniaczami jak kwasny lub alkaliczny roztwór nadmanganianu potasowego, trójtlenek chromu na przyklad z kwasem octowym lub siarkowym, tlen w obecnosci powszechnie znanego katalizatora, jak sól olowiu, kobaltu i manganu na przyklad octan olowiu lub wodne roztwory dwuchromianu sodu.

Utlenianie zwiazków o wzorze 2 w którym Y1 i/lub Y2 oznaczaja grupe C(.*0)R mozna prowadzic za pomoca takich srodków utleniajacych jak trójtjenek chromu na przyklad z kwasem octowym lub siarkowym, wodne roztwory soli kwasów podchlorawych i podbromawych w obecnosci zasady, dwuchromian sodu lub potasu z kwasem octowym lub kwas azotowy. Kazdy proces utleniania korzystnie prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, w fazie cieklej.

Procesy utleniania, w których stosuje sie wodne roztwory dwuchromianu sodu, korzystnie prowadzi sie podwyzszonej temperaturze, w zamknietym naczyniu. W tym przypadku grupy Y1 i Y2 korzystnie utlenia sie w temperaturze 200-210°C.

Przedstawiony sposób wytwarzania zwiazków dwukarboksylanowych o wzorze 1 stosuje sie takze do syntezy odpowiednich pochodnych o wzorze 1 w którym podstawnik Z2 oznacza grupe nitrowa, cyjanowa, atom chlorowca, grupe acylowa, alkilowa lub alkoksylowa, przy czym, gdy Z2 oznacza grupe alkilowa lub acylowa, warunki reakcji utleniania dobiera sie tak, aby zmniejszyc do minimum calkowite utlenianie, w celu zachowania podstawnika Z2.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole o wzorze 1 wytwarza sie, na przyklad, przez zobojetnienie odpowied¬ niego kwasu karboksylowego odpowiednia zasada Brónsteda, lub przez reakcje podwójnej wymiany soli kwasu o wzorze 1, do uzyskania pozadanej soli o odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym kationie. Kwas karboksylowy mozna wydzielic, lub moze znajdowac sie w roztworze w mieszaninie reakcyjnej, powstalej przy wytwarzaniu kwasu, na przyklad powyzej opisana metoda. Odpowiednimi zasadami Brónsteda sa zasady organiczne, takie jak etanoloamina i zasady zawierajace amoniak oraz kationy metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. Reakcje podwójnej wymiany przeprowadza sie korzystnie na zywicy jonitowej, gdy roztwór soli kwasu o wzorze 1 przepuszcza sie przez zywice kationitowa nasycona farmaceutycznie dopuszczalnym kationem odpowiedniej zasady. Reakcje podwójnej wymiany mozna przeprowadzic takze w zwyklym roztworze miedzy sola kwasu o wzorze 1 a sola pozadanego, farmaceutycznie dopuszczalnego kationu.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole o wzorze 1 mozna otrzymac zwlaszcza jedna lub kilkoma z nastepuja¬ cych metod.

Zwiazek o wzorze 3, w którym jeden z Y7 i Y8 oznacza jon wodorowy, a drugi oznacza jon wodorowy lub kation pozadanej soli, albo w którym Y7 i Y8 oznaczaja razem lub oddzielnie pojedynczy kation lub dwa kationy inne niz kation pozadanej soli, poddaje sie, w srodowisku polarnym, reakcji z zasada pozadanej soli.

Zwiazek o wzorze 4 w którym Y7 i Y8 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe karboksylowa lub grupe Y1 o wyzej podanym znaczeniu poddaje sie, w srodowisku polarnym, reakcji z odpowiednia zasada Br* ónsteda, przy czym jezeli zasada Brónsteda nie zawiera jonu wodorotlenowego, reakcje prowadzi sie w obecnosci wody. Przykladami odpowiednich zasad Brónsteda sa tlenki i wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, za pomoca których wytwarza sie odpowiednie sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych o wzorze1. • \ Sole o wzorze 1 mozna wydzielic ze srodowiska reakcyjnego przez ich wytracenie w srodowisku polarnym lub przez usuniecie srodowiska polarnego.94 277 3 Wytracenie soli przeprowadza sie droga krystalizacji z mieszanego rozpuszczalnika lub przez dodanie nadmiaru zasady lub jej soli tak, aby wytworzyc stezenie kationu wydzielonej soli wieksze od stezenia molowego.

Krystalizacje z mieszanego rozpuszczalnika przeprowadza sie przez dodanie do roztworu soli o wzorze 1, w srodowisku polarnym, innego polarnego rozpuszczalnika, lecz mieszajacego sie z obecnym juz rozpuszczalni¬ kiem polarnym, przy czym sól o wzorze 1 jest w drugim rozpuszczalniku slabiej rozpuszczalna niz w pierwszym.

Jako drugi rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie alkanol o 1—4 atomach wegla.

Srodowisko polarne usuwa sie'przez odparowanie, na przyklad przez suszenie sublimacyjne albo destylacje azeotropowa.

Wskazane jest aby sole o wzorze 1 oczyscic przed wlaczeniem ich do preparatu farmaceutycznego.

Oczyszczanie mozna przeprowadzic kazda znana metoda. Szczególne znaczenie ma oczyszczanie polegajace na tym, ze z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie surowa sól o wzorze 1, rozpuszcza sie w kwasie chlorowodorowym, odzyskuje odpowiedni kwas o wzorze 1 w postaci salej, zobojetnia go zasada Brónsteda, której kation jest kationem pozadanej soli o wzorze 1, usuwa stale zanieczyszczenia przez odsaczenie i wydziela sól o wzorze 1, wyzej opisana metoda.

Kwas o wzorze 1 dogodnie oczyszcza sie przed zobojetnieniem przez przekrystalizowanie lub przez wydzielanie zwiazku addycyjnego z N,N-dwumetyloformamidem i nastepne ogrzewanie tego adduktu w celu odpedzenia N,N-dwumetyloformamidu.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku fluorenony o wzorze 1, w którym Z1 i 7? maja wyzej podane znaczenie sa zwiazkami nowymi.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa dwusodowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego, jedno- wodzian dwusodowej soli kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego, przy czym srednica czastki dwusodowej soli kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego wynosi 0,5-7 /u.

Charakterystycznymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace: sól jednosodowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego; sól dwusodowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego o wzorze 5; sól dwupotasowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego; sól wapniowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego; sól magnezowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego; sól dwuamonowa fluorenono-2,7-dwukarboksylowego.

Dla uproszczenia, „solami" o wzorze 1 nazywa sie zwiazki o wzorze 1, w którym jeden lub obydwa Z1 i Z1 oznaczaja grupe karboksylanowa.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuja sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sodowa i potasowa sole metali ziem alkalicznych takie jak sól magnezowa i wapniowa, sole zasad organicznych, na przyklad sole aminowe, jak sól trójetanoloaminowa i dwuetyloaminoetyloaminowa i sól piperazynowa oraz morfolinowa. Szczególnie cenne sa rozpuszczalne w wodzie sole o wzorze 1, a najkorzystniejsze te, których rozpuszczalnosc w wodzie wynosi co najmniej 1 mg/ml. Nie mniej grupa karboksylanowa mmoze byc grupa z kazdym kationem pod warunkiem aby byl on farmaceutycznie dopuszczalny, przy czym rodzaj kationu jest bez znaczenia.

Dzialanie zwiazków o wzorze 1 wykazano (a) w pfóbach z wykorzystaniem wskazania biernej skórnej anafilaksji (uczulenie na obce bialko) (PCA test), w których oznaczono reakcje skóry powstala jako wynik wzajemnego oddzialywania specyficznego antygenu wstrzyknietego dozylnie z uprzednio wstrzyknietym do skóry ssaka przeciwcialem utrwalonym w komórce (patrz na przyklad Z. Ovary: Fedn. Broc. Am.Soc. exp. Biol. 24, 94 (19651], (b) przez pomiar ilosci histaminy uwolnionej po walce antygenu z komórek tucznych otrzewnej u szczurów aktywnie uczulonych (patrz na przyklad 1. Acta Pharmacol. et Toxicol30, supp. 1 (1971), 2 Thorax 27/1, 38 (1972)] i (c) przez pomiar histaminy uwolnionej ze zmielonej tkanki plucnej czlowieka, biernie uczulonej in vitro przeciwcialem,, kiedy to walczy z homologicznym antygenem [Br. Med. J. 3,272 (1960)].

Aktywnosc kwasów o wzorze 1 wykazano w sposób podany powyzej, przy uzyciu roztworów o anionie karboksylanowym.

Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do leczenia lub zapobiegania róznym stanom alergicznym, dla których reakcja zewnatrzpochodnego antygenu z przeciwcialem poczatkowo powoduje na przyklad, astme uczuleniowa, goraczke sienna (uczuleniowe zapalenie blony sluzowej nosa), uczuleniowe zapalenie spojówek, owrzodzenie jamy ustnej, wypryski i uczuleniowe pokrzywki.

Wielkosc zapobiegawczej lub leczniczej dawki zwiazku o wzorze 1 jest rózna w zaleznosci od rodzaju i ostrosci stanu alergicznego poddanego leczeniu i od poszczególnego zwiazku o wzorze 1, oraz w zaleznosci od sposobu stosowania zwiazku. Ogólnie wielkosc dawki wynosi 2 fig - 100 mg na 1 kg wagi ciala pacjenta.4 94 277 W przypadku wyzej opisanego stanu alergicznego, na przyklad astmy alergicznej, odpowiednia dawka wynosi 5/i - 0,5 mg, korzystnie 20/ig - 0,2 mg na przyklad okolo 0,1 mg zwiazku owzorze 1 na 1 kg wagi ciala pacjenta poddanego leczeniu przy nizej opisanym stosowaniu doplucnym. W przypadku stosowania dozylnego odpowiednia dawka wynosi 0,2-100 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala pacjenta, a w przypad¬ ku podawania doustnego wynosi ona 2-50 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala pacjenta.

W przypadku podawania leku do nosa, na przyklad przy leczeniu uczuleniowego niezytu nosa, odpowied¬ nia dawka wynosi 2/ig - 4 mg, zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala pacjenta.

Stwierdzono, ze w przypadku soli kwasów fluorenono-2,7-dwukarboksylowych specjalne dawki odpowied¬ nie do leczenia alergicznej astmy, w przeliczeniu na wage wolnego kwasu dwukarboksylowego wynosza na 1 kg wagi ciala pacjenta przy podawaniu doplucnym 20jtig -0,2 mg korzystnie 0,1 mg przy podawaniu dozylnym 1—10 mg i przy podawaniu doustnym 10—40 mg zas do leczenia alergicznego niezytu nosa przy podawaniu do nosa wynosza one 10 /Lig — 0,4 mg.

Preparaty farmaceutyczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku moga zawierac takze farmaceutycznie dopuszczalny nosnik oraz dowolnie inne skladniki terapeutyczne. Preaparaty nadaja sie do stosowania doustnego, doodbytniczego, do oczu, doplucnego, do nosa, do skóry, do stosowania miejscowego lub pozajelitowego (lacznie z podskórnym, domiesniowym i dozylnym)^ aczkolwiek najodpowiedniejszy sposób podawania zalezec bedzie w kazdym przypadku od rodzaju i ostrosci stanu pacjenta i od rodzaju skladnika czynnego. Preparaty moga dogodnie miec postac dawki jednostkowej i mozna je wytwarzac kazda znana w farma¬ cji metoda.

Preparatami farmaceutycznymi nadajacymi sie do stosowania doustnego sa moga byc kapsulki, oplatki lub tabletki, z których kazda zawiera z góry ustalona ilosc skladnika czynnego. Preparaty te moga miec postac proszku lub granulek, albo roztworu lub zawiesiny w cieczy wodnej lub niewodnej, moga stanowic emulsje typu „olej w wodzie" lub typu „woda w oleju". Wytwarzac mozna je kazda metoda farmaceutyczna, z tym, ze obejmuje ona etap laczenia skladnika aktywnego z nosnikiem skladajacym sie z jednego lub kilku skladników pomocniczych. Ogólnie preparaty wytwarza sie przez równomierne i dokladne zmieszanie skladnika aktywnego z nosnikiem cieklym lub z subtelnie rozdrobnionym nosnikiem stalym albo z obydwoma takimi nosnikami, po czym nadaje sie produktowi pozadana postac.

