PL93977B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych penicyliny i cefalospory- ny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe 4-ami- no-4-karboksybutylowa, grupe fenylowa, grupe fe¬ nylowa podstawiona lub grupe o wzorze 2, w któ¬ rym P oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilo¬ fenylowa- o 1—4 atomach wegla, grupe chlorowco¬ fenylowa, grupe hydroksyfenylowa, nizsza grupe alkoksyfenylowa o 1—4 atomach wegla, grupe 2-tie- nylowa, grupe 3-tienylowa, grupe 2-furylowa, gru¬ pe 3-furylowa lub grupe 1-tetrazylowa, Z oznacza atom tlenu lub atom siarki, n oznacza liczbe 0 lub 1, a oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, grupe amino¬ wa lub zabezpieczona grupe aminowa, przy czym jezeli n oznacza liczbe 1 wówczas P oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe chlorowcofenylowa, grupe hy¬ droksyfenylowa, nizsza grupe alkoksyfenylowa o 1—4 atomach wegla i b oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rx oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe alkilowa, grupe propargilowa, grupe cy- kloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ben¬ zylowa, Y oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alki- lotio o 1—4 atomach wegla, grupe pirydynowa, gru¬ pe o wzorze 5, grupe o wzorze 6 lub grupe o wzo¬ rze 7, w których to grupach symbole R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, nizsza gru¬ pe alkilofenylowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksyfenylowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe chlorowcofenylowa lub grupe hydroksyfenylowa albo R3 oznacza grupe karbamoiloksylowa o wzo¬ rze 8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym jesli R3 oznacza grupe alkanoiloksylowa o 2 atomach wegla lub grupe karbamoiloksylowa o wzorze 8, w którym R7 i R8 razem oznaczaja atomy wodoru lub jesli Y oznacza grupe o wzorze 3 wówczas R2 oznacza grupe alkilowa, grupe allilowa, grupe propargilo¬ wa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa, a jezeli Ra i R razem oznaczaja grupe o wzorze R10—C, w której R10 oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe chlorowcofenylowa, grupe hy¬ droksyfenylowa lub nizsza grupe alkoksyfenylowa o 1—4 atomach wegla wówczas Y oznacza grupe o wzorze 3, lub grupe o wzorze 9, w którym Rn oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o I—4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1—4 atomach we¬ gla lub grupe karbanoiloksylowa o wzorze 10, w 93 97793 977 ksylu Jiub-«p*H|£kt!i ^j/h którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w obojetnym bezwodnym rozpuszczalniku w tempe¬ raturze od —90 do —15°C poddaje sie reakcji 2—6 równowazników estru P-laktamu o wzorze 11, w którym R9 oznacza grupe acetoksymetylowa lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester z równo¬ waznikiem soli metalu alkalicznego o wzorze M+O—R2, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie i w obecnosci nadmiaru odpowiadajacego alko¬ holu o wzorze HOR2, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, po czym dodaje 1—5 równowazni¬ ków srodka chlorowcujacego, zakwasza mieszanine reakcyjna i wydziela z mieszaniny podstawiony ester |3-laktamu i ewentualnie w celu wytworzenia zwisfEku*oTwzorze l,,;w którym R3 oznacza grupe pirymid^riowH/otrz^many zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe acetoksy ogrzewa sie z pi- rozpuszczalniku acetometo- rierajacym latwa do usunie¬ cia" grupe "estrowa.Wiele antybiotyków penicylinowych i cefalospo- rynowych wytwarza sie na drodze pólsyntezy. Na przyklad pierscien penicylinowy kwasu 6-amino- penicylinowego (6-APA) acyluje sie róznego rodzaju srodkami acylujacymi do otrzymania aktywnych an¬ tybiotyków penicylinowych. Podobnie postepuje sie z pierscieniem cefalosporynowym kwasu 7-amino- cefalosporanowego w celu otrzymania biologicznie aktywnych pochodnych kwasu 7-acylamidocefalo- sporanowego. Nastepnie za pomoca pólsyntezy pier¬ scienia antybiotyku cefalosporynowego, kwasu 7- -amidodeacetoksycefalosporanowego (7-ADCA) acy¬ luje sie go róznego rodzaju srodkami acylujacymi do otrzymania aktywnego kwasu 7-acylamidodeace- toksycefalosporanowego. Od niedawna z pierscienia cefalosporynowego opartego na podstawniku 3-ace- toksymetylowym wytwarza sie dalsze pochodne przez zastapienie grupy acetoksy róznego rodzaju podstawnikami.Dotychczas cefalosporyny i penicyliny zawieraja¬ ce podstawnik w atomie wegla pierscienia |3-lak¬ tamu sa malo opisane w literaturze. 7-metoksycefalosporyne C oraz kwas 7-/5-ami- no-5-kairboksywaleramido/-7-metoksy-3-karbamoilo- ksymetylocefemo-3-karboksylowy-4 wytwarza sie na drodze fermentacji z zastosowaniem Strepto- mecys lipmanii i Streptomyces clavuligerus sposo¬ bem opisanym w J. Am. Chem. Soc. 93, 2308 (1971).Strominger w Amer J. Med., 39, 708 (1965) opisuje 6-metylopenicyline.Okreslenie „cefalosporyna" stosuje sie do zwiaz¬ ków majacych budowe pierscienia 3-cefemowego obejmujacych pochodne 3-metylocefemowe-3, kwasy deacetoksycefalosporanowe, pochodne 3-acetoksy- metylocefemowe-3, kwasy cefalosporanowe. Okres¬ lenie „kwas cefalosporanowy" stosuje sie do anty¬ biotyków 3-acetoksymetylocefemowych-3.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie w reakcji kwasu penicylanowego lub kwasu cefalo- sporanowego ich soli metali alkalicznych lub es¬ trów, a korzystnie estrów latwo rozpuszczalnych do otrzymania wolnego kwasu karboksylowego, takich jak ester benzylowy, ester benzhydrylowy lub ester trójchloroetyIowy w obojetnym rozpuszczalniku oraz alkoholanu, cykloalkoholanu lub benzyloalko- holanu w temperaturze ponizej zera, korzystnie w temperaturze —90°C do —15°C i w obecnosci s nadmiaru alkoholu odpowiadajacemu stosowanemu alkoholanowi.Do zimnej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie na¬ stepnie zwiazek zawierajacy chlorowiec, tak jak podchloryn II rzed.-butylowy lub N-chloroaceta- io mid i mieszanine reakcyjna miesza sie, chlodzac nadal w ciagu 5—20 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie przez dodanie lodowatego kwa¬ su octowego lub kwasu mrówkowego. Alkoksylo- wane penicyliny i cefalosporyny wydziela sie z mie- szaniny reakcyjnej znanym sposobem z otrzyma¬ niem 6- lub 7- podstawionego estru penicyliny lub cefalosporyny. Wydzielony ester stanowi zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje charakterystyke absorpcji w podczerwieni analogiczna jak niepod- stawiony kwas penicylanowy i cefalosporanowy, a takze analogiczna charakterystyke widma ultra¬ fioletowego. 6-podstawione penicylany i 7-podstawione cefalo- sporaniany wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja gram dodatnia i gram ujemna aktyw¬ nosc mikrobiologiczna.Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" odnosi sie do grupy fenylowej podstawionej co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chloru, atom bromu, atom fluoru, nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla np. grupa metylowa, etylo¬ wa, i izopropylowa, grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa aminometylowa, nizsza grupa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla np. metoksylowa, etoksylowa, izopropyloksylowa i grupa karboksylowa. Podstawnik R oznacza pod¬ stawiona grupe fenylowa, taka jak grupa 4-hydro- ksyfenylowa, 3,4-dwuchlorofenylowa, 2,6-dwumeto- 40 ksyfenylowa, 4-metylofenylowa, 4-karboksyfenyIo¬ wa 3- lub 4-nitrofenylowa, p-aminofenylowa, m- -aminofenylowa, 4-aminometylofenylowa i 4-etoksy- fenylowa.Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—6 atomach 45 wegla" dotyczy grupy cyklopropylowej, cyklobuty- lowej, cyklopentylowej i cykloheksylowej.Okreslenie „grupa alkilotio o 1—4 atomach we¬ gla" dotyczy grupy metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio itp. 50 Okreslenie „grupa alkilowa o 1—6 atomach we¬ gla" dotyczy grupy metylowej, etylowej, n-propy- lowej, izopropylowej, n-butylowej, izo-butylowej, III rzed.-butylowej, n-amylowej, izoamylowej, n-hy- ksylowej i podobnych alifatycznych rodników we- 55 glowodorowych.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" dotyczy rod¬ ników weglowodorowych o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacych 1—4 atomów wegla, takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 60 izopropylowa, n-butylowa, II rzed.-butylowa i III rzed.-butylowa.Podobnie okreslenie „nizsza grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla" dotyczy alifatycznych rod¬ ników weglowodorowych zawierajacych 1—3 atomy 65 wegla.5 93 977 6 Okreslenie „grupa chlorowcofenylowa" dotyczy grupy jedno i dwuchlorofenylowej, jedno i dwu- bromofenylowej, lub jedno i dwufluorofenylowej.