PL94058B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 94058 MKP C07d 49/02 Int. Cl.2 C07D 231/54 CZYTELNIA ijrv-?d:! Fc--!*«Mov/ogo Twórca wynalazku:— Uprawniony z patentu: Egyt Gyógyszervegycszeti Gyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych hydrazydu kwasu indazolo-3-karboksylowego Przedimi'Oiteim wynalazku j-esrt sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrazydu kwasu indazoiLo-3- -karboksyloiwego, które odznaczaja sie przede wszy- s/tkiim tymi, ze zmniejszaja wydzielania kwasu zo¬ ladkowego oraz tym, ze dzialaja na centralny sy¬ stem nerwowy. Poza tym wykazuja one dajacy sie farmaceutycznie wykorzystac wplyw na rozwój nie¬ których mikroorganizmów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przedstawiione ogólnym wzorem 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe i odznaczaja grupy alkilowe za¬ wierajace 1^4 atomów wegla, R8 oznacza atom wodoru, R4 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja a/tom wodoru, prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—16 atomów wegla, przy czym grupy alkilowe mioga byc podstawione ewentualnie grupa tfenylowa, cykloheksylowa, naifltylowa lub furylowa, które ze swej strony ewentualnie moga posiadac 1—3, niezaleznych od siebie podstawników, beda¬ cych grupa alkilowa luib allkoksylowa z 1—3 ato¬ mami wegla, grupa hydroksylowa, benzyloksylowa, nitrowa, aminowa, niiskoalkiloaimlnowa, dwui-nisko- alkilo-aminowa, metyienodwuoksylowa, alkilomer- kaptylowa, alkiUosulifonylowa luib chlorowcem, lut? tez R4 i R5 mioga wspólnie tworzyc przy udziale atomu wegla grupe cykloaflkilawa lufo cykloalkili- dynowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, w któ¬ rych dowolna grupa metylenowa ewentaMilie moze byc podstajwioina grupa imlinowa, niskoalkilioimiino- wa, fenyloiminowa lufo fienyloalkiloiminowa z nisko- czasteczkowa czescia alkilowa, a R6 i R7 oznaczaja wodór luib tez wspólnie tworza miedzy azotem a aitomem wegla wiazanie podwójne. Zwiazki o po¬ dobnej budowie sa dotychczas prawie nieopisane w literatuirze fachowej Oopis patentowy St. Zjedn.Am. Nr 3 007 938 J. Heterocycl. Chem. 1, (240 (1964).Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc otrzymywane prziez poddanie reakcji hydrazydu kwasu indazolo-3-karboksylowe- go o wzorze ogólnym 2, gdzie R1, R2 i R3 sa takie same jak podano wyzej, z ketonem wzglednie al¬ dehydem o ogólnym wzorze 3, gdzie znaczenie R4 i R5 jest takie samo jak wyzej.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1, moga byc przeksztalcone za pomoca redukcji wiazania N=C'w zwiazki z wiazaniem NH-^CH. W razie potrzeby i mozliwosci otrzymane zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 moga byc przeksztalcone w ich so¬ le.Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze z/wiaz¬ kami o ogólnym wzorze 3 przeprowadza sie naj¬ korzystniej przy zastosowaniu rozpuszczalnika it/luib srodka rozcienczajacego. Celowa jest temperatura reakcji powyzej 20°C, najkorzystniej pracuje sie w temperaturze wrzenia ukladu. Celowym jest uzy¬ cie zwiazków o wzorze ogólnym 3 w nadmiarze.Nadmiar ich moze byc pózniej laltwo usuniety za pomoca destylacji luib ekstrakcji. Ten sposób prze- 940583 94058 4 prowadzania reakcji jest szczególnie korzystny, gdy w zwiazkach o ogólnymi wizonze 3 sposród pod¬ stawników R4 i R5 jedien