Na przyklad tabletki prasowane wytwarza sie przez sprasowanie w odpowiedniej maszynie skladnika czynnego w postaci luznej jak proszku lub granulek, dowolnie zmieszanego ze srodkiem wiazacym, smarem, obojetnym rozcienczalnikiem, srodkiem smarujacym, powierzchniowoczynnym lub rozpraszajacym. Tabletki formowane wytwarza sie przez formowanie w odpowiedniej maszynie sproszkowanego zwiazku zwilzonego obojetnym cieklym rozcienczalnikiem. Wskazane jest, aby kazda tabletka zawierala 200-500 mg skladnika aktywnego, a kazdy oplatek lub kapsulka zawieraly 500-2000 mg skladnika czynnego.

Zwlaszcza cenna postac preparatu farmaceutycznego zawierajacego zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku do leczenia astmy alergicznej stanowi preparat nadajacy sie do stosowania doplucnego poprzez jame ustna, aczkolwiek oczywiscie inne stany niz astma alergiczna mozna takze leczyc przez podawanie doplucne zwiazku.

Korzystnym preparatem jest ten, którego czastki o srednicy 0,5-5,7/i, najlepiej 1-6 ix zawierajace skladnik czynny, doprowadzane sa do pluc pacjenta. Zapewnia to podanie maksymalnej ilosci skladnika aktywnego do pecherzyków plucnych i utrzymanie go w nich, co daje maksymalny efekt dla pacjenta. Tego rodzaju preparaty maja najkorzystniej postac suchych proszków do stosowania z inhalatorów lub preparatów samodawkujacych sie.

Najkorzystniejsze proszki preparatów doplucnych podanych w opisie skladaja sie z czastek zawierajacych skladnik aktywny, w których co najmniej 98% wagowych ma srednice wieksza od 0,5 |i a co najmniej 95% wagowych ma srednice mniejsza od 7ju. Najbardziej pozadanym jest, aby co najmniej 95% wagowych czastek mialo srednice wieksza od 1 /i i co najmniej 90% (ilosciowo) czastek mialo srednice mniejsza od 6/i. '* Preparaty, w postaci proszków suchych korzystnie skladaja sie z czastek zawierajacych skladnik czynny, których srednica wynosi 0,5-7/i najlepiej 1-6 /i. Korzystnie zawieraja one staly rozcienczalnik w postaci mialkiego proszku. Preparaty takie podawane sa dogodnie w kapsulkach przekluwalnych z materialów farma¬ ceutycznie dopuszczalnych, na przyklad z zelatyny. Wytwarza sie je dogodnie przez roztarcie stalego skladnika aktywnego z dowolnym rozcrenczalnikiem stalym. O ile to pozadane wytworzonym proszkiem napelnia sie kapsulke przekluwalna z materialu farmaceutycznie dopuszczalnego.

Innymi wartosciowymi postaciami preparatów nadajacymi sie do stosowania doplucnego sa preparaty samodawkujace sie. Moga to byc preparaty dawkujace proszek lub preparaty dawkujace skladnik czynny w postaci kropelek roztworu lub zawiesiny.

Preparaty samodawkujace proszek zawieraja zdyspergowane czastki stalego skladnika czynnego ó srednicy 0,5-7 ju najlepiej 1-6 fi fplynny propelent o temperaturze wrzenia ponizej -7,2^0 pod cisnieniem atmosferycz94277 5 nym. Plynnym propelentem moze byc kazdy znany propelent nadajacy sie do stosowania w lecznictwie i moze zawierac jeden lub kilka nizszych weglowodorów alkilowych albo chlorowcowane nizsze weglowodory alkilowe lub ich mieszaniny. Jako propelenty najlepsze sa chlorowane lub fluorowane nizsza weglowodory alkilowe.

Ogólnie propelent stanowi 50-99,9% wagowych preparatu, podczas gdy skladnik aktywny wynosi 0,1-20% wgowych, na przyklad okolo 2% wagowych preparatu.

Farmaceutycznie dopuszczalny nosnik w takich samodawkujacych sie preparatach moze zawierac inne skladniki jako dodatki, a zwlaszcza substancje powierzchniowo-czynna lub staly rozcienczalnik albo obydwa te zwiazki. Substancje powierzchniowo czynne pozadane sa do zapobiezenia aglomeracji czastek skladnika czynnego ido utrzymania skladnika czynnego w zawiesinie. Cenne sa zwlaszcza zwiazki powierzchniowo czynne plynne niejonowe i stale anionowe lub ich mieszaniny. Odpowiednimi plynnymi niejonowymi zwiazkami powierzchnio¬ wo czynnymi sa zwiazki o równowadze hydrofilowo-lipofilowej [HLB, patrz Journal of the Society of Cosmetic Chemists Vol. 1 pp 311—326 (19490] wynoszacej ponizej 10, a zwlaszcza estry i estry czesciowe z kwasów tluszczowych i alifatycznych wielowodorotlenowych alkoholi, na przyklad jednooleinian sorbitu i trójoleinian sorbitu, znane w handlu jako „Span 80" (nazwa fabryczna) i „Span 85" (nazwa fabryczna). Plynny niejonowy srodek powierzchniowo czynny moze stanowic do 20% (ciezar/ciezar) preparatu, aczkolwiek korzystnie stanowi mniej niz 1% (ciezar/ciezar) preparatu.

Odpowiednimi stalymi srodkami powierzchniowo czynnymi sa sole z metalami alkalicznymi, sole amonowe i aminowe dwualkilosulfobursztynianu, w którym grupa alkilowa zawiera 4-12 atomów wegla oraz kwas alkilobenzenosulfonowy, w którym grupa alkilowa zawiera 8-14 atomów wegla. Stale anionowe srodki powierzchniowo czynne moga stanowic do 20% (ciezar/ciezar) preparatu, a korzystnie stanowia 1%.

Stale rozcienczalniki mozna korzystnie wlaczac do samodawkujacych sie preparatów, w których gestosc skladnika czynnego rózni sie zasadniczo do gestosci propelenta,a takze dla ulatwienia utrzymywania skladnika czynnego w zawiesinie. Staly rozcienczalnik ma postac mialkiego proszku, najlepiej o takiej samej wielkosci czastki jak skladnik czynny. Odpowiednimi stalymi rozcienczalnikami sa chlorek sodowy i siarczan sodowy.