„Nizsza grupa alkilofenylowa" oznacza grupe fe¬ nyIowa podstawiona rodnikiem jedno i dwualkilo- wym, taka jak grupa metylofenylowa, etylofenyIo¬ wa, n-propylofenylowa, izopropylofenylowa, dwu- metylofenylowa, metyloetylofenylowa itp.Okreslenie „grupa hydroksyfenylowa" oznacza grupe fenyIowa podstawiona jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi, taka jak p-hydroksyfe- nylowa, m-hydroksyfenylowa, 3,4-dwuhydroksyfe- nylowa itp. „Nizsza grupa alkoksyfenylowa" ozna¬ cza eterowa grupe fenylowa podstawiona rodni¬ kiem jedno- i dwualkilowym, taka jak metoksy- fenylowa, etoksyfenylowa, n-propyloksyfenylowa, 2,6-dwumetoksyfenylowa itp.Okreslenie „zabezpieczona grupa aminowa" ozna¬ cza grupe aminowa podstawiona przez jedna grupe ochronna, np. grupe III rzed.-butyloksykarbonylo- wa, 2,2,2-trójchloroetyloksykairbonylowa, benzylo- ksykarbonylowa i inne ochronne grupy. „Zabezpie¬ czona grupa karboksylowa" oznacza grupe hydro¬ ksylowa podstawiona grupami ochraniajacymi grupe hydroksylowa, taka jak benzylowa, benzohydrolowa, III rzed.-butyloksykarbonylowa (t-BOC), benzylo- ksykarbonylowa, 2,2,2-trójchlaroetoksykairbonylowa i grupe eteru etylowinylowego.Korzystnie zabezpieczajace grupy hydroksylowe stanowia wyzej wymienione grupy, które sa zasad¬ niczo stale w srodowisku zasadowym stosowanym w sposobie wedlug wynalazku do wytwarzania po¬ staci anionowych penicyliny i cefalosporyny. W sposobie wedlug wynalazku maja zastosowanie te grupy ochraniajace, które sa stale w stosowanej temperaturze pH srodowiska.Okreslenie „latwo rozpuszczalna czesc tworzaca ester" dotyczy ochraniajacych grup kwasu karbo- ksylowego, stosowanych do ochraniania grupy kwa¬ su karboksylowego C4 cefalosporyny oraz grupy kwasu karboksylowego C3 penicyliny. Odpowiedni¬ mi grupami sa grupa III rzed.-butylowa, benzylo¬ wa, benzylohydrylowa, p-nitrobenzylowa, 4-meto- ksybenzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, fenyloacylo- wa, 3,5-dwumetoksybenzylowa lub czterowodoro- piranylowa i podobne grupy zdolne do rozszczepia¬ nia estru.Przykladem grupy 7-acylowej o wzorze R—CO—, wystepujacej we wzorze 1, jest grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, benzoilowa, 2,6-dwumeto- ksybenzoilowa, 4-hydroksybenzoilowa, 3-bromoben- zoilowa, 4-nitrobenzoilowa, 4-aminobenzoilowa, 3- -aminobenzoilowa, fenyloacetylowa, 4-hydroksyfe- nyloacetylowa, 4-metoksyfenyloacetylowa, 4^metylo- fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa, 4-hydiroksyfeny- loacetylowa, 3,4-dwuchlorofenoksyacetylowa, 3-me- tylofenoksyacetylowa, fenylotioacetylowa, 4-chloro- fenylotioacetylowa, 4-metylofenylotioacetylowa, 3- -bromofenylotioacetylowa, mandeloilowa, 4-hydro- ksymandeloilowa, fenyloglicylowa, 4-metylofenylo- glicylowa, 4-hydroksyfenyloglicylowa, 3-metoksyfe- nyloglicylowa, 2-tienyloacetylowa, 3-tienyloacetylo- wa, 2-furyloacetylowa, 5-metylo-I-tytrazyloacetyIo¬ wa itp.Przykladem grup oznaczonych symbolem R3 jest grupa metoksylowa, etoksylowa, metylotio, n-pro- pylotio, acetoksylowa, propionoksylowa, pirymidy- niowa, l-metylo-14-tetrazolo-5-ilotio, l-fenylo-14- -tetrazolo-5-ilotio, lHp-chlorofenylo-14^tetrazolo-5- -ilotio, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolo-2-ilotio, 5-fenylo- -l,3,4-tiadiazolo-2-ilotio, 5-metylo-l,3,4-k€todiazolo- -2-ilotio, 5-fenylo-l,3,4-ketodiazolo-2-ilotio, karba- moiloksylowa, N-metylokarbamoiloksylowa, N,N- -dwumetylokarbamoiloksylowa, N,N-dwuetylokar- bamoiloksylowa, N-butylOkarbamoiloksylowa, i N- -metylo-N-etylokarbamoiloksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 7-pod- stawione pochodne 7-acyloamidocefalosporyny, ta¬ kie jak kwas T-acetamido-T-metoksy-S-imetylo- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy-3-mety- lo-7- (2-fenyloacetamido) -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-etoksy-7-(2-fenoksyacetamido)-cefalospora- nowy, kwas 7-formamido-7-metoksy-3-metylocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-alkiloksy-3-metylo- -7- (2- fenyloacetamido) - cefemo- 3 -karboksylowy-4, kwas 7-izopropoksy-7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-ce- falosporanowy, kwas 7-metoksy-3-metylo-7-[2-(2- tienylo)-acetamido]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-n-butoksy-7-(2-fenyloacetamido)-cefalosporanowy, kwas 7-metoksy-3-metylo-7-(2-fenylotioacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(m-hydroksy- fenylo)-acetamido]-7-izopropoksy-3-metylocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-(5-amino-5-karboksywa- leramido)-7-etoksycefalosporanowy, kwas 7-(5-ami- no-5-karboksywaleramido)-7-benzyloksycefalospora- nowy, kwas 7-etoksy-3-metylo-7-[2-(3-tienylo)-ace- tamido]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(2-fu- rylo) - acetamido] - 7 - izopropoksyoefalosporanowy, kwas 7-n-butoksy-7- [2-(4-chlorofenylo)-acetamido]- -3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-me- toksy- 3 -metoksymetylo-7-(2-fenyloacetamido)-cefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy-3-metylo- tiometylo- 7 -(2 -fenoksyacetamido)-cefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 3-karbamoiloksymetylo-7-n-pro- poksy- 7 -[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefemo- 3 -karbo¬ ksylowy-4, kwas 7-n-butoksy-7-n-butyloamido-3- -metoksycefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-benza- mido- 7 -metoksy-3-(N-metylokarbamoiloksymetylo)- -cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-amino-2-fe- nyloacetamido)- 7-metoksy-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-(2-III rzed.-butyloksykarbony- lamino- 2 -fenyloacetamido-(7 -etoksy- 3 -metylocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-mandelamido-7-me- toksy-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- -(2-benzhydroksy - 2 - fenyloacetamido - 7 - metoksy- -3-metylo-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2- -amino-2-(p-hydroksyfenylo)-acetamido]-7-metoksy- -3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-cyklo- propoksy- 3 -metylo-7-(2-fenyloacetamido)-cefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-cyklopropoksy-3-metylo- -7-(2-fenyloksyacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-amino-2-fenyloacetamido)-7-cyklopentok- sy-3-etoksymetylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(2-fenyloacetamido)-7-propargiloksycefalosparano- wy, kwas 7-izopropoksy-3-propionyloksymetylo-7- -[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-amino-2-(3-tienylo)-acetamido]-7-metpk- sy-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2- -(2,6 -dwumetoksyfenylo) - acetamido]- 7 -metoksy-3- -metylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(p-bro- 40 45 50 55 6093 977 7 8 mofenylo)-acetamido- 3 -karbamoiloksymetylo-7-izo- propoksy-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(3,4- -dwumetoksyfenylo) - acetamido]- 3 -izopropoksyme- tylo-7-etoksycefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-me- toksy-3-(5- metylo-l,3,4-ketodiazolo- 2 -ilotiometylo)- -7-[2-(2-tienylo) -acetamido] - cefemo- 3 -karboksylo- wy-4, kwas 7-cyklopropoksy-3-(l-metylo-14-tetra- zol-5-ilotiometylo)- 7 -(2-fenoksyacetamido)- cefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-etoksy-3-(5-metylo- -l3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-7-(2-hydroksy-2-feny- loacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-al- kiloksy-3-(l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-7-(2-fenylo- acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-me- toksy-7-[2-(l-tetrazylo) -acetamido]-3-metoksymety- Iocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy-7-[2- -(l-tetrazylo)-acetamido]- 3 -metylotiometylocefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy-3-(5-fenylo- -l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-7-[2-(2-tienylo)-aceta- mido]-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy- -3-[l-(4-chlorofenylo) - 14 -tetrazol-5-ilotiometylo]-7- -[2-amino-2-4-hydroksyfenylo)- acetamido] - cefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy-7-mandelami- dc-3-(N,N-dwumetylokarbamoiloksymetylo)-cefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy-7-[2-(2-tieny- lo) - acetamido]- 3 -(N- metylokarbamoiloksymetylo)- -cefemo-3-karboksylowy-4 itp.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tak¬ ze 6- podstawiony kwas 6-acyloamidopenicylano- wy, taki jak kwas 6-(2,6-dwumetoksybenzamido)- -6-etoksypenicylanowy, kwas 6-(2-fenyloacetamido)- -6-propoksypenicylanowy, kwas 6-alkiloksy-6-buty- ramidopenicylanowy, kwas 6-(2-fenyloacetamido)- -6-propargiloksypenicylanowy, kwas 6-cyklopro- poksy-6-(2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-cyklohyksylo- 6 -(2-fenoksyacetamido)-penicylano- wy, kwas 6-[2-(3,4-dwuchlorofenylo)-acetamido]-6- -izopropoksypenicylanowy, kwas 6-etoksy-6-[2-(p- etoksyfenylo)-acetamido]-penicylanowy, kwas 6-(2- metylo-2-fenyloacetamido)-6-n-propoksypenicylano- wy, kwas 6-benzyloksy-6-[2-(2-tienylo(acetamido]- -penicylanowy, kwas 6-(2-amino-2-fenyloacetami- do)-6-metoksypenicylanowy, kwas 6-cyklopropoksy- -6-(2-fenylotioacetamido)-penicylanowy, kwas 6-[2- -(p-bromofenoksy) -acetamido]-6-n-butyloksypenicy- lanowy itp.