PL94206B1 - {60 -acylhydrazino-{62 -phenyl-propionitriles[us3676480a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu L-a-hydrazyno-|3-fenylo- propionowego.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie¬ znane dotychczas zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, fenyloksylowa lub benzyloksylowa, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, atom metalu lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, sa cennymi srodkami leczniczymi. Racematy kwa¬ sów a-hydrazyno-(3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propio¬ nowych podstawionych w pozycji a i ich estry sa znane jako silne inhibitory dzialania dekarboksy¬ lazy u ssaków (Sletzinger, „Journal of Medicinal Chemistry", 6, 101 (1963) i Porter, „Biochemical Pharmacology", 11, 1067 (1962). Takie zwiazki zna¬ lazly zastosowanie jako srodki lecznicze.Stwierdzono, ze D-izomer mieszaniny racemicz- nej jest nieaktywny, a nawet w pewnym stopniu przeciwdziala dzialaniu L-izomeru, który jest ak¬ tywnym skladnikiem mieszaniny. Na podstawie pewnych testów stwierdzono, ze L-izomer jest jedynym skladnikiem aktywnym racematu, a D-izo¬ mer nie jest aktywny. Inne testy wykazaly, ze D-izomer przeciwdziala i zmniejsza dzialanie L-izo¬ meru. Celem wiec wynalazku bylo otrzymanie czystego L-izomeru, który okazal sie duzo silniej¬ szym inhibitorem dzialania dekarboksylazy niz dotychczas znane zwiazki.Zahamowanie dzialania dekarboksylazy u ssa¬ ków jest wazna czescia dzialania fizjologicznego wielu typów farmaceutyków, co zilustrowano na przykladzie leczenia choroby Parkinsona przy uzy¬ ciu L-dopa. Zwiazek ten zuzywany jest zarówno w mózgu jak i obwodowych czesciach ciala, ale pozadane jest by byl zuzywany jedynie w mózgu. 1( Hydrazynozwiazki nie przechodza z krwia do mózgu i dlatego inhibituja dzialanie dekarboksy¬ lazy jedynie w obwodowych czesciach ciala. Tak wiec, jezeli L-dopa stosuje sie wraz ze zwiazkami hydrazyny otrzymywanymi sposobem wedlug wy- is nalazku dzialanie dekarboksylazy na L-dopa jest inhibitowane w obwodowych czesciach ciala, wsku¬ tek czego wiecej L-dopa moze byc wykorzystane w mózgu. W wyniku tego mniejsze ilosci L-dopa sa potrzebne do skutecznego leczenia.Zahamowanie dzialania dekarboksylazy jest rów¬ niez wazne w leczeniu zaburzen grubego jelita.U pewnych osób komórki jelit, i byc moze i inne, przejawiaja nadaktywnosc w produkcji serotoniny z 5-hydroksytryptofanu. W wyniku takiej obfitos- ci serotoniny nastepuje stale zaczerwienienie okreznicy i usuwanie zawartosci jelit. Jezeli tego sie nie leczy, moga nastapic powazne schorzenia.Inhibitory dzialania dekarboksylazy chronia przed tworzeniem serotoniny i dlatego mozna je stoso- wac przy leczeniu biegunki. Szczególnie korzystne 94 206 \94 206 3 sa inhibitory dzialania dekarboksylazy takiej jak hydrazynozwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza te, które nie sa aktywne fizjologicznie w innych kierunkach. .... . _.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku hamuja nie tylko dzialanie dekarboksylazy dwuoksyfenyloalaniny, lecz równiez dekarboksy¬ lazy histydyny. Tak wiec mozna je równiez uzy¬ wac jako srodki przeciwhistaminowe.Jak juz wspomniano, zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1. Szczególnie korzystne sa takie kwasy propionowe, w których w pozycji a znajduje sie atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy. Kwas L-a-hydrazyno-a-wodoro- lub alkilo-|3-(3,4-dwu- hydroksyfenylo)-propionowy jest aktywny przy stosowaniu go u ssaków w ilosciach od 0,05 do 100 mg/kg/dzien.Omawiane zwiazki mozna stosowac równiez w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli, takich jak sole metali alkalicznych i sole amonowe grup karboksylowych lub chlorowodorki, bromowodorki, siarczany itp. grup aminowych. Korzystnie jest jednak stosowac