Preparaty zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga miec takze postac samodaw- kujacego sie preparatu, w którym skladnik czynny znajduje sie roztworze. Takie preparaty samodawkujace moga zawierac skladnik czynny, propelent i rozpuszczalnik oraz korzystnie stabilizator — antyutleniacz. Propelentem jest jeden lub kilka z wymienionych wyzej zwiazków. Rozpuszczalniki dobiera sie pod katem ich rozpuszczalnos¬ ci w propelencie, ich zdolnosci rozpuszczania skladnika czynnego i o najnizszej temperaturze wrzenia. Odpowied¬ nimi korozpuszczalnikami sa nizsze alkohole alkilowe i etery oraz ich mieszaniny. Rozpuszczalniki moga stanowic 5—40% (ciezar/ciezar) preparatu lecz korzystnie stanowia mniej niz 20% preparatu.

Stabilizatory-przeciwutleniacze mozna wlaczyc do preparatów roztworowych w celu zahamowania psucia sie skladnika czynnego i sa nimi dogodnie askorbiniany lub wodorosiarczany metali alkalicznych. Korzystnie stosuje sie je w ilosci do 0,25% (ciezar/ciezar) preparatu.

Preparaty samodawkujace sie mozna wytworzyc kazda metoda znana w tej dziedzinie. Na przyklad skladnik czynny w postaci zawiesiny wyzej okreslonych czastek w odpowiedniej cieczy, lub w postaci 20% (ciezar/objetosc) roztworu w dopuszczalnym odpowiednim korozpuszczalniku, miesza sie z wszystkimi innymi skladnikami farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika. Powstala mieszanine chlodzi sie, wprowadza sie do odpowiedno ochlodzonego zbiornika i dodaje propelentu w postaci plynnej, po czym zamyka sie zbiornikt* Mozna tez wytworzyc samodawkujace sie preparaty przez zmieszanie skladnika czynnego w postaci wyzej okreslonych czastek lub w postaci odpowiednio 2-20% (ciezar/objetosc) roztworu alkoholowego albo wodnego, razem z pozostalymi skladnikami farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika innego niz propelent, po czym powstala mieszanine umieszcza sie dowolnie z mala iloscia propelentu w odpowiednim zbiorniku, zamyka sie zbiornik i wstrzykuje sie do niego pod cisnieniem propelent w temperaturze otoczenia przez zawór stanowiacy czesc skladowa zbiornika i sluzacy do sterowanego wypuszczania preparatu ze zbiornika. Pozadanym jest aby oczyszczac zbiornik przez usuniecie z niego powietrza w dogodnym stadium wytwarzania samodawkujacego sie preparatu.

Odpowiedni zbiornik dla samodawkujacego sie preparatu zaopatrzony jest w zawór recznie sterowany z aluminium, stali nierdzewnej lub szkla wzmocnionego.

Zawór powinien rozylac ciecz tak by z zaworu wychodzila ciecz rozpylona o wyzej okreslonej charakterys¬ tyce odnosnie wymiarów czastki. Korzystnie zawór jest typu pomiarowego, to jest taki, który dostarcza stala ilosc preparatu przy kazdym zadzialaniu zaworu, na przyklad okolo 50 do 100 mikrolitrów preparatu w kazdej partii.

Preparaty zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga miec takze postac wodnego lub alkoholowego rozcienczonego dowolnie sterylizowanego roztworu skladnika czynnego, nadajacego sie do stosowania w rozpryskiwaczu mglawicowym lub w rozpylaczu, w którym strumien przyspieszonego powietrza6 94277 wytwrza subtelna mgle skladajaca sie z malych kropelek roztworu. Takiepreparaty zawieraja zazwyczaj srodek zapachowo-smakowy, taki jak sól sodowa imidu kwasu o-sulfobenzoesowego (sacharyna rozpuszczalna) i olejek lotny. Preparat taki moze zawierac takze substancje buforowa, taka jak fosforan sodowy, antyutleniacz taki, jak pirosiarczyn sodowy oraz srodek powierzchniowo-czynny. Korzystnie preparat zawiera równiez srodek konser¬ wujacy, taki jak hydroksybenzoesan metylu.

Preparaty do stosowania pozajelitowego zawieraja sterylne wodne roztwory skladnika czynnego, najlepiej izotonicznie z krwia pacjenta.

Preaparatami farmaceutycznymi, nadajacymi sie do stosowania miejscowego sa preparaty dostosowania na skóre, do oczu, do nosa i do ust.

Preparaty do stosowania na skóre stanowia plyny do zmywania (plukania) i kremy zawierajace emulsje pólstale, lub emulsje typu olej w wodzie lub woda woleju, w którym zawartosc skladnika czynnego wynosi korzystnie 0,2-5% (ciezar/objetosc), Masci zawierajace 0,2-5% (ciezar/objetosc) skladnika czynnego rozpusz¬ czonego lub zdyspergowanego w pólstalej masie podstawowej moga byc równiez uzywane do miejscowego stosowania na skóre. Pólstala masa podstawiona zawiera ciekle lub pólstale weglowodory, tluszcz zwierzecy, alkohol z tluszczu z welny owczej, macrogol,, mozliwie za srodkiem emulgujacym. Korzystnie kremy i plyny do zmywania (plukania) zawieraja srodek konserwujacy, taki jak hydroksybenzoesan metylu.

Preparatami do stosowania do oczu sa krople zawierajace skladnik czynny w roztworze wodnym lub oleistym, korzystnie w stezeniu 0,2-5% (ciezar/objetosc). Wskazane jest, aby roztwory te byly fungistatyczne, bakteriostatyczne i byly wyjalowione. Preparatami do stosowania do oczu sa takze masci do oczu, korzystnie o takim samym stezeniu skladnika czynnego, dogodnie w postaci soli rozpuszczonej w jednym ze skladników pólstalej masy podstawowej masci lub w postaci subtelnie rozdrobnionej zawiesiny.