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa, zwlaszcza zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa, Y oznacza grupe o wzorze 4, w której R3 oznacza grupe o wzorze 5, w którym R4 ma znaczenie inne niz atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie wytwa¬ rza sie zwiazek o wzorze 13, w którym R4 ma zna¬ czenie inne niz atom wodoru. Przykladem zwiaz¬ ków o wzorze 13 jest kwas 7-metoksy-7-[2-(l-te- trazylo) -acetamido]-3-(l-metylo-14-tetrazol-5-ilotio- metylo)-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-metoksy- -7-mandelamido- 3 -(l-metylo-14-tetrazol-5-ilotiome- tylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-metoksy- -7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-3-(l-metylo-14-tetrazol- -5-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 oraz estry acetometoksylowe i sole. metali alkalicznych tych kwasów.Jak w przypadku niealkoksylowanych kwasów penicylanowych i cefalosporanowych, zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku latwo two~ rza sole, takie jak litowe, sodowe i potasowe na drodze reakcji wolnego kwasu antybiotyku z we- glanem metalu alkalicznego lub z dwuweglanem metalu alkalicznego w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze 1, w których Rj oznacza grupe acetoksymetylowa sa estrowymi pochodnymi z wol¬ nych kwasów penicylanowych i cefalosporano¬ wych, które to pochodne wykazuja aktywnosc an- tybiotyczna róznych postaci wolnych kwasów tych antybiotyków, przy czym sa to estry odpowiednio stabilne. Latwo rozszczepialne estry o wzorze 1, w której R: oznacza grupe latwo rozszczepialnego estru na przyklad estry p-nitrobenzylowe lub 2,2,2- -trójchloroetylowe sa w zasadzie zwiazkami nie wykazujacymi aktywnosci antybiotyków. Jednakze estry te mozna stosowac jako produkt posredni dla wytwarzania wolnych kwasów antybiotyków spo¬ sobem wedlug wynalazku, jak przedstawiono po¬ wyzej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym znajduje sie grupa estrowa kwasu 6-acyloamidopenicylanowego lub estru 7-acyloamidocefalosporanowego i który jest oznaczony wzorem 11, w którym R i Y maja zna¬ czenie podane przy omówieniu wzoru 1, przy czym jezeli Y oznacza grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa c 2—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilotio, grupe o wzorze 5, w której R4 ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, grupe o wzorze 6, w którym R5 ma zna¬ czenie podane przy omówieniu wzoru 1, grupe o wzorze 7, w której R6 ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, lub grupe karbamojloksylowa o wzorze 8, w którym R7 i R8 ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, R9 oznacza grupe ace¬ toksymetylowa lub latwo rozszczepialna grupe two¬ rzaca ester, wówczas w obecnosci obojetnego, bez¬ wodnego rozpuszczalnika zwiazek z sola metalu alkalicznego karbinolu alkilowego o 1—4 atomach wegla, alkoholu alkilowego, alkoholu propargilo- wego, karbinolu cykloalkilowego o 3—6 atomach wegla lub alkoholu benzylowego o wzorze M+OR2_, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, grupe propargilowa, lub benzylowa, a M+ oznacza kation metalu alkalicznego i w obec¬ nosci nadmiaru odpowiadajacego alkoholu o wzo¬ rze HOR2 w temperaturze okolo —95°C i okolo —15°C, z wytworzeniem postaci anionowej zwiaz¬ ku o wzorze 2.Do roztworu reakcyjnego w postaci anionowej dodaje sie srodek chlorowcujacy, który w warun¬ kach reakcji jest zdolny do dostarczania dodatnie¬ go chlorowca. Nastepnie mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w temperaturze reakcji w ciagu 5—15 mi¬ nut, po czym chlodzi zadajac kwasem karboksylo- wym, takim jak kwas mrówkowy lub lodowaty kwas octowy, z wytworzeniem mieszaniny reak¬ cyjnej, zawierajacej zadany produkt to jest ester 6-podstawionego kwasu penicylanowego lub 7-pod- stawionego kwasu cefalosporanowego. Mieszanine 40 45 50 55 609 93 977 reakcyjna odparowuje sie pod cisnieniem do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku organicznym. Otrzymany roztwór przemywa sie nastepnie slaba zasada, taka jak dwuweglan sodu, po czym suszy i osuszony roztwór odparowuje, otrzymujac surowa mieszanine reak¬ cyjna zawierajaca zadany produkt. Otrzymany produkt oczyszcza sie przez rekrystalizacje lub korzystnie chromatograficznie z zastosowaniem zelu krzemionkowego.Jako zwiazki soli metali alkalicznych z alkoho¬ lami w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie metanolan litu, metanolan potasu, metanolan sodu, etanolan litu, allilolan litu, cyklopropanolan litu, propargilonolan litu, zwiazek soli litowej, sodowej i potasowej z alkoholem benzylowym itp.Zwiazki soli metali alkalicznych z alkoholem wytwarza sie in situ w obecnosci nadmiaru odpo¬ wiadajacego alkoholu w obojetnym, bezwodnym rozpuszczalniku, a wyjsciowy ester kwasu penicy- lanowego lub ester kwasu cefalosporanowego do¬ daje sie w celu otrzymania anionu.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie sól metalu alkalicznego w ilosci 2—6 równowazników na 1 równowaznik stosowanej penicyliny lub ce- falosporyny. Korzystnie stosuje sie 3,5 równowaz¬ niki soli metalu alkalicznego na 1 równowaznik antybiotyku.^ Jako odpowiedni rozpuszczalnik w sposobie we¬ dlug wynalazku stosuje sie czterowodorofuran, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetyloeter. glikolu etylenowego i polietery ta¬ kie jak eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie kazdy obojetny odpowiedni rozpuszczalnik. Jednakze w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie bezwodny rozpuszczalnik, poniewaz wieksza ilosc wody wplywa ujemnie na wydajnosc zadanego produktu.Jak wspomniano powyzej reakcje zwiazku soli metalu alkalicznego i alkoholu o wzorze M+OR2~ z estrem antybiotyku prowadzi sie w obecnosci nadmiaru odpowiedniego alkoholu. Okreslenie nad¬ miar oznacza ilosc wieksza od 1 równowaznika stosowanego alkoholu i ogólnie stosuje sie nad¬ miar 10—30 równowazników, przy czym ilosc ta nie jest w procesie okreslona.Jako srodek chlorowcujacy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwiazek bedacy zródlem do¬ datniego chlorowca. Okreslenie „zródlem dodatnie¬ go chlorowca" oznacza zwiazek zdolny do dostar¬ czania dodatniego atomu chlorowca, np. C1+, Br+- i J+. Jako zwiazek bedacy zródlem dodatniego chlorowca stosuje sie wiele znanych zwiazków, np. chlor, brom. N-chlorowcoamid i N-chlorowcoimid, taki jak N-chlorosukcynimid, N-bromosukcynimid, N-chloroacetamid, N-chlorowcosulfonamidy, takie jak N-chlorobenzenosulfonamid i N-chloro-p-tolu- enosulfonamid, 1-chlorowcobenzotriazole, takie jak 1-bromobenzotriazol, a takze chlorowcotriazyny, or¬ ganiczne podchloryny, takie jak podchloryn III rzed.-butylowy, podjodyn III rzed.-butylowy, chlo- rowcohydantoiny, takie jak N,N-dwubromohydan- toina.Korzystnie jako srodek chlorowcujacy, a takze zródlo dodatniego chlorowca w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie podchloryn III rzed. buty¬ lowy. Srodek chlorowcujacy stosuje sie w ilosci dajacej 1 równowaznik dodatniego chlorowca na jeden równowaznik antybiotyku stosowanego w re¬ akcji.Caly sposób prowadzi sie w stosunkowo krótkim okresie czasu, np. po dodaniu estru kwasu cefalo¬ sporanowego lub estru kwasu penicylanowego do roztworu zawierajacego zwiazek soli metalu alka¬ licznego z alkoholem w obojetnym rozpuszczalniku, szybko wytwarza sie anion, po czym natychmiast do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie srodek chlo¬ rowcujacy. Otrzymana mieszanine reakcyjna chlo- dzi sie w ciagu okolo 5—20 minut a nastepnie za¬ daje sie kwasem.Jako odpowiedni kwas stosuje sie taki kwas, który powoduje ochlodzenie mieszaniny reakcyj¬ nej lecz nie powoduje jej zamarzania z wytworze- niem ciala stalego lub mieszaniny o duzej lepkosci.