wolne aminokwasy zamiast ich soli.Sposobem wedlug wynalazku pochodne kwasu L-a-t*yfcazyno-|3-fenylopropionowego o wzorze ogólnym \, w którym Ijfc1 i R2 oznaczaja atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe fenoksy lub behzyloksy, Rs i R4 oznaczaja atom wodoru grupe allplowa o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, atom metalu lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla wytwarza sie z L-izomerów zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R8 i R4 maja zna¬ czenie podane powyzej, R6 oznacza grupe —COOR?, —CN, —CONH2, lub —CON(R7)2, w której R7 oznacza grupe alkilowa a x oznacza grupe alka- noilowa, przez poddanie ich reakcji z czynnikiem ^minujacym.Jako srodki aminujace stosuje sie na przyklad chloramine, metoksyamine, O-arylohydroksyloami- ny takie jak O-fenylohydroksyloamina, 0-(2,4- -dwunitrofenylo)hydroksyloamina, kwas hydroksy- loamino-O-sulfbnowy i jego estry. Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze od —70°C do +150°C.Jako rozpuszczalniki stosowac mozna wode, meta¬ nol, etanol, octan etylu, dwuetyloeter, heksan lub chlorek metylenu. Korzystnie jest prowadzic ami- nowanie za pomoca chloraminy lub metoksyaminy w temperaturze od —15°C do +70°C.Po aminowaniu, w razie potrzeby, mozna otrzy¬ mane zwiazki hydrolizowac wodnym roztworem kwasu lub zasady w umiarkowanych warunkach, w celu usuniecia grup acylowych. Jezeli w czastecz¬ ce zwiazku znajduja sie takie podstawniki jak grupa 3,4-dwumetoksylowa lub 3,4-dwubenzyloksy- lowa mozna je równoczesnie hydrolizowac do grup hydroksylowych, ale wymaga to ostrzejszych wa¬ runków hydrolizy.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 250 mg 55% mieszaniny wodor¬ ku sodu (5,2 mmola) z olejem mineralnym przemy¬ wa sie heksanem i miesza z 6 ml dwumetylosul- fotlenku. Do mieszaniny tej dodaje sie roztwór 1,05 g (4 mmole) nitrylu kwasu L-a-acetamino-a- -metylo-|3-(3,4-dwumetoksyfenylo)propionowego w ml dwumeioylosulfotlenku. Po zakonczeniu wy- dzielania sie gazu (15 minut) roztwór chlodzi sie do temperatury 15°C i w ciagu 2 minut dodaje sie do niego roztwór chloraminy (4,5 mmola) w 12 ml suchego eteru. Po 12 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodaje io sie kilka kropli octowego kwasu i zateza ja pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wode i chloroform. Po rozdzieleniu warstwe organiczna suszy sie, rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu lub eteru. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie nitryl kwasu L-a-(l-acetylohydrazyno)-a-mety- lo-p-3,4-dwumetoksyfenylo)propionowego o tempe¬ raturze topnienia 121—123°C.Dla wzoru C14H19N303: Obliczono: C — 60,63; H — 6,91; N — 15,15; Znaleziono: C — 60,82; H — 7,10; N — 15,21. 150 mg produktu rozpuszczonego w 2,5 ml ste¬ zonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie w zatopionej probówce w temperaturze 120°C w cia- gu 1,5 godziny. Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pro¬ dukt luguje sie etanolem. Dodajac dwuetyloamine do pH = 6,4 wytraca sie osad kwasu L-a-hydra- zyno-a-metylo- 0 -(3,4-dwuhydroksyfenylo)propiono- wego, który odsacza sie i przemywa etanolem. Po rekrystalizacji z wody zawierajacej niewielkie ilosci kwasnego siarczynu sodowego otrzymuje sie produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 208°C o Md25 = —17,3° (C=2,CH3OH).Przyklad II. 250 mg 55% mieszaniny wo¬ dorku sodu (5,2 mmola) z olejem mineralnym prze¬ mywa sie heksanem i miesza z 6 ml dwumetylo- sulfotlenku. Do mieszaniny tej dodaje sie roz¬ twór amidu kwasu L- 40 -dwubenzyloksyfenylo)propionowego (4 mmole) w ml dwumetylosulfotlenku. Po zakonczeniu wy¬ dzielania sie gazu (15 minut) roztwór chlodzi sie do temperatury 15°C i w ciagu 2 minut dodaje sie roztwór chloraminy (4,5 mmola) w 12 ml su- 45 chego eteru. Po 12 godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej dodaje sie kilka kropli kwa¬ su octowego i mieszanine zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do zageszczonej pozostalosci do¬ daje sie wode i chloroform. Po rozdzieleniu war- 50 stwe organiczna suszy sie, rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu i eteru.Roztwór otrzymanego tak amidu kwasu L-a-(l- -benzoilohydrazyno)- a -metylo- p -(3,4- dwubenzylo- 55 ksyfenylo)propionowego w 2,5 ml stezonego kwa¬ su chlorowodorowego ogrzewa sie w zatopionej rurce w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 godziny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie kwas L-a-hydrazyno-a-metylo-p-(3,4- 60 -dwuhydroksyfenylo)propionowy.Przyklad III. 250 mg 55% mieszaniny wo¬ dorku sodu (5,2 mmola) z olejem mineralnym przemywa sie heksanem i miesza z 6 ml dwume¬ tylosulfotlenku. Do mieszaniny tej dodaje sie roz- 65 twór 1,05 g (4 mmole) nitrylu kwasu L-a-aceta-94 206 6 mido-a-(3,4-dwumetoksybenzylo)propionowego w ml dwumetylosulfotlenku. Po zakonczeniu wy¬ dzielania sie gazu (15 minut) roztwór chlodzi sie do temperatury 15°C i w ciagu 2 minut dodaje sie roztwór chloraminy (4,5 mmola) w 12 ml su¬ chego eteru. Po 12 godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej dodaje sie kilka kropli kwasu octowego i mieszanine zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do zageszczonego roztworu do¬ daje sie wode i chloroform.Po rozdzieleniu warstwe organiczna suszy sie, rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostalosc krystali¬ zuje sie z octanu etylu i eteru. Na podstawie wid¬ ma magnetycznego rezonansu jadrowego stwier¬ dzono, ze produkt jest mieszanina wlasciwego pro¬ duktu i materialów wyjsciowych w stosunku 6:4.Z analizy chromatograficznej (na 30 g zelu krze¬ mionkowego H, elucja chloroformem i 3% meta¬ nolem) wynikalo, ze produkt zawieral 570 mg (52%) nitrylu kwasu L-a-N^-acetylohydrazyno-a- -(3,4-dwumetoksybenzylo)propionowego i 320 mg materialów wyjsciowych. Obliczona z tych danych wydajnosc produktu wynosi 56°/o, a selektywnosc reakcji (wydajnosc liczona na nieprzereagowane substraty) wynosi 80%. Po rekrystalizacji z meta¬ nolu otrzymano próbke o temperaturze topnienia 121—123°C.Dla wzoru C14H19N303: Obliczono: C — 60,63; H — 6,91; N — 15,15; Znaleziono: C — 60,82; H — 7,10; N — 15,21. 150 mg tak otrzymanego produktu w 2,5 ml stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie w zatopionej rurce w temperaturze 120°C w ciagu 1,5 godziny. Postepujac dalej w sposób opisany w poprzednich przykladach otrzymuje sie kwas L-a- -(3,4-dwuhydroksybenzylo)-a -hydrazynopropionowy topniejacy z rozkladem w temperaturze 208°C o [a]D25 = —17,3° (C=2, CH3OH). PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu L-a- -hydrazyno-(3-fenylopropionowego o wzorze ogólnym 1 w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe fenoksy lub benzyloksy, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, atom metalu lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, znamienny tym, ze L-izomer zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, Rs i R4 maja zna¬ czenie podane powyzej, R6 oznacza grupe —COOR5, CN, —CONH2, —CON(R7)2, w której R7 oznacza grupe alkilowa, a X oznacza grupe alkanoilowa poddaje sie reakcji z czynnikiem aminujacym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodki aminujace stosuje sie chloromine, me- toksyamine, lub O-arylohydroksyloaminy takie jak O-fenylohydroksyloamiina, 0-i(2,4-dwunitrofenylo) hydroksyloamina, kwas hydroksyloamino-0-sulfo- nowy i jego estry.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje aminowania prowadzi sie w temperaturze od —70°C do +150°C korzystnie od —15°C do +70°C. 15 20 2594 206 R3 R' R1_^s_CH-C-C00R! H2Ór 1 R3 R4 i Wzór 2 OZGraf. Zam. 1940 (120 + 25 egz.) Cena 10 zl PL PL