Preparaty odpowiednie do stosowania do nosa obejmuja proszki, preparaty samodawkujace sie i preparaty rozpylane podobne do jdz opisanych preparatów doplucnych, z tym, ze po zdyspergowaniu czastki maja wieksze wymiary, rzedu 10-200 mikronów. Uzyskuje sie to przez dobór zaworu o pozadanych cechach rozpylania, to jest takiego, któryby byl wstanie zawieszonego proszku o regulowanej wielkosci czastek, lub przez wlaczenie leku w postaci zawieszonego proszku o regulowanej wielkosci czastek. W ten sposób preparat zamiast przejsc do pluc zatrzymuje sie w wiekszosci w jamie nosowej. Inne preparaty do podawania do nosa stanowia gruboziarnis¬ ty proszek o wielkosci 20—500 mikronów, który przyjmuje sie w sposób podobny do zazywania tabaki, to jest przez szybkie wdychanie proszku poprzez przewód nosowy ze zbiornika, w którym proszek jest zamkniety.

Innym preparatem nadajacym sie do podawania do nosa sa krople do nosa zawierajace 0,2-5% (ciezar) objetosc) skladnika czynnego w roztworze wodnym lub oleistym.

Preparatymi nadajacymi sie do stosowania miejscowego do ust sa pastylki do ssania zawierajace 10—100 mg skladnika czynnego na podlozu smakowym, zazwyczaj z cukru i gumy arabskiej lub gumy tragakantowej oraz pastylki zawierajace 10-100 mg skladnika czynnego w obojetnym podlozu, takim jak zelatyna i gliceryna lub cukier i guma arabska.

Innymi skladnikami terapeutycznymi nadajacymi sie do wlaczenia do opisanych preparatów, zwlaszcza w przypadku preparatów stosowanych do leczenia astmy alergicznej sa dylatatory oskrzeli. Mozna stosowac w takim preparacie kazdy dalatator oskrzeli, choc nadaje sie zwlaszcza izoprenalina, adrenalina, orciprenalina, izoetanina i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami a szczególnie siarczan izoprenaliny.

Dogodnie dylatator oskrzeli znajduje sie w preparacie w ilosci 0,1-50% (ciezar/ciezar) wagi skladnika czynnego.

Preparaty farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzorze 1 razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nosni¬ kiem. Stosowanie ich oraz sposób leczenia wyzej omówionych stanów alergicznych, polega na podawaniu profilaktycznych lub terapeutycznych dawek zwiazku o wzorze 1. Samodawkujace sie preparaty farmaceutyczne, zawieraja 0,1—20% (ciezar/ciezar) wyzej okreslonego zwiazku o wzorze 1, w postaci stalych czastek o srednicy 1—7 pt. 0,01-20% (ciezar/ciezar) srodka powierzchniowo czynnego i 50-99,9% (ciezar/ciezar) plynnego propelentu o temperaturze wrzenia nizszej od 19°C pod cisnieniem atmosferycznym.

Przytoczone ponizej przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperature podano w stopniach Celsjusza. Jezeli* nie podano temperatury topnienia zwiazków o wzorze 1, zwiazki te rozkladaja sie w temperatu¬ rze nizszej od ich temperatury topnienia i/lub ich temperatura topnienia jest wyzsza od temperatury dajacej sie < latwo oznaczyc metodami konwencjonalnymi.

Przyklad I. Kwas fluorenono-2,7-dwukarboksylowy 440 g chlorku glinowego zawieszonych w 500 ml suchego 1,2-dwuchloroetanu miesza sie i do zawiesiny tej dodaje po kropli, w temperaturze 0°C, 162 ml (175 g) bezwodnika octowego. Powstaly roztwór dodaje sie nastepnie mieszajac wtemperaturze 0°C, do roztworu 125 g fluorenu w 700 ml 1,2-dwuchloroetanu. Po zakonczeniu dodawania usuwa sie polowe dwuchlóroetanu pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wlewa sie do mieszaniny lodu i2n kwasu solnego. Wvrtworzona substancje stala odsacza sie, przemywa woda, suszy i przekrysta lizowuje z acetonu otrzymujac 2,7-dwuacetyloflu- oren o temperaturze topnienia 177—180°.94 277 7 75r6g drobno zmielonego 2,7-dwuacetylofluorenu dodaje sie do mieszanego roztworu 14 g wodorotlenku sodowego w 3,5 litrach 4,5% wodnego roztworu podchlorynu sodowego. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 80°C wciagu 5 godzin, po czym chlodzi i przesacza. Do otrzymanej substancji stalej dodaje sie 1 litr goracej wody i przesacza w celu usuniecia przereagowanego 2,7-dwuacetylofluorenu. Przesacz dwukrotnie przemywa sie dwuchlorometanem, po czym zakwasza go stezonym kwasem solnym. Wytracony jasno zólty osad odsacza sie, przemywa dobrze woda i suszy otrzymujac czysty kwas fluorenono-2,7-dwukarboksylowy o temperaturze topnienia 410°C (rozklad).

Przyklad II. Kwas fluorenono-2-karboksylowy. Do roztworu 86 g 2-acetylofluorenu w 1075 ml kwasu octowego dodaje sie powoli w temperaturze 60°C 1020 g dwuchromianu sodowego, a nastepnie 285 ml bezwodnika octowego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac wciagu 3 godzin po czym chlodzi i wlewa do 6 litrów wody. Wytracony osad odsacza sie i przemywa dokladnie woda. Nastepnie substancje stala ogrzewa sie z 520 ml I n wodorotlenku sodowego i mieszanine przesacza. Wodny przesacz przemywa sie trzy razy 60 ml porcjami dwuchlorometanu, po czym ogrzewa go na lazni parowej i ostroznie zakwasza kwasem solnym. Wytracony zólty osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac kwas fluorenono-2-karboksylowy o temperatur/.e topnienia powyzej 300°C.

Przyklad III. Kwas 7-metoksyfluorenono-2-karboksylowy.Zawiesine 1,2 g 2-acetylo-7-metoksyfluore- nu w 50 ml 5% roztworu wodnego podchlorynu sodowego, zawierajacego 200 mg wodorotlenku sodowego, miesza sie i ogrzewa wciagu 5 godzin w temperaturze 80°C, a nastepnie ochladza do temperatury 0*C i przesacza, przy czym przesacz odrzuca sie. Osad skladajacy sie z substancji wyjsciowej i soli sodowej traktuje sie goraca woda (kolejno 50 ml, 25 ml i 25 ml) i przesacza na goraco. Polaczone przesacze zakwasza sie kwasem solnym, a wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny dwumetyIoformam id u i etanolu otrzymuje sie kwas 7-metoksyfluorenono-2-karboksylowy o temperaturze topnienia powyzej 300°C.