oznacza atom wodoru, a drugi niskoczasteczkowa grupe alkilowa.Tego rodzaju zwiazkami sa na przyklad aldehyd odtowy, aldehyd priopi'onowy, aldehyd butylowy iltd.W tych przypadkach reakcja przebiega laitwo rów¬ niez bez doprowadzenia ciepla z zewnatrz. Jako rozpuszczalniki i/hub srodki rozcienczajace moga byc stosowane alkohole, np. metanol, etanol, propanole, butanole, glikol, glikol diwuetylenowy, glikol pro¬ pylenowy, gliceryna, monoi- i polietery alkoholi wielowartosoiowych, jak np. Methylcellosolv, Digl*ftr# lt£., poza tym etery, jak eter dwuetylowy, ester* dwufoutylowy, dioksan, tetraliydrofuran, jak równiez wegLowodory aromatyczne, np. benzen, to¬ luen, ksylen i na koniec takze kwas octowy, dwu- metyilaformamlid, dwumetyloacetaimid, acetonitryH itd. jak równiez mdieszaniny wymienionych rozpusz¬ czalników.Przy zwiazkach o wzorze ogólnym 3 a zawiera¬ jacych jako podstawniki R4 i R5 niskoczasteczkowe grupy alkilowe — jak np. przy acetonie, metylo- etyl'oketonie lub ich pochodnych chlorowcowych — pracuje sie w podobny sposób, z tym, ze celowym jest przyspieszenie przebiegu reakcji za pomoca podgrzania, ewentualnie az do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.Najkorzystniejsza forma przeprowadzenia reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 3 jest reakcja ich w stanie stopionym.Powstajaca w reakcji woda latwo uchodzi ze stopu.Oelowyim jest prowadzenie reakcji w temperaturze ItlO—140°C. Jesli zwiazek o ogólnym wzorze 3 sto¬ sowany jest w nadmiarze, celowym jiest usuniecie nieprzereagowanej czesci za pomoca ekstrakcji. Ko¬ rzystnym jest takze, w przypadku przeprowadzenia reakcji w stanie stopionym uzycie reagentów o ogólnym wzorze 3 w stosunku do zwiazku w wzo¬ rze 2 w ilosci w przyblizeniu równowaznikowej, naj¬ korzystniej w stosunku molowym 1,0—2,0.Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 3 mozna przeprowadzic, ewentualnie, w obecnosci kwasu nieorganicznego lub organicznego. Dodatek kwasu ulatwila przebieg reakcji. Redukcja, zgodnie z wynalazkiem, moze byc przeprowadzona w reaktorze do 'wodorowania, przy czym redukuje sie wodorem, aktywowanym na katalizatorze metalowym, np. na niklu, palla¬ dzie, kobalcie lub platynie, a jako medium reakcyj¬ ne stosuje sie nizszy alkohol alifatyczny. Pirzy czym do pobrania równowaznika miodowego wodoru po¬ trzebny jest ogólnie biorac, czas reakcji od 10—50 godzin. Nastepnie katalizator jest usuwany, rozpusz¬ czalnik z przesaczu odparowany, a pozostalosc oczy¬ szczana za pomioca krystalizacji, ekstrakcji lub chromatografii kolumniowej.Redukcje mozna równiez korzystnie przeprowa¬ dzic borowodorkiem metalu (borowodorkiem sodu, potasu, litu, wapnia lub glinu) w nizszym alkoho¬ lu lub eterze (np. dioksanie, tetirathydrofuranie, ete¬ rze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego) w temperaturach 0^100°C. W tym wypadku czas re¬ akcji wynosi 0,5—4 godzin. Po redukcji do miesza¬ niny reakcyjnej dodaje sie wody i produkt izoluje za pomoca filtrowania, ekstrahowania i/lub odpa- rowami&i. Szczególnie korzystna jest redukcja bo¬ rowodorkiem sodu, przy czyim jako rozpuszczalnik stosuje sie izopropanol, a jako temperature re¬ akcji wybiera sie temperature wrzenia mieszani¬ ny.Na koniec mozna przeprowadzic redukcje rów¬ niez za pomoca dwulboranu. Poniewaz w praktycz- •w nym zastosowaniu