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie alkilowe k^asy karboksylowe o niskim ciezarze czastecz¬ kowym, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, chlorowane alkilowe kwasy kar- boksylowe, takie jak kwas trójchlorooctowy i nis- koczasteczkowe kwasy alkilosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy. Uwodnione kwasy mine¬ ralne nie maja zastosowania w sposobie wedlug wynalazku ze wzgledu na duza zawartosc wody, która szybko zamarza w zimnej mieszaninie reak¬ cyjnej. W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie lodowaty kwas octowy oraz 98°/o kwas mrówkowy.Reakcje prowadzi sie najpierw przez wytworze- nie roztworu zwiazku soli metalu alkalicznego i zadanego alkoholu oraz odpowiadajacego alkoholu w. bezwodnym srodowisku obojetnym, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie czterowodorofuran i mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 40 reakcji. Nastepnie do naczynia w którym znajduje sie mieszanina reakcyjna szybko wkrapla sie roz¬ twór zwiazku penicyliny lub cefalosporyny w bez¬ wodnym czterowodorofuranie. Otrzymana miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu krótkiego czasu, 45 zazwyczaj tylko w ciagu okolo 3 minut w celu wytworzenia postaci anionowej, a nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie szybko srodek chlorowcujacy po czym miesza sie ja dodatkowo w ciagu 5 lub 10 minut w temperaturze reakcji 50 i zadaje dodatkowa iloscia (nadmiar) kwasu mrów¬ kowego lub octowego. Reakcje konczy sie, jednak¬ ze mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempe¬ raturze reakcji w ciagu dluzszego okresu czasu.Mieszanine reakcyjna zadaje sie kwasem mrów^ 55 kowym lub lodowatym kwasem octowym, po czym odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany weglowodór, np. dwuchlorometan, chloroform lub czterochlorek wegla, albo ester 60 taki jak octan etylowy lub octan amylowy albo inny odpowiedni rozpuszczalnik. Otrzymany roz¬ twór przemywa sie nasyconym roztworem dwu¬ weglanu sodu w celu oddzielenia pozostalosci kwa¬ su, który moze byc obecny. Przemyty roztwór sc- 65 szy sie i odparowuje do sucha pod cisnieniem,93 977 11 12 uzyskujac mieszanine zawierajaca produkt oraz ewentualnie nieprzereagowane substraty.Podstawiony antybiotyk oraz substraty wyosab- nia sie znanym sposobem na drodze chromato¬ grafii. Jako odpowiedni material chromatograficz¬ ny stosowany do wydzielania alkoksylowanego an¬ tybiotyku od substratów stosuje sie zel krzemion¬ kowy lub tlenek glinu. Jezeli reakcje prowadzi sie na mala skale produkt mozna wyosabniac za po¬ moca preparatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie za po¬ moca reakcji przedstawionych na schemacie, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schema¬ cie, R, R2, R9 i Y maja wyzej podane, M oznacza atom Li, Na lub K a THF oznacza czterowodoro- furan.Ponizej przedstawiono korzystne warunki i rea¬ genty stosowane w sposobie wedlug wynalazku.Jako substrat w sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie korzystnie ester kwasu 6-acyloaminopeni- cylanowego lub ester kwasu 7-acyloamidocefalo- sporynowego, zwlaszcza ester 2,2,2-trójchloroetyIo¬ wy tych kwasów.Ewentualnie stosuje sie postacie wolnych kwa¬ sów karboksylowych penicyliny lub cefalosporyny, przy czym wydajnosc produktu jest wyzsza niz w przypadku stosowania estru.Jako srodek chlorowcujacy korzystnie stosuje sie III rzed.-butylowy, a jako rozpuszczalnik — czte- rowodorofuran, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze —80°C. Jezeli reakcje prowadzi sie w korzystny sposób z zastosowaniem korzyst¬ nych reagentów, wydajnosc podstawionych anty¬ biotyków wynosi 40—95%.Alkoksylowane pochodne (3-laktamu otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku i maja one wlas¬ ciwosci spektralne analogiczne do wyzej wymie¬ nionych niealkoksylowanych penicylin i cefalospo- ryn. Na przyklad obecnosc karbonylu w pierscie¬ niu P-laktamu uwidacznia sie w produkcie przez maksymalna absorpcje podczerwieni wynoszaca okolo 1790 cm-1. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja charakterystyke wid¬ mowa absorpcji ultrafioletowej nie podstawionych penicylin i cefalosporyn. Widmo nuklearnego re¬ zonansu magnetycznego zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, jak sie spodziewano wykazuje nieobecnosc wlasciwosci szczytowych do przylaczania weglowodorów do atomów wegla przylegajacych do pierscienia P-laktamu, np. w przypadku penicyliny weglowodory przylacza sie do C5 i C6, a w przypadku cefalosporyny weglo¬ wodory przylacza sie do C6 i C7.Zamiast widma zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku przedstawiono tylko poje¬ dyncze sygnaly dla pozostajacego protonu przyla¬ czonego do atomu wegla pierscienia, otrzymanego z protonu C5 penicyliny i protonu C6 cefalospo¬ ryny.Jezeli we wzorze 1, symbol R oznacza grupe 4-amino-4-karboksybutylowa, wówczas korzystnie zabezpiecza sie wolna grupe aminowa pierscienia bocznego (aminoadipol) podczas reakcji podstawia¬ nia sposobem wedlug wynalazku. Zabezpieczajace grupy aminowe stanowia grupy takie jak grupa III rzed.-butyloksykarbonylowa, benzyloksykarbo- nylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa i podob¬ ne ochraniajace grupy aminowe. Jezeli we wzorze 1, symbol R oznacza grupe 2-hydroksy-2-fenylo- aoetamidiowa, pierscien boczny kwasu migdalowego, grupe hydroksylowa wówczas zabezpiecza sie re¬ akcje podstawiania sposobem wedlug wynalazku.Grupe hydryksylowa zazwyczaj zabezpiecza sie grupami takimi jak grupa benzylowa, benzylohy- drylowa, czterowodoropiranylowa, grupa eteru ety- lowinylowego itp.Jako substrat w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie ester zadanej penicyliny i cefalosporyny. Grupa estrowa stanowi kazda zna¬ na grupe estrowa, korzystnie grupe estrowa taka, która moze byc latwo rozpuszczalna podczas re¬ akcji, przy czym wytwarza sie wieksza ilosc pro¬ duktu w postaci wolnego kwasu. Korzystnie wy¬ brane grupy estrowe moga byc stosowane jako grupy kwasu karboksylowego ochraniajace peni¬ cyline i cefalosporyne. Takie (czesci) grupy estrowe moga byc latwo rozpuszczalne i stanowia one gru¬ pe p-nitrobenzylowa, benzylowa, benzhydrylowa, p-metoksybenzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, przy czym estry wytwarza sie z halogenków fenacylo- wych, takich bromek fenacylowy, ester III rzed.- -butylowy itp.Estry stosowane w sposobie wedlug wynalazku wydziela sie znanymi sposobami np. ester 2,2,2- -trójchloroetylowy wydziela sie z cynkiem i kwa¬ sem octowym lub mrówkowym jak opisal R. B. Woodward i wspólpracownicy w J. Am.Chem. Soc, 88, 852 (1966). Ester p-nitrobenzylowy wydziela sie na drodze hydrogenolizy w srodowisku kwasnym. Ester dwufenylometylowy (benzhydryl) wydziela sie z kwasem trójfluorooctowym w ani- zolu, w temperaturze 0—10°C jak opisano w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 1041985. Czesc estru benzylowego wydziela sie na drodze katalitycznej hydrogenolizy z wodorem w obecnosci palladu na katalizatorze weglowym, jak przedstawiono w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3197466. Ester III rzed.-butylowy wydziela sie sposobem opisanym w J. Org. Chem., 31, 444 (1966).Ester p-metoksybenzylowy wydziela sie sposobem opisanym przez R. R. Chanvetta i wspólpracowni¬ ków w J. Org. Chem., 36, 1259 (1971).Zwiazki o wzorze 1, w których R3 oznacza pod¬ stawiony w pozycji 3 atomu wegla, a Y oznacza podstawnik 2-tiotetrazolowy, 2-tio-l,3,4-tiadiazylo- wy lub 1,3,4-oksadiazolowy, wytwarza sie ewentu¬ alnie na drodze reakcji estrów kwasu 7-acyloami- docefalosporanowego o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe acetoksylowa z wytworzeniem estru kwasu cefalosporynowego podstawionego grupa 7-alkoksylowa. Wyzej wymieniony zwiazek podsta¬ wiony grupa 7-alkoksylowa poddaje sie reakcji stosujac warunki i procedure opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3516997.W celu zastapienia atomu nukleofilowego pod- stawnika-3-acetoksy grupa tiotetrazolowa, tio-1,3,4- -tiadiazolowa lub tio-l,3,4-ketodiazolowa. Na przy¬ klad 7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefalosporanian p- 40 45 50 55 6013 93 977 14 -nitrobenzylowy poddaje sie reakcji z metylolitem wobec nadmiaru metanolu i podchlorynem III rzed.- -butylowym w bezwodnym czterowodorofuranie i w temperaturze —80°C z wytworzeniem 7-me- toksy-7 -[2-(2-tienylo)-acetamido] -cefalosporanianu p-nitrobenzylowego. Produkt reakcji wyosabniania sie i poddaje reakcji z wodorem w obojetnym roz¬ puszczalniku i w obecnosci katalizatora zawiera¬ jacego 5% Pd/C dla przeprowadzenia hydrogenolizy estru p-nitrobenzylowego, otrzymujac kwas 7-me- toksy- 7 -[2- (2-tienylo)-acetamido]-cefalosporanowy.Otrzymany produkt przeprowadza sie w sól sodo¬ wa poddajac reakcji w rozcienczonym roztworze dwuweglanu sodu i sól sodowa poddaje sie reakcji w mieszaninie wody i acetonu, zawierajacej dwu¬ weglan sodu z l-fenylo-14-tetrazolo-5-tiolen, uzys¬ kujac sól sodowa kwasu 7-metoksy-3-(l-fenylo-14- -tetrazol-2-ilotiometylo)-7-[2-(2-tienylo)-acetamido]- -cefemo-3-karboksylowy-4.