Przyklad IV. Dwusodowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego 10 g kwasu fluorenono-2,7- dwukarboksylowego miesza sie z 6,28 g wodoroweglanu sodowego „Analar" (nazwa fabryczna) i 300 ml wody.

Przez ogrzanie powstaje jasno zólty roztwór, który odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 50 ml i traktuje 50 ml cieplego etanolu. Powstaje jasno zólta substancja która oddziela sie i suszy otrzymujac jednowodny fluorenono-2,7-dwukarboksylan dwusodowy. Otrzymany produkt o wzorze 5 (synonim:9-ketofluo- renono-2,7-dwukarboksylan dwusodowy) zdyspergowany w nujolu daje widmo w podczerwieni przedstawione na fig. 1.

Przyklad V. Dupotasowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego 0,534 g kwasu fluorenono- 2,7-dwukarboksylowego rozpuszcza sie w cieplej wodzie zawierajacej 0,544 g weglanu potasowego „Analar" (nazwa fabryczna). Zólty roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 3 ml i traktuje etanolem.

Powstala jasno zólta substancje zbiera sie i suszy w temperaturze otoczenia pod cisnieniem, otrzymujac uwod¬ niony fluorenono-2,7-dwukarboksylan dwupotasowy.

Przyklad VI. Dwusodowa sól kv\asu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego A. Wytwarzanie 2,7-dwuacetylofluorenu*Z 872 g bezwodnego chlorku glinowego wytwarza sie zawiesine w 750 ml 1,2-dwuchloroetanu, mieszanine miesza sie chlodzac na lazni z(lodu i soli i dodaje 282 ml bezwodnika octowego z taka szybkoscia aby utrzymac wewnatrz temperature 0-10°C. Po zakonczeniu dodawania w tempe¬ raturze ponizej 20°C skrapla sie roztwór 200 g fluorenu w 800 ml 1,2-dwuchloroetanu. Po zakonczeniu wkraplania usuwa sie laznie chlodzaca i mieszanine miesza wciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym umieszcza z powrotem na lazni chlodzacej i powoli dodaje taka ilosc 3 n kwasu solnego, aby powstaly dwie wyrazne fazy bez jakiejkolwiek substancji stalej w zawiesinie.

Mieszanine destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia rozpuszczalnika organicznego, a substancje stala zbiera sie przez odsaczenie. Surowy produkt przemywa sie dokladnie woda na filtrze i suszy w piecu w temperaturze okolo 100°C, po czym przekrystalizowuje z wrzacego toluenu otrzymujac 2,7-dwuacety- lofluoren o temperaturze topnienia 180°C. B. Wytwarzanie soli dwusodowej kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksy- lowego.

Z 30 g drobno zmielonego 2,7-dwuacetylofluorenu wytwarza sie zawiesine w 1,0 litrze roztworu podchlo¬ rynu sodowego (okolo 8% rozporzadzalnego chloru) i mieszana zawiesine ogrzewa sie do temperatury 90°C.

Ogrzewanie kontynuuje sie wciagu 5 godzin, co umozliwia oddestylowanie wytworzonego w czasie reakcji chloroformu. Pod koniec piatej godziny dodaje sie 100 g chlorku sodowego i mieszajac ochladza sie zawiesine do temperatury okolo 30°C, a substancje stala zbiera sie przez odsaczenie. Nastepnie umieszcza sie ja w kolbie, dodaje 500 ml wody, ogrzewa do temperatury okolo 80°C i roztwór przesacza sie w celu usuniecia rtieprzereago- wanego 2,7-dwuacetylofluorenu. Przesacz ogrzewa sie do temperatury 40°C i dodaje nadmiar chloru sodowego w celu wytracania soli dwusodowej kwasu fluorenon0;2,7-dwukarboksylowego.8 94 277 Przyklad VII. Dwusodowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego. Z 30 g kwasu fluorenono- 2,7-dwukarboksytowego wytwarza sie zawiesine w30Óml wody, po czym miesza i zobojetnia okolo 10% roztworem wodorotlenku sodowego. Nastepnie do roztworu dodaje sie 3g wegla aktywowanego i miesza w temperaturze otoczenia przez 30 minut po czym mieszanine przesacza sie przez warstwe ziemi okrzemkowej Hyflo. Przesacz umieszcza sie w czystej zlewce i dodaje 1200 ml przesaczonego metanolu w celu wytracenia soli dwusodowej, która zbiera sie przez odsaczenie, zawiesza mieszajac w przesaczonym metanolu, zbiera, przemywa metanolem i suszy w temperaturze 100°C w piecu prózniowym otrzymujac substancje stala to jest fluorenono-2- ,7-dwukarboksylan dwusodowy.

Przyklad VIII. Jednosodowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego 9,906 g jednowodzianu soli dwusodowej kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego rozpuszcza sie w 50 ml wody. Roztwór miesza sie i dodaje do niego wciagu 15 minut po kropli 6 ml 5 n kwasu solnego potem miesza sie przez dalsze 15 minut wtemperaturze pokojowej i nastepnie wciagu 1 godziny w temperaturze 50°C. Z kolei mieszanine chlodzi sie i przesacza a jasno zólta substancje stala przemywa sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac wodzian jednosodowej soli kwasu fluorenond-2,7-dwukarboksylowego, który zdyspergowany w nujolu daje widmo w podczerwieni przedstawione na zalaczonym rysunku fig, 2.

Przyklad IX. Sól wapniowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarbdksylowego. 2g jednowodzianu soli dwusodowej kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego rozpuszcza sie podczas ogrzewania w 10 ml wody po czym miesza i traktuje roztworem 3 g azotanu wapniowego w malej ilosci wody. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu kilku minut i odsacza jasno zólty wytracony osad. Osad przemywa sie woda i suszy wtemperaturze otoczenia pod cisnieniem otrzymujac dwuwodna sól wapniowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksyiowego, która zdysper- gowana w nujolu daje widmo w podczerwieni przedstawione na zalaczonym rysunku fig. 3.