dwufooran jest stosowany do re¬ dukcji grup CO na grupy -CH2- (np. wedlug opi¬ su patentowego St. Zjedw. Amer. Ner 36718 059 otrzy¬ muje sie w ten sposób l amidów kwasu indaziolo- -13-karboksylowieigo odpowiednie 3-aimin'ometylio-in- dazole), bylo zaskakujace, ze przy redukcji, zgod¬ nie z wynalazkiem, za pomioca dwuboranu grupa OONH^N=C= zwiazku poddawanego redukcji, zo¬ stala, bez zredukowania grupy OO, przeksztalcona w grupe CONH-NH^CH=. Reakcje przeprowadza » sie w temperaturach —20 |-0OOC, najkorzystniej w temperaturach okolo 0°C Jako medium re¬ akcji stosuje sie najkorzystniej dioksan, tetrahy¬ drofuran, eter dwumietylowy glikolu lufo eter dwu- metylowy glikolu dwuetylenowego.Szczególnie polecana forma przeprowadzenia re¬ dukcji sposobem wedlug wynalazku jest redukcja dwuiboranem, wytwarzanym bezposrednio w mie¬ szaninie reakcyjnej, w obecnosci zwiazku podda¬ wanego redukcji z, np. borowodorku sodu i trój- fluorku boru.' W tym przypadku reakcja zachodzi wyjatkowo szybko, ogólnie biorac w ciagu kilku minut, a produkt moze byc po zakwaszeniu mie¬ szaniny reakcyjnej izolowany za pomoca dowolnej sposród wyzej wymienionych metod.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku o ogólnym wzorze 1 wzglednie ich sole same lufo razem z innymi obojetnymi wynalazkiem zwia¬ zkami, ewentualnie w kombinacji z innymi farma¬ ceutycznie czynnymi lub zwiekszajacytmi czynnosc 40 zwiazkami moga byc formowane w leki. Te prepa¬ raty lecznicze, formowane przy uzyciu normalnie stosowanych w farmacji wylpelniaczy i materialów pomocniczych mozna otrzymywac ogólnie znanymi metodami, a stosuje sie je zewnetrznie, doustnie 45 wzglednie doodbytniczo.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja wyjatkowo cenne, dajace sie farma¬ ceutycznie wykorzystac wlasnosci biologiczne. Do nich naleza przede wszystkim hamujace dzialanie 50 ima wytiwarzaoie kwiasu zoladkowego, dizialainie zwial- mialjaioe skuriaz oraz dzialanie antydepresyjne. Dzia¬ lanie ndiektóryich szczególnie czyninych przedstawi- lOieli zwiazków objetych wynalazkiem zostana opdsa- ,ne dalej. 55 Dzialanie znoszace skurcz zostalo zbadane na bialych myszach in vivo wg metody Stickney'a z zawiesina wegla, przy czym ciala czynne byly podawane itp. (dootrzewnowo). Mierzono calkowi¬ ta dlugosc jelita cienkiego i dlulgosc odcinka jelita 60 napelnionego weglem. Dzialanie uznawano jako po¬ zytywnie gdy zawiesina wejgjla nie osiagala, polowy calkowitej dlugosci pelita cienkiego. Z tych, w ten sposób przetransponowanych wartosci zostaly — zgodnie z LitchfMdem-Wilcoxonem — wyliczone 95 wartosci ED50. Dla pewniejszej oceny dzialania zo-94058 staly poza tym — równiez na bialych myszkach i przez podawanie iltp. (dc

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. ¦ 1. Sposób wytwarzania pochodnych hydrazydu kwasu indazolo-S^karboksylowego o ogólnym wzorze li, w; którym R1 i R2 sa jednakowe i oznaczaja gru¬ py alkilowe zawierajace 1^4 atomów wegla, Rs o- znacza atom wodoru, R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, prosta ailbo rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca 1—46 atomów wegla, przy czyim grupy adkilowe ewentualnie moga byc jpoidlsitawione grupa fenylowa, cyklohetasylowa, na- ftylowa lub tfurylowa, które z kolei moga posiadac 1—3, podstawników niezaleznych od