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza pod¬ stawiony w pozycji 3 atom wegla, Y oznacza gru¬ pe pirydynowa, wytwarza sie, ogrzewajac kwas 7-alkoksy(R20)-cefalosporanowy (R3 oznacza grupe cetoksylowa) z pirydyna w obojetnym rozpuszczal¬ niku, np. acetonie. Sposobem wedlug wynalazku kwas 7-alkoksy-, 7-acyloksy-, 7-alkiloksy, 7-pro- pargiloksy i 7-benzyloksy, cefalosparamowy wy¬ twarza sie przeksztalcajac odpowiadajacy, antybio¬ tyk pirydynowy. Na przyklad kwas 7-metoksy-7- -[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefalosporanowy ogrzewa sie z pirydyna w acetonie z wytworzeniem pochod¬ nej 7-metoksylowej znanego antybiotyku cefalo- rydyny.Substraty, stanowiace zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi lub wytwarza sie je znanymi sposobami. Na przyklad kwas cefalosporanowy o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe acetoksy- lowa wytwarza sie przez acylowanie kwasu 7-ami- nocefalosporanowego (7-ACA) z zadana grupa acy- lowa o wzorze R—C(O)—. Zwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe alkanoiloksylowa o 3—4 atomach wegla wytwarza sie na drodze acylowania estru kwasu 7-acyloamidodezacetylocefalosporano- wego z halogenkiem kwasu alkanowego o 3—4 ato¬ mach wegla w obecnosci akceptora chlorowodorku.Podobnie zwiazki podstawione grupa 3-karbamo- iloksymetylowa, w których R3 oznacza grupe o wzorze 8 wytwarza sie z desacetylocefalosporyny i odpowiedniego halogenku karbamoilowego. Zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla wytwarza sie na drodze reakcji kwasu cefalosporanowego z mer- kaptanem alkilowym o 1—4 atomach wegla w obec¬ nosci slabej zasady.Estry acetoksymetylowe zwiazku o wzorze 2, w którym R9 oznacza grupe acetoksymetylowa wy¬ twarza sie z odpowiadajacego kwasu cefalospory- nowego lub penicylanowego i octanu chlorowcome- tylowego, takiego jak octan chlorometylowy spo¬ sobem opisanym w „The Journal of Antibiotics, XXIV, nr 11, 771 (1971).Przykladem substratów stosowanym w sposobie wedlug wynalazku sa estry acetoksymetylowe lat¬ wo rozszczepialne kwasów, takich jak kwas 6-ace- tamidopenicylanowy, kwas 6-benzamidopenicylano- wy, kwas 6-(2,6-dwumetoksybenzamidopenicylano- wy, kwas 6-fenyloacetamidopenicylanowy (Pen. G), kwas 6-fenoksyacetamidopenicylanowy (PenV), kwas 6-D-fenyloglicyloamidopenicylanowy, kwas 7-acetamidocefalosporanowy, cefalosporyna C, kwas 7-fenoksyacetamidocefalosporanowy, kwas 7-man- delamidocefalosporanowy, kwas 7-D-fenyloglicylo^ amidocefalosporanowy(cefaloglicyna), kwas 7-D-fe- nyloglicylamido- 3 -metylocefemo- 3-karboksylowy-4 (cefaleksyna), kwas 7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-ce- falosporanowy (cefalotyna), kwas 7-mandelamido- -3-tl-metylo- 14 -tetrazol- 5 -ilotiometylo]- cefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-[2-(2-tienylo)-acetamido]- -3-(5-metylo- 1,3,4 -tiadiazol- 2 -ilotiometylo)-cefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-fenoksyacetamido-3- -metylotiometylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- -[2-(2-tienylo) -acetamido]- 3 -N,N-dwumetylokarba- moiloksymetylocefemo-3-karboksylowy, kwas 7-pro- pionamido-3-(5-metylo-l,3,4-ketodiazol-2-ilotiomety- lo)-cefemo-3-karboksylowy-4.Zwiazki o wzorze 2, w których grupa R—C(O)— oznacza czesc acylowa, pochodzaca z kwasu mig¬ dalowego lub podstawionego kwasu migdalowego, zawierajacego niezabezpieczona grupe hydroksylo¬ wa, przeksztalcane sa w sposobie wedlug wynalaz¬ ku na drodze wewnatrz czasteczkowej w alkoksy- lacji niezabezpieczonej grupy hydroksylowej z wy¬ tworzeniem spiro; (3-laktamu o wzorze 14, w któ¬ rym R9 i Y ma wyzej podane znaczenie dla ozna¬ czenia wzoru 2 a R10 oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, nizsza alkilofenylowa, nizsza alkoksyfenylowa i hydroksyfenylowa jak wymie¬ niono powyzej. Na przyklad 7-(2-hydroksy-2-feny- loacetamido)- 3 -karbamoiloksymetylocefemo- 3-kar- boksylan-4 benzhydrylowy dodaje sie do metyloli- tu i nadmiaru metanolu w bezwodnym czterowo¬ dorofuranie w temperaturze —78°C 1,2 równowaz¬ niki podchlorynu III rzed.-butylowego i dodaje do chlodzonej mieszaniny reakcyjnej.Otrzymana mieszanine miesza sie chlodzac w ciagu 3 minut, a nastepnie zakwasza 98°/o kwasem mrówkowym z wytworzeniem zwiazku o wzorze 14, w którym R10 oznacza grupe fenylowa a Rf oznacza grupe benzhydrylowa. Hydrogenoliza estru benzhydrylowego daje wolny kwas 3-karbamoilo- ksymetylo-4'-keto-5'-fenylospiro [7-(cefemo-3)2/- -oksazolidyno]-karboksylowy-4 o wzorze 15.Ester spiro P-lektamu o wzorze 14, przeprowadza sie w odpowiadajacy kwas przez usuniecie grupy tworzacej ester i oznaczonej symbolem R9 znany¬ mi sposobami, takimi jak hydrogenoliza i hydroli¬ za kwasowa.Kwasy spiro (3-lektamu stosuje sie jako antybio¬ tyki, wykazujace szczególna aktywnosc przeciw or¬ ganizmom gram dodatni. Przy podawaniu pozajeli¬ towym kwas spiro grlektamu lub sole metali alka¬ licznych tego kwasu, np. sól sodowa stosuje sie do zwalczania u cieplokrwistych ssaków infekcji wywolanej organizmami gram dodatnimi.Przykladem pochodnych spiro P-laktamu sa zwia¬ zki, takie jak kwas 3-2icetoksymetylo-4'-hydroksy- -5'-fenylospiro [7-(cefemo-3)2'-oksazolidyno]-karbo- ksylowy-4, kwas 3-metylo-4/-hydroksy-5,-fenylospi- ro - [7 - (cefemo-3)2' - oksazolidyno]karboksylowy - 4, kwas 3-acetoksy-metyla^4^hydroksy-^5/-44T:chlnrQfe:- 40 45 50 55 6015 93 977 16 nylo]-spiro- [7-(cefemo-3)2/-oksazolidyno] -karboksy- lowy-4, 3-metylo-4'-hydroksy-5'-(4-hydroksyfenylo)- -spiro-[7-(cefemo -3)2'- oksazolidyno] - karboksylan-4 benzhydrylowy, 2,2-dwumetylo-4'-hydroksy-5'-feny- lospiro-[6-penamo -2'- oksazolidyno] - karboksylan-3 benzhydrylowy, kwas 2,2-dwumetylo-4'-hydroksy- -5'-(4-metoksyfenylo)-spiro-[6-penamo-2'-oksazolidy- nono]-karboksylowy-4 i podobne spirooksazolidyno- penicylaniany i cefalosporyniany.Wytwarzanie in situ anionowych postaci estrów kwasu 6-acyloamidopenicylanowego i estrów kwa¬ su metylocefemo-3-karboksylowego-4 podstawione¬ go grupa 7-acyloamido-3, zwlaszcza estrów cefalo- sporyny ma bardzo wazne znaczenie.Przy wytwarzaniu anionowych postaci penicyliny i cefalosporyny bylo wiadomo, ze anion zasady moze byc zastapiony w poczatkowej fazie opisane¬ go powyzej procesu. Jako jedno ze zródel wytwa¬ rzania moze byc stosowany dwuizopropyloamid litu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie jako antybiotyki zwalczajace rozwój mikroorganizmów wywolujacych choroby u zwie¬ rzat i roslin. Na przyklad badania testowe in vitro wskazuja aktywnosc antybiotyczna zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku w dziala¬ niu przeciw mikroorganizmom, takim jak Staphylo- coccus aureus, Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Salmonella gallinaruny, Serretia marces- cens oraz Pseudonionas solanacearum.Ogólnie podstawione w pozycji 6 penicyliny i podstawione w pozycji 7 cefalosporyny, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku, wykazuja wiek¬ sza aktywnosc przeciw mikroorganizmom gram- ujemnym w porównaniu do niepodstawionych anty¬ biotyków. Natomiast aktywnosc antybiotyczna zwia¬ zków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest nieco mniejsza od tej, która wykazuja niepod- stawione zwiazki penicyliny i cefalosporyny. Jed¬ nakze wyjatkowo korzystna wlasciwoscia jest to, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja wzrost aktywnosci przeciw gram ujemnym mikroorganizmom w stosunku do aktyw¬ nosci demonstrowanej przez niepodstawione peni¬ cyliny lub cefalosporyny.Aktywnosc przeciwbakteryjna zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku przedstawio¬ no liczbowo w tablicy I i II.Tablica I przedstawia minimalne stezenie (MIC) dwóch zwiazków, hamujace rozwój Staphylococcus aureus w obecnosci i pod nieobecnosc serum. War¬ tosc MIC okreslono metoda Gradient Plate, opisana 45 50 przez Boryson'a i Szybalskiego w „Science", 116, 45—46 (1952).W tablicy I symbol A oznacza kwas 7-mandel- amido-7-metoksy-3-(l-metylo-14-tetrazol-5-ilotiome- tylo)-cefemo-3-karboksylowy-4, symbol B oznacza kwas 7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-7-metoksy-3-(l-me- tylo-14-tetrazol-5-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksy- lowy-4, NS = nieobecnosc serum, S = obecnosc se¬ rum.W tablicy II przedstawiono aktywnosc antybio¬ tyczna zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przeciw gram ujemnym mikroorganiz¬ mom.Tabl] Mikroorganizm Shigella sp.Escherichia coli | Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonas aerugi- nosa Serratia marcescens ca II Zwiazek1 MIC (mg/ml) A 2.0 2.5 0.6 0.7 0.6 200 3.4 B 6.6 7.9 0.5 3.5 0.9 200 .4 W tablicy II symbol A oznacza kwas 7-mandel- amido-7-metoksy-3-(l-metylo-14-tetrazol-5-ilotiome- tylo)-cefemo-3-karboksylowy-4, a symbol B oznacza kwas 7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-3-(l-metylo-14-te- trazol-5-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.W tablicy III przedstawiono aktywnosc antybio¬ tyczna zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku okreslona metoda plytkowa.Podstawione penicyliny i cefalosporyny wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku sa antybioty¬ kami stosowanymi skutecznie do zwalczania infek¬ cji u ssaków eieplokrwistych. Przy stosowaniu po¬ zajelitowym nietoksyczna dawka wynosi okolo 2,5— 750 mg/kg wagi ciala, przy czym zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do zwalczania infekcji u ssaków eieplokrwistych.W porównaniu z innymi antybiotykami dawka stosowana do zwalczania jest bardzo rózna. Na przyklad w zaleznosci od zaawansowania infekcji ogólnego stanu zdrowia i kondycji fizycznej po¬ szczególne dawki ksztaltuja sie bardzo róznie. Po-' szczególne dawki dzienne podaje sie np. 3 lub 4 razy dziennie, ewentualnie stosuje sie pojedyncze dawki dzienne.Tablica I Zwiazek1 A Wydzielony klinicznie Staphylococcus MIC mg/ml V NS2 4.2 1.5 41 S3 6,7 1.1 V 32 NS 4.5 1.8 S 7.6 2.0 X 400 NS 16.6 .0 S .4 9.5 V 84 NS 3.1 0.6 S 2.0 1.0 X NS 0.5 0.4 1.1 S | 0.593 17 Tablica III Mikroorganizm Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Sarcina lutea Mycobacterium avium Proteus vulgaris Salmonella gallina- rum Escherichia coli Klebsiella pneumo- niae Serratia marcescens Pseudomonas solanacearum Strefa hamowania (mm) stezenie (mg/ml) Zwiazek1 | C 1 D 24/0.5 /do 23/do /do 21/do 26/do 23/do 19/do 19/do 16/do 24/0.5 24/do 23/do /5.0 18/0.5 /do /do 17/do 17/do 23/do E /0.1 22/do 24/do /1.0 18/0.1 /1.0 22/0.1 16/do 18/1.0 16/do C = kwas 7-[2-(l-tetrazolilo)-acetamido]-7-meto- ksy-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-cefe- mo-3-karboksylowy-4, D = kwas 7-[2-(l-tetrazolilo)- acetamido] -7- meto- ksy-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowy-4, E = kwas 7-mandelamido-7-metoksy-3-(5-metylo- -l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylo- wy-4.Zwiazki o wzorze 1, które stanowia estry inne niz estry acetoksymetylowe, lub które zawieraja za¬ bezpieczona grupe hydroksylowa nie wykazuja w odpowiednim stopniu aktywnosci antybiotycznej.Jednakze usuniecie grupy estrowej lub usuniecie grupy hydroksylowej i ochronnej grupy aminowej powoduje otrzymanie sposobem wedlug wynalaz¬ ku czynnych antybiotyków o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, a które zawieraja wolne grupy aminowe i wolne grupy hydroksylowe.