Pr z y,k l a d X. Sól magnezowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego4Roztwór 2 g jednowodzianu soli dwusodowej kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego w 10 ml cieplej wody miesza sie i traktuje 1,7 g azotanu magnezowego rozpuszczonego w wodzie. Wytracony jasno zólty osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze otoczenia pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac dwuwodna sól magnezowa kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego, która zdyspergowana w nujolu daje widmo w podczerwieni przedstawione na zalaczonym rysunku fig. 4.

Przyklad XI. Dwupotasowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego. 4,0 g kwasu fluorenono- 2,7-dwukarboksylowego dodaje sie porcjami do mieszanego roztworu 2,06 g weglanu potasowego w 30 ml wody i kontynuuje mieszanie przez noc wtemperaturze pokojowej. Powstaly roztwór traktuje sie nadmiarem etanolu w celu wytracenia zóltej substancji stalej, która odsacza sie, przemywa etanolem i suszy wtemperaturze 100° pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac só! dwupotasowa kwasu fJuorenono-2,7-dwukarboksylowego. Sól ta po zdyspergowaniu w nujolu daje widmo w podczerwieni przedstawione na zalaczonym rysunku fig. 5.

Przyklad XII. Dwuarnonowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego.Z 2g kwasu fluorenono- 2,7-dwukarboksylowego wytwarza sie zawiesine w 40 ml wody, traktuje nadmiarem 0,880 amoniaku i mieszajac ogrzewa sie do temperatury 50°C. Po 45 minutach substancja stala rozpuszcza sie a roztwór traktuje sie 150 ml etanolu i chlodzi do temperatury 0°C. Zólta stala substancje odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bezwodna sól dwuamonowa kwasu fiuorenono-2,7-dwukarboksylowegc\ która zdyspergowana w nujo¬ lu daje widmo w podczerwieni przedstawione na zalaczonym rysunku f ijj. 6.

Przyklad XIII. Kwas 7-chlorófluorenono-2-karboksylowy 4g 2-acetylo-7-chlorofluorenu rozpuszcza sie w 40 ml kwasu octowego wtemperaturze 60° i traktuje 25g dwuchromianu sodowego dodajac go w5g porcjach. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi ja i wlewa do 1 litra zimnej wody. Wytracony osad odsacza sie przemywa dokladnie woda i miesza wtemperaturze pokojowej z 50 ml 10% roztworu amoniaku (0,880) w wodzie. Mieszanine przesacza sie i substancje stala ponownie ekstrahuje sie 50 ml 2% roztworu amoniaku (0,880) w wodzie. Polaczone ekstrakty amoniakalne zakwasza sie kwasem siarkowym otrzymujac 7-chlorofluorenono-2-karboksylowy kwas o temperatu¬ rze topnienia powyzej 300°.

Przyklad XIV. Kwas 7-brornofluorenono-2-karboksylowy 4g 2-acetylo-7-bromofluorenu w40ml goracego kwasu octowego traktuje sie porcjami wciagu 45 minut 25g dwuchromianu sodowego, a nastepnie 7,5 ml bezwodnika octowego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin, a nastepnie poddaje dalszej obróbce w sposób opiasny w poprzednim przykladzie otrzymujac kwas 7-bromofluo- renono-2-karboksylowy o temperaturze topnienia powyzej 300°C.

P r z y k,l a d XV. Kwas 7-cyjanofluorenono-2-karboksylowy. Mieszanine 13,2 g 2-acetylo-7-bromofluore- nu i 8,2cyjanku miedziawego w40 ml chinoliny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 4094277 9 minut, nastepnie chlodzi do temperatury 100°C i wlewa do mieszaniny lodowato zimnego rozcienczonego wodnego roztworu amoniaku i dwuchlorometanu. Warstwe organiczna oddziela sie, przesacza w celu usuniecia zóltej substancji stalej, przemywa 1 n kwasem solnym, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje-Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z etanolu zawierajacego mala ilosc dwumetyloformamidu, otrzymujac 2-acetylo-7-cy- janofluoren, o temperaturze topnienia 182—186°. 2,33 g 2-acetylo-7-cyjanofluorenu dodaje sie do 160 ml 5% wodnego roztworu podchlorynu sodowego, zawierajacego 400 mg wodorotlenku sodowego i 5 ml chloroformu, po czym mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 70-80° wciagu 7 godzin, a nastepnie chlodzi i przesacza. Wytracony osad oddziela sie ekstrahuje 200 ml goracej wody i przesacza na goraco otrzymujac roztwór, który zakwasza sie kwasem solnym. Powstala substancje stala odsacza sie przemywa goraca wody i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac kwas 7-cyjanofluore- nono-2-karboksylowy o temperaturze topnienia powyzej 300°.

Przyklad XVI. Kwas 7-etylof luorenono-2-karboksylowy 2,67 g bezwodnika octowego w 10 ml dwu- chloroetanu dodaje sie po kropli do mieszanej, ochlodzonej temperatury do 0° 6,95 g chlorku glinowego w 20 ml dwuchloroetanu. Chlodzenie i mieszanie kontynuuje sie w czasie dodawania po kropli roztworu 4,61 g 2-etylo^ fluorenu w 50 ml dwuchloroetanu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozklada sie ja przez dodawanie po kropli do oziebionego roztworu 40 ml 2 n kwasu solnego. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy pod bezwod¬ nym siarczanem sodowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z 250 ml lekkiej nafty (o temperaturze wrzenia 60-80°) otrzymujac 2-acetylo-7-etylofluoren o tempera¬ turze topnienia 120-122°. * Roztwór podbromianu sodowego wytwarza sie przez dodawanie podczas mieszania po kropli 27;5 g (9,4 ml> bromu do oziebionego do temperatury 0° roztworu 17,2g wodorotlenku sodowego w 600 ml wody.

Nastepnie podczas mieszania dodaje sie 6,74 g 2-acetylo-7-etylofluorenu, po czym mieszanine w czasie mieszania ogrzewa sie do temperatury 70°, utrzymujac te temperature w ciagu 5 godzin i pozostawia mieszanine na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie przesacza sie mieszanine, przesacz ogrzewa do temperatury 60° i dodaje do niego 300 g octanu sodowego. Wytracona w ten sposób sól sodowa odsacza sie, rozpuszcza w minimalnej ilosci wody i przeprowadza w wolny kwas za pomoca kwasu solnego. Produkt odsacza sie, przemywa dokladnie woda i suszy ^pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysty kwas 7-etylofluorenono-2- karboksylowy o temperaturze topnienia powyzej 300°. Otrzymano jednorodny produkt, co potwierdzila chromatografia cienkowarstwowa.