siebie, beda¬ cych grupa alkilowa lub alkoksylowa z 1—3 ato- mamli wegla, grupa hydroksylowa, grupa benzylo- ksylowa, nitrowa, aminowa, niskoalkiloaminowa, dwu-niskoalkilo-aminowa, meityilenodwuoksylowa, alfcilomerkaptyllowa, alkilosuMonylowa, lub chlo¬ rowcem, luib tez R4 i R5 moga wspólnie tworzyc przy udziale atomu wegla grupe cykloalkilowa lub cyfcloalkiUidynowa, zawierajaca od 3—12 atomów wegla, w których dowolna grupa metylenowa e- wentualnie moze byc podstawiona grupa iminowa, niskoalkiloiminowa, fenyiloiminowa lub ifenyloalki- loimdinowa z niskoczateczkowa czescia alkilowa, a R6 i R7 oznaczaja wodór lub tez wspólnie two- inza miedzy azotem, a atomem wegla wiazanie pod¬ wójne, jak równiez soli tych zwiazków, znamienny tym, ze hydrazydy kwasu indazolo-3Hkarboksylo- wego o ogólnym wzorze 2, gdzie znaczenie, R1, R2 i R* jest takie same jak we wzorze 1, w tempe¬ raturze 0—200°C ewentualnie w srodowisku roz-94058 13 14 puseezainika oraz kwasu poddaje sie reakcji z ke¬ tonami lub aldehydami o ogólnymi wzorze 3, gdzie znaczenie R4 i R5 jesit (takie same (jak we wzorze 1, a otrzymane zwiazki o ogólnymi wzorze 1 ewentu¬ alnie, redukuje sie i/lub przeksztalca w ich sole z kwasem nieorganicznymi lulb organicznymi. 2. S|pos6b wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze zwiazka¬ mi o ogólnym wzorze 3' (przeprowadza sie w roz¬ puszczalniku lub w srodowisiku srodka rozciencza¬ jacego w temperaturach pomad 20°C, najkorzystniej w temperaturze (wrzenia rozpuszczalnika lub srodka rozeienczajacego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym (wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnymi wzorze 3 w stopie, korzystnie w [temperaturach 100—140°C. 4. Sjposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w nadmia¬ rze. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie nizszy keton, a przebieg reakcji przyspiesza przez ogrzewa¬ nie, ewentualnie do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w przybli¬ zeniu w rówinowaianiilkowej ilosci w sltoosiumflou do zwiazku o ogólnym wzorze 2 — korzystnie w sto¬ sunku molowym Ifl—2,0. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 ze zwiazka¬ mi o ogólnymi wzorze 3 przeprowadza sie w obec¬ nosci kwasów nieorganicznych lub organicznych. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie wodorem aktywowanym na katalizatorach bedacych metalami. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze •redukcje za pomoca borowodorków metali przepro¬ wadza sie w temperaturach 0—100°C. 10. Sposób wedlug zastrz. 0, znamienny tym, ze redukcje borowodorkiem sodu przeprowadza sie w rzopropanolu w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej. 11. Sposób wedlug zastrz. 1» znamienny tym, ze redukcje dwufboranem przeprowadza sie w tempe¬ raturach —20—|-20°C, najkorzystniej w tempera¬ turze okolo 0°C, najlepiej w srodowisku dioksanu, tetraihydrofuranu lub dwuimetylowego eteru gliko¬ lu dwuetylenowego. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie dwulboran otrzymywany bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej w obecnosci zwiazku pod¬ dawanego redukcji. 10 15 2094058 R10 R20 Rb R20 R6 \ NH—N- I I -R5 R* Wzór 1. ,^o NH NHo 1/ R3 Wzór
2. 2 .R5 Wzór
3. 3. R8^ .r5 C rSo-^ ^r4 Wzór A Lit I A Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 707/77 Cena 10 zl PL