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku, nie ograniczajac jego zakresu.W ponizszych przykladach widmo absorbcji pod¬ czerwonej i widmo magnetyczne rezonansu jadro¬ wego oznaczono odpowiednio symbolami IR i NMR.Poszczególne wlasciwosci absorbcji IR sa funkcja grupy karbonylowej pierscienia P-laktamu. Podobne zaleznosci obserwowano przy badaniu widma NMR.Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego otrzy¬ mywano za pomoca spektrometru Varian Associa¬ tes T-60 Spectrometr z zastosowaniem czteromety- losilanu jako czynnika standardowego. Wartosci od¬ czytywano w cyklach na sekunde (c.p.s).Dla obserwowanych odczytów widma NMR sto¬ sowano nastepujace skróty: s = pojedyncze, m = wielorakie, q = poczwórne, d = podwójne.Przyklad I. Do 25 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu utrzymywanego w temperaturze lazni lodowatej dodaje sie 2,2 ml metylolitu (1,58 M) i 4 ml bezwodnego metanolu. Otrzymany roztwór miesza sie w atmosferze azotu w ciagu okolo 2 mi- 977 18 nut a nastepnie chlodzi do temperatury okolo —80°C, na lazni suchy lód — aceton. Do schlodzo¬ nego roztworu dodaje sie 531 mg 7-[2-(2-tienylo)- -acetamido]-cefalosporanianu p-nitrobenzylowego w 8 ml bezwodnego czterowodorofuranu i mieszanine reakcyjna miesza sie w zimnie w ciagu 2 minut. Do zimnej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,143 ml (1,2 równowazniki) podchlorynu III rzed.-butylowe- go i miesza sie ja w ciagu 10 minut po czym dodaje io srodek chlorujacy.Otrzymana mieszanine reakcyjna zadaje sie na¬ stepnie 4 ml lodowatego kwasu octowego, po czym odparowuje pod cisnieniem a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w dwuchlorometanie. Otrzymany roztwór przemywa sie 3-krotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, 1 raz rozcienczonym roztworem tio¬ siarczanu sodu, 2 krotnie roztworem dwuweglanu sodu a nastepnie 1 raz nasyconym roztworem chlor¬ ku sodu.Przemyty roztwór suszy sie i odparowuje pod cis¬ nieniem z wytworzeniem 536 mg zasadniczo czys¬ tego 7-metoksy-7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefalo- sporanianu p-nitrobenzylowego.LR. (KBr) 17800111-1 N.M.R (CDC13): 200—210 (m, 2H, C2) 298 (q. 2H, CH2OAc), 3302 s, 1H, C6) 231 (s, 2H, NH—CH2—) 4,3—436 (m, 3H, protony tienylu) 420 (s, 2H, ester —CH2) 470 (q, 4H, aromatyczny) 123 (s, 3H, acetoksymetylowy) 207 (m, 3H, 7-metoksy) Ester p-nitrobenzylowy rozszczepia sie z wytwo- rzeniem wolnego kwasu w sposób opisany poni¬ zej. Zawiesine 260 mg 5 procentowego Pd/C w ml roztworu metanolu: czterowodorofuranu w stosunku 1 : 1 wstepnie uwodornia sie w ciagu 3 go¬ dzin w atmosferze gazowego wodoru. Katalizator 40 saczy sie, a przesacz odparowuje do sucha z otrzy¬ maniem stalej pozostalosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i kwasny produkt reakcji eks¬ trahuje sie rozcienczonym roztworem dwuwegla¬ nu sodu. Ekstrakty dwuweglanu doprowadza sie 45 kwasem do wartosci pH2,5 przez dodanie rozcien¬ czonego kwasu solnego i ekstrahuje za pomoca octanu etylu.Ekstrakty suszy sie, a nastepnie odparowuje pod cisnieniem, uzyskujac 182 mg kwasu 7-metoksy-7- 50 -[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefalosporanowego.I.R. (KBr): 177801*-1 NMR (100 mcg.): 285—296 (m, 2H, C2) 496—515 (m, 2H, —CH2—OAc), 496—515 (m, 1H, C6) 55 693—705 (m, 1H, amid NH) 391 (s, 2H, NH—CH2—) 696—728 (m, 3H, protony tie¬ nylu) 158 (s, 3H, acetoksymetyl) 60 348 (m, 3H, 7-metoksy).Przyklad II. Do 25 ml zimnego, bezwodnego czterowodorofuranu dodaje sie w atmosferze azo¬ tu 2,2 ml 1,58 metylolitu i dodaje 4 ml bezwodnego metanolu. Roztwór miesza sie w ciagu kilku mi¬ es nut a nastepnie chlodzi do temperatury okolo93 977 19 20 —80°C na lazni wodnej suchy lód — aceton. Do zimnego roztworu dodaje sie 480 mg 7-acetamido- cefalosporanianu benzhydrylowego w 8 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu okolo 2 minut a nastepnie mieszajac dodaje 0,143 ml (1,2 równowazniki) pod¬ chlorynu III rzed.-butylowego. Po czym mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 10 minut i zadaje 4 ml lodowatego kwasu octowego.Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie.Roztwór przemywa sie sukcesywnie nasyconym roztworem chlorku sodu, rozcienczonym roztworem tiosiarczanu sodu, nasyconym roztworem dwuwegla¬ nu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu.Przemyty roztwór suszy sie i odparowuje do sucha uzyskujac 541 mg surowego 7-acetamido-7-metoksy- cefalosporanianu benzhydrylowego.LR. (CHC13): 1790cm_1 N.M.R (aceton d6): 304 (s, 1H, C6) 209 (s, 3H, 7-metoksy) Ester benzhydrylowy rozszczepia sie na drodze reakcji tego estru z 50 :50 mieszanina kwasu trój- fluorooctowego i 98$t kwasu mrówkowego z wy¬ tworzeniem stalej pozostalosci, zawierajacej kwas 7-acetamido-7-metoksycefalosporynowy.N.M.R (aceton d6): 306 (s, 1H, C6) 209 (s, 3H, 7-metoksy) -Przyklad III. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, 3-metoksymetylo- -7- [2-(2-tienylo)-acetamido] -cefemo-3-karboksylan-4 benzhydrylowy poddaje sie w temperaturze —80yC i w obecnosci metanolu oraz podchlorynu III rzed.- -butylowego reakcji z metylolitem, otrzymujac 3- -metoksymetylo-7-metoksy-7-[2-(2-tienylo)-acetami- do]-cefemo-3-karboksylan-4 benzhydrylowy.IR, N.M.R. (CDC1S): 303 (s, 1H, C8) 200—210 (m, 3H, 7-metoksy).Otrzymany ester hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym w sposób opisany ponizej. Do 150 mg estru utrzymywanego w temperaturze okolo —80°C w 50 ml kolbie z wypuklym dnem dodaje sie 2,5 ml mieszaniny kwasu trójfluorooctowego i kwasu mrówkowego w stosunku 1:1, a nastepnie mie¬ szajac dodaje sie 30 ml dwuchlorometanu. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie w celu usuniecia rozpuszczalnika a pozostalosc rozpuszcza sie w o- ctanie etylu. Antybiotyk w postaci kwasu ekstra¬ huje sie z roztworem octanu etylu za pomoca na¬ syconego roztworu dwuweglanu sodu. Ekstrakt dwu¬ weglanu zakwasza sie do wartosci pH 2,5 za pomo¬ ca kwasu solnego i zakwaszony roztwór ekstrahu¬ je sie octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu suszy sie i odparowuje pod cisnieniem, otrzymujac 60 mg kwasu 3-metoksymetylo-7-metoksy-7-[2-(2-tienylo)- -acetdmido]-cefemo-3-karboksylowego-4.N.M.R. (CDC18): 304 (s. 1H, C6) 200—210 (m, 3H, 7-metoksy).Przyklad IV. Do 25 ml bezwodnego czterowo¬ dorofuranu utrzymywanego w temperaturze 0°C dodaje sie 3 ml 1,58 M metylolitu: 6 ml bezwodnego metanolu. Roztwór miesza sie w ciagu okolo 5 mi¬ nut, a nastepnie chlodzi do temperatury okolo —80°C ha lazni suchy lód — aceton- Zimna mieszanine do¬ daje sie do roztworu 582 mg 3-metylo-7-(2-III rzed.- -butyloksykarboksamido -2- fenyloacetamido) - cefe- mo-3-karboksylamu-4 p-nitrobenzylowego w 8 ml bezwodnego czterowodorofuranu i mieszanine reak- cyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 minut po doda¬ niu.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,143 ml podchlorynu III rzed.-butylowego i miesza¬ nine miesza sie jeszcze w ciagu 10 minut po do- daniu podchlorynu. Po czym mieszanine reakcyjna zadaje sie 6 ml 98*/o kwasu mrówkowego, a na¬ stepnie odparowuje pod cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie. Roztwór prze¬ mywa sie sukcesywnie nasyconym roztworem chlor- ku sodu, rozcienczonym roztworem wodnym tio¬ siarczanu sodu, nasyconym roztworem dwuwegla¬ nu sodu i na zakonczenie nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemyty roztwór odparowuje sie pod cisnieniem do sucha otrzymujac 7-metoksy-3- -metylo-7-(III rzed.