Przyklad XVII. Kwas 7butylofluorenono-2-karboksylowy. Mieszanine 11,3g 2-butyrytofluorenu, 4,16 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego i 9 ml 100% wodzianu hydrazyny w 104 ml glikolu etylenowe¬ go podczas mieszania ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine destyluje sie powoli do osiagniecia temperatury wrzenia 185°, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Ochlodzona mieszanine traktuje sie 300 ml wody i za pomoca eteru wydziela produkt. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 2-butylofluoren o temperaturze topnienia 65—66,5°. 6,1 g 2-butylof luorenu acetyluje sie takim samym sposobem jak podano w przykladzie XVI dla 2-etylof lu¬ orenu, stosujac 3,08 g bezwodnika octowego i 8,66 g chlorku glinowego w dwuchloroetanie. Produkt przekrysta¬ lizowuje sie z lekkiej nafty otrzymujac 2-acetylo-7-butylofluoren o temperaturze topnienia 102—104,5 C 1,98 g tego zwiazku utlenia sie podbrominem sodowym (wytworzonym z 7,23 g bromu i 4,52 g wodorotlenku sodowego w 160 ml wody) sposobem podanym w poprzednim przykladzie dla 2-acetylo-7-etylofluorenu.

Wydzielony w tep sposób kwas 7-butylofluorenono-2-karboksylowy na temperature topnienia powyzej 300°C i jest jednorodny jak wykazala chromatografia cienkowarstwowa.

Przyklad XVIII. Kwas 7-nitrofluorenono-2-karboksylowy. Roztwór 1,4g 2-acetylo-7-nitrofluorenu w 100 ml kwasu octowego traktuje sie dodajac porcjami 6,85 g dwuchromianu sodowego po czym 5 ml bezwodnika octowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie nieco, wlewa do 600 ml goracej wody, po czym ochladza i przesacza. Otrzymana substancje stala ogrzewa sie z 0,5% wodnym roztworem wodorotlenku potasowego, przesacza na goraco i przesacz zakwasza kwasem solnym.

Wytracony kwas oddziela sie przez odsaczenie, przemywa dobrze goraca woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac kwas 7-nitrofluorenono-2-karboksylowy o temperaturze topnienia 325—327°C.

Przyklad XIX. Kwas 7-acetylofluorenono-2-karboksylowy. Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w Chemical Abstracts 1935, 29, 1084 1. Otrzymany produkt ma temperature topnienia powyzej 300°C.

Przyklad XX. Sól sodowa kwasu 7-metoksyfluorenono-2-karboksylowego.

Zawiesine 1,2 g 2-acetylo-7-metoksyfluorenu w 50 ml 5% wodnego roztworu podchlorynu sodowego, zawierajacego 200 mg wodorotlenku sodowego miesza sie i ogrzewa wciagu 5 godzin w temperaturze 80 C nastepnie ochladza do temperatury 0°C i przesacza, przy czym przesacz odrzuca sie. Osad zawierajacy substancje10 94 277 wyjsciowa oraz sól sodowa kwasu 7-metoksyfluorenono-2-karboksylowego traktuje sie goraca woda, kolejno 50 ml, l 25 ml i 25 ml przesacza na goraco. Przesacze laczy sie i wytraca produkt przez dodanie etanolu.

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych fluorenonów o wzorze 1, w którym Z1 oznacza grupe soli kwasu karboksylowego- zawierajaca kation potasowy, sodowy, wapniowy, magnezowy, amonowy lub zasady organicz¬ nej, Z2 oznacza atom wodoru, lub grupe karboksylowa, grupe soli kwasu karboksyIowego o wyzej okreslonym kationie, grupe nitrowa, cyjanowa, atom chlorowca, grupe acylowa, alkilowa lub alkoksylowa, w których czesc alkilowa zawiera 1—6 atomów wegla, z tym, ze jezeli Z2 oznacza grupe metylowa w polozeniu 7, Z1 ma inne znaczenie niz grupa soli sodowej kwasu karboksylowego, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2 w którym Y1 oznacza grupe alkilowa, acylowa, karboksylowa lub wyzej okreslona grupe Z1, Y3 oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa, zas Y2 oznacza grupe alkilowa, acylowa, karboksylowa lub wyzej okreslona grupe Z2 z tym, ze jezeli Y1 ma takie samo znaczenie jak Z1 i Y2 ma takie samo znaczenie jak Z2 to Y3 oznacza grupe metylenowa, a mieszanine reakcyjna ewentualnie poddaje sie dzialaniu zasady lub soli o odpowiednim kationie i wydziela sie staly zwiazek o wzorze 1.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w celu wydzielania stalej soli o wzorze 1 z roztworu zwiazku o wzorze 1 wytraca sie sól.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze wytracanie przeprowadza sie przez dodanie do roztworu drugiego rozpuszczalnika, który miesza sie z rozpuszczalnikiem polarnym, w którym zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie slabiej niz w rozpuszczalniku polarnym.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako drugi rozpuszczalnik stosuje sie równiez rozpuszczalnik polarny.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako polarny rozpuszczalnik stosuje sie wode, a jako drugi rozpuszczalnik stosuje sie alkano I o 1—4 atomach wegla.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i e n n y t y m, ze wytracanie przeprowadza sie przez dodanie do roztworu kationu tak, aby wytworzyc stezanie kationu wieksze od równowaznika czasteczkowego kationu w zwiazku o wzorze 1.

7. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze wydzielania zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie przez usuniecie rozpuszczalnika polarnego.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozpuszczalnik usuwa sie przez suszenie sublimacyj¬ ne.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozpuszczalnik usuwa sie przez destylacje azeotropowa.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania dwusodowej soli kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego utlenia sie 2,7-dwuacetylofluoren, po czym utworzony kwas fluorenono-2,7-• -dwukarboksylowy lub jego sól przeprowadza sie wdwusodowa sól kwasu fluorenono-2,7-dwukarboksylowego.94 277 ©© Y7Y* Wzór 5 Hzór 4 NaG^C C02Na Wzór 5