-butyloksykarboksamido-2-feny- loacetamido)-cefemo-3-karboksylan-4 p-nitrobenzy- lowy.LR. (KBr): 1785cm_1 N.M.R. (CDCI3): 212 (s, 3H, 7-metoksy) 304 (s, 1H, C6) Do roztworu 350 mg, zawierajacego zabezpieczo¬ na grupe amidowa, wytworzonego w sposób opi¬ sany powyzej, w mieszaninie metanol i czterowo¬ dorofuran w stosunku 1:1 dodaje sie 5*/o palladu lub katalizatora weglowego poddanego wstepnej re¬ dukcji. Otrzymana zawiesine miesza sie w atmosfe¬ rze wodoru w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Katalizator odsacza sie, a przesacz odpa¬ rowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa sie roztworem wodnym dwuweglanu sodu. Popluczki dwuweglanu sodu zakwasza sie kwasem solnym do wartosci pH 2,5. Zakwaszony roztwór ekstrahuje sie octanem etylu. 40 Ekstrakt octanu etylu suszy sie nad siarczanem sodu, a nastepnie odparowuje do sucha, otrzymujac 210 mg kwasu 3-metylo-7-metoksy-7-(2-III rzed.- -butyloksykarbamido-2-fenyloacetamido)-cefemo-3- -karboksylowego-4. Otrzymany kwas rozpuszcza sie 45 w 2 ml zimnego kwasu trójfluorooctowego i otrzy¬ many roztwór miesza sie w ciagu 5 minut. Zimny roztwór kwasu wkrapla sie do eteru dwuetylowego, przy czym wytraca sie sól kwasu 3-metylo-7-meto- ksy-7-(2-amino-2-fenyloacetamido)-cefemo-3-karbo- 50 ksylowy-4.N.M.R. (100 mcg., D20): 394 (s, 3H, 7-metoksy) 561 (s, 1H, C6).Przyklad V. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie IV 479 mg 3-mety- 55 lo-7-fenoksyacetamidocefemo-3-karboksylan-4, 2,2,2- trójchloroetylowy poddaje sie reakcji z metanolem, metylolitem i podchlorynem III rzed.-butylowym w bezwodnym czterowodorofuranie i w temperatu¬ rze —80°C z wytworzeniem 3-metylo-7-metoksy-7- 60 -fenoksyacetamidocefemo-3-karboksylan-4 2,2,2-trój- chloroetylu..LR. (CHClj): 1780"11-1 N.M.R. (CDC13): 214 (s, 3H, 7-metoksy) Wytworzony w sposób opisany powyzej ester 65 trójchloroetyIowy hydrolizuje sie w sposób opi-21 93 977 22 sany ponizej. W temperaturze 0°C do zimnego roz¬ tworu 200 mg estru w 1 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,3 ml 98% kwasu mrówkowego i 220 mg (9 równowazników) cynku w postaci pylu i mie¬ szanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny. Cynk od¬ sacza sie i przemywa woda i octanem etylu. War¬ stwe wodna przesaczu zakwasza sie do wartosci pH 2,5, dodajac 5% kwas solny. Warstwe octanu etylu i kwasna warstwe wodna miesza sie doklad¬ nie, wstrzasajac a nastepnie oddziela. Warstwe octanu etylu przemywa sie roztworem wodnym dwuweglanu sodu i popluczki dwuweglanu zakwa¬ sza sie do wartosci pH 2,5 dodajac kwas solny.Kwasne popluczki ekstrahuje sie octanem etylu i eks¬ trakty suszy sie, odparowuje pod cisnieniem, otrzy¬ mujac 70 mg kwasu 3-metylo-7-metoksy-7-fenoksy- acetamidocefemo-3-karboksylowego-4.N.M.R. (CDC13): 213 (s, 3H, 7-metoksy) 305 (s, 1H, C6) Przyklad VI. Do 200 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu utrzymywanego w temperaturze 0—5°C dodaje sie, mieszajac, 20 ml 1,58 M metylo- litu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie mieszajac stopniowo 40 ml bezwodnego metanolu. Roztwór mieszajac chlodzi sie do temperatury —80°C na lazni suchy lód — aceton. Do zimnego roztworu w atmosferze azotu wkrapla sie roztwór 4,69 g 6-fe- nyloacetamidopenicylanianu p-nitrobenzylowego w 80 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 minut w chlodzie, a nastepnie dodaje, mieszajac 1,43 ml (1,2 równo¬ wazniki) podchlorynu III rzed.-butylowego. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie nastepnie w ciagu 25 minut i zadaje 40 ml 98% kwasu mrówkowego.Otrzymana mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod cisnieniem do objetosci 50 ml. Ciekly koncen¬ trat wlewa sie do nasyconego roztworu chlorku sodu, który tworzy warstwe z dwuchlorometanem.Warstwe organiczna wydziela sie a warstwe wod¬ na przemywa sie dwuchlorometanem. Obydwie war¬ stwy dwuchlorometanu laczy sie i przemywa na¬ syconym roztworem chlorku sodu, nasyconym roz¬ tworem dwuweglanu sodu i na koncu powtórnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemyta warstwe organiczna, zawierajaca mieszanine reak¬ cyjna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowu¬ je, uzyskujac 5,1 g suchej mieszaniny zawierajacej produkt reakcji.Surowa mieszanine zawierajaca produkt reakcji rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i roztwór chro¬ matografuje sie na kolumnach, pokrytych 300 g ze¬ lu krzemionkowego (15% wody). Kolumne elnuje sie najpierw 10% roztworem benzenu w octanie etylu. Stezony roztwór benzenu zateza sie do 20% benzenu. Szósta frakcja ma objetosc 125 ml. Frak¬ cje 34—45 i 47—50 laczy sie, odparowuje do sucha, otrzymujac 2,83 g 6-metoksy-6-fenyloacetamidope- nicylanianu p-nitrobenzylowego.LR. (CHCI3): 17780111-1 N.M.R. (CDCI3): 84 (s, 6H, 2,2-dwumetyl) 267 (s, 1H, C3) 333 (s, 1H, C5) 396 (s, 1H, proton amidu) 219 (s, 2H, NH—CH2—) 438 (s, 5H, protony fenylu) 316 (s, 2H, ester —CH2—) 468 (q, 4H, protony nitrofenylu) 204 (s, 3H, 6-metoksy) Roztwór 200 g wyzej wymienionego estru w 15 ml czterowodorofuranu i metanol w stosunku 1: 1 do¬ daje sie do zawiesiny 200 mg katalizatora 5% pal¬ ladu na weglu w mieszaninie czterowodorofuran i metanol, który byl wstepnie uwodorniany w ciagu 1 godziny. Roztwór miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje sie pod cisnieniem z otrzymaniem stalej pozostalosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór ekstrahuje sie nasyconym roztworem dwuweglanu sodu. Ekstrakt dwuweglanu !5 oddziela sie i zakwasza rozcienczonym roztworem kwasu solnego do wartosci pH 2,0. Zakwaszony roztwór oddziela sie a nastepnie ekstrahuje octa¬ nem etylu i ekstrat suszy sie nad siarczanem sodu.Osuszony ekstrakt odparowuje do sucha, uzyskujac 130 mg kwasu 6-metoksy-6-fenyloacetamidopenicy- lanowego.N.M.R. (CDCI3): 85 (d, 6H, 2,2-dwumetyl) 261 (s, 1H, C3) 332 (s, 1H, C5) 615 (s, 1H, proton amidu) Przyklad VII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w powyzszych przykladach 584 g 6-(2-III rzed.-butyloksykarbamido-2-fenylo- acetamido)-penicylanianu p-nitrobenzylowego pod- daje sie reakcji z metylolitem, metanolem i pod¬ chlorynem III rzed.-butylowym w bezwodnym czte- rowodorofuranie w temperaturze —80°C, otrzymu¬ jac 512 mg 6-metyloksy-6-(2-III rzed.-butyloksykar- bamido-2-fenyloacetamido)-penicylanianu p-nitro- benzylowy.N.M.R. (CDCI3): 211 (s, 3H, 6-metoksy) 377 (s, 1H, C5) Do roztworu 205 mg metoksylowanego estru otrzymanego powyzej w 15 ml mieszaniny cztero- 40 wodórofuranu i metanolu w stosunku 1:1 dodaje sie zawiesine 205 mg katalizatora zawierajacego % palladu na weglu w mieszaninie czterowodo¬ rofuranu i metanolu w stosunku 1:1, który byl wstepnie uwodorniony. Zawiesine poddaje sie re- 45 akcji z wodorem w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje sie pod cisnieniem. Otrzymana stala pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i kwasny produkt reakcji ekstrahuje sie za pomoca 50 nasyconego roztworu dwuweglanu sodu. Ekstrakt dwuweglanu zakwasza sie do wartosci pH 2,5 za pomoca kwasu solnego i kwasny produkt reakcji ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu suszy sie i odparowuje pod cisnieniem 55 z uzyskaniem 130 mg kwas 6-metoksy-6-(2 Illrzed.- -butyloksykarbamido- 2 -fenyloacetamido) -penicyla- nowy.Do roztworu 110 mg otrzymanego powyzej kwasu penicylanowego, zawierajacego zabezpieczona grupe 60 aminowa w 25 ml acetonitrylu dodaje sie roztwór 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 5 ml aceto¬ nitrylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 3 godzin, a nastepnie rozciencza 3 ml wody. Kwasowosc roztworu do- 65 prowadza sie za pomoca trójetyloaminy do war-23 93 977 24 tosci pH 4,7, a objetosc mieszaniny reakcyjnej od¬ parowuje sie do polowy. Po ochlodzeniu w zamra¬ zarce wytraca sie krystaliczny kwas 6-metoksy-6- -(2-amino-2-fenyloacetamido)-penicylanowy.Przyklad VIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w powyzszych przykladach 515 mg 6-(2,6-dwumetoksybenzamido)-penicylanian p-nitrobenzylowego poddaje sie reakcji z metyloli- tem, metanolem i podchlorynem III rzed.-butylo- wym w bezwodnym czterowodorofuranie i w tem¬ peraturze —80°C z wytworzeniem estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 6-metoksy-6-(2,6-dwumetoksy- benzamido)-penicylanowego.LR. (CHC13): 1778 cm"1 N.M.R. (CHCI3): 216 (s, 3H, 6-metoksy) 336 (s, 1H, C5) Poddajac otrzymany ester hydrogenolizie sposo¬ bem opisanym w powyzszych przykladach, otrzy¬ muje sie 93 mg kwasu 6-metoksy-(2,6-dwumetoksy- benzamido)-penicylanowego.N.M.R. (CDCI3): 214 (s, 3H, 6-metoksy) 332 (s, 1H, C5) Przyklad IX. Do 70 ml bezwodnego benzenu zawierajacego 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego dodaje sie mieszajac 1,14 g 7-(2-hydroksy-2-feny- loacetamido)-cefalosporynian benzhydrylowy. Do otrzymanego roztworu, mieszajac wkrapla sie 0,144 g eteru winyloetylowego. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie pod cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemywa sie zimna woda, suszy i odparowuje z wytworzeniem 7-[2-(l-etoksyetoksy)-2-fenyloace- tamido]-cefalosporynianu benzhydrolowego.Ester cefalosporynowy, posiadajacy zabezpieczo¬ na grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji w spo¬ sób opisany w powyzszych przykladach z metylo- litem, metanolem i podchlorynem III rzed.-butylo- wym w bezwodnym czterowodorofuranie i w tem¬ peraturze —80°C z wytworzeniem 7-metoksy-7-[2- -(1- etoksyetoksy)- 2 -fenyloacetamido] - cefalospora- nianem benzhydrylowym. Otrzymany produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym, przy czym czesciowo odblokowana zabezpieczona grupa prowadzi do wytworzenia mieszaniny zawierajacej 35% oczyszczonego pro¬ duktu reakcji i 20°/o 7-metoksy-7-(2-hydroksy-2-fe- nyloacetamido)-cefalosporariianu posiadajacego za¬ bezpieczona grupe. Oczyszczona mieszanine pod¬ daje sie reakcji z mieszanina kwasu trójfluoro- octowego i 98% kwasu mrówkowego dla oddziele¬ nia obydwu grup ochraniajacych grupe hydroksy¬ lowa i grupe benzhydrylowa estru z wytworzeniem kwasu 7-metoksy-7-(2-hydroksy-2-fenyloacetamido)- -cefalospoaranowego.N.M.R. (CDCI3): 122 (s, 3H, acetoksymetylo) 204 (s, 3H, 7-metoksy) Przyklad X. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w powyzszych przykladach wy¬ twarza sie nizej podane zwiazki z przedstawio¬ nych reagentów. W kazdym przypadku jako roz¬ puszczalnik korzystnie stosuje sie czterowodorofu- ran, a jako srodek chlorujacy stosuje sie korzyst¬ nie podchloryn III rzed.-butylowy. Podobnie sto¬ suje sie alkoksylan metalu alkalicznego, odpowia¬ dajacy alkohol i wyjsciowy ester penicyliny lub ester cefalosporyny. W celu wytworzenia kwasu 3-metylotiometylo-7-etoksy-7-(2-amino-2-fenyloace- tamido)-cefemo-3-karboksylowego-4, stosuje sie ety- lolit, absolutny etanol, 3-metylotiometylo-7-(2-ami- no-2-fenyloacetamido)-cefemo-3-karboksylan-4 p-ni- trobenzylowy.W celu wytworzenia kwasu 7-karbamoiloksyme- tylo-7-izopropoksy- 7 -(2- fenoksyacetamido)-cefemo- -3-karboksylowego-4 stosuje sie izopropoksylan litu, alkohol izopropylowy, 3-karbamoiloksymetylo.W celu wytworzenia kwasu 7-alliloksy-3-metylo- -7-[2-(2- tienylo) - acetamido]-cefemo- 3 -karboksylo- wego-4 stosuje sie alliloksylan potasu, alkohol alli- lowy, 3-metylo-7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-cefemo- -3-karboksylan-4 benzhydrylowy.W celu wytworzenia kwasu 7-cyklopropoksy-3- -etoksymetylo- 7 - (2- fenoksyacetamido) - cefemo- 3 - -karboksylowego-4 stosuje sie cyklopropoksylan litu, alkohol cyklopropylowy, 3-etoksymetylo-7-(2- -fenoksyacetamido)-cefemo-3-karboksylan-4 p-ni- trobenzylowy.W celu wytworzenia kwasu 7-benzyloksy-3-N- -metylokarbamoiloksymetylo- 7 -(2- fenylomerkapto- acetamido)-cefemo-3-karboksylowego-4 stosuje sie benzoksylan litu, alkohol benzylowy, 3-N-metylo- karbamoiloksymetylo- 7 -(2- fenyloacetamido) - cefe- mo-3-karboksylan-4 2,2,2-trójchloroetylowy.Przyklad XI. Do 25 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu, utrzymywanego w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu dodaje sie, mieszajac 2,2 ml 1,65 N metylolitu i 4 ml bezwodnego meta¬ nolu. Roztwór miesza sie w ciagu 5 minut i na¬ stepnie chlodzi do temperatury —80°C. Do zimnej mieszaniny dodaje sie 573 mg 7-(2-hydroksy-2-fe- nyloacetamido) - 3 - karbamoiloksymetylocefemo - 3 - karboksylanu-4 benzhydrylowego i mieszanie kon¬ tynuuje sie w ciagu kilku minut przed dodaniem 0,143 ml podchlorynu III rzed.-butylowego. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie dodatkowo w ciagu 40 20 minut w temperaturze —80°C, a nastepnie za¬ daje 4 ml lodowatego kwasu octowego.Otrzymana mieszanine reakcyjna odparowuje sie w celu oddzielenia rozpuszczalnika a pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie. Roztwór po- 45 zostalosci przemywa sie sukcesywnie nasyconym roztworem chlorku sodu, rozcienczonym roztworem tiosiarczanu sodu, nasyconym roztworem dwuwegla¬ nu sodu i na koncu znów nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemyty roztwór suszy sie i od- 50 parowuje z otrzymaniem 604 mg surowej miesza¬ niny reakcyjnej, zawierajacej 3-karbamoiloksymety- lo-4'-keto-5'-fenylospiro- [7 -(cefemo-3)2'-oksazolidy- no]-karboksylan-4 benzhydrylowy. Surowa miesza¬ nine oczyszcza sie na zelu krzemionkowym, z za- 55 stosowaniem plytkowej preparatyki cienko-war- stwowej oraz jako czynnik rozwijajacy rozpusz¬ czalnik octan etylu: benzen w stosunku 50:50. Pla¬ ma na chromatogramie zawiera produkt, a zebrana z plytki po ekstrakcji z octanem etylu daje 375 mg 60 oczyszczonego estru benzhydrylowego.Przyklad XII. Do 1 ml zimnej mieszaniny /twasu trójfluorooctowego i 98% kwasu mrówko¬ wego w stosunku 50:50 dodaje sie 100 mg oczysz¬ czonego estru benzhydrylowego otrzymanego spo- 65 sobem opisanym w przykladzie XI. Po 1 minucie93 977 26 dodaje sie 10 ml dwuchlorometanu i roztwór od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do ma¬ lej objetosci. Stezony roztwór rozpuszcza sie w oc¬ tanie etylu i kwasny produkt ekstrahuje sie roz¬ tworem wodnym dwuweglanu sodu. Ekstrakt dwu¬ weglanu zakwasza sie do wartosci pH 2,5 i pro¬ dukt reakcji ekstrahuje sie powtórnie octanem etylu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymu¬ jac 66 mg kwasu 3-karbamoiloksymetylo-4'-keto-5'- -fenylospiro-[7-(cefemo - 3)2' - oksazolidyno] - karbo¬ ksylowego- w postaci zasadniczo czystego ciala stalego.Przyklad XIII. Do roztworu 1,5 g 7-metoksy- -7-(2-fenoksyacetamido)-3-acetoksymetylocefemo-3- -karboksylanu-4 sodu w 50 ml wody dodaje sie 1 równowaznik wodorotlenku sodu i 1 równowaz¬ nik 2-tio-l,3,4-tiadiazolu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 70°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie zakwasza 1 N kwasem solnym. Produkt reakcji ekstrahuje sie z kwasnej mieszaniny za pomoca octanu etylu i ekstrakty przemywa sie woda i od¬ parowuje do sucha. Stala pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i DMF z otrzyma¬ niem kwasu 7-metoksy-7-(2-fenoksyacetamido)-3- -(1,3,4-tiadiazol- 2 -ilotiometylo) -cefemo-3-karboksy- lowego-4 w zasadniczo czystej postaci.Przyklad XIV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XIII 7-etoksy- -7-[2-(2-tienylo) - acetamido]- 3 -acetoksymetylocefe- mo-3-karboksylan-4 sodu poddaje sie reakcji w wodzie z 2-tiolo-l-metylo-14-tetrazolem otrzymujac kwas 7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-3-(l-metylo-14-te- trazol-5-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.Przyklad XV. W celu wytworzenia kwasu 7-metoksy- 7 -mandelamido-3-(5- metylo-l,3,4-tiadia- zol-2-ilotiometylocefemo-3-karboksylowego-4 do roz¬ tworu 912 mg 7-metoksy-7-mandelamido-3-ace- toksymetylocefemo-3-karboksylanu-4 sodu, wytwo¬ rzonego sposobem opisanym w przykladzie IX w 10 ml wody dodaje sie roztwór wodorotlenku sodu, doprowadzajac odczyn roztworu do wartosci pH 6,5. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 270 mg 2-merkapto-5-metylo-:J ,3,4-tiadiazolu i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac w ciagu 3 godzin do temperatury 70°C. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie, a nastepnie zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym. Zakwaszona mieszanine ekstrahuje sie roztworem octanu etylu, zawieraja¬ cym 10% objetosciowych czterowodorofuranu, a na¬ stepnie suszy nad siarczanem magnezu i odparowu¬ je do sucha otrzymujac mieszanine zawierajaca kwas 7-metoksy-7-mandelamido-3-(5^metylo-l,3,4- - tiadiazol-2-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w czterowodoro- furanie i dodaje 400 mg dwufenylodwuazometanu.Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 12 godzin, a nastepnie odparowuje do stalej pozostalosci. Pozostalosc miesza sie z mie¬ szanina chloroform i eter naftowy, który odparo¬ wuje sie do sucha otrzymujac 1 gram stalej pozo¬ stalosci.Pozostalosc chromatografuje sie plytkowa chro¬ matografia cienkowarstwowa na zelu krzemionko¬ wym za pomocar mieszaniny octanu etylu: benzen (50:50) z otrzymaniem 229 mg estru dwufenylowego substancji wyjsciowej i 188 mg 7-metoksy-7-man- delamido-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)- -cefemo-3-karboksylanu-4 dwufenylometylowego.Ester dwufenylometylowy produktu reakcji ilos- ci 188 mg rozpuszcza sie w 2 ml 97-procentowego kwasu mrówkowego i roztwór miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 75 minut. Mieszanine reakcyjna traktuje sie benzenem i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie powtórnie benzen i miesza- nine odparowuje sie do sucha. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie czesciowo w octanie etylu i dodaje nasycony roztwór dwuweglanu sodu. Warstwe dwu¬ weglanu sodu oddziela sie, przemywa octanem ety¬ lu i zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 2,0.Kwasny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu za¬ wierajacym 10*/o objetosciowych czterowodorofu- ranu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 76 mg kwasu 7-metoksy-7-mandelami- do-3-(5- metylo-l,3,4-tiadiazol- 2 -ilotiometylo) - cefe- mo-3-karboksylowego-4 posiadajacego widmo N.M.R. (aceton d6) 215 (q, 2H, C2) 267 (q, 2H, C3) 306 (s, 1H, C6) 205 (s, 3H, C7 metoksy) 492 (s, 1H, amid N—H) 315 (s, 1H, amid C—H) 375 (s, 2H, C3 CH2—S) 430—460-(m, 5H, aromatyczny) 162 (s, 3H grupa tiadiazol-5-metylowa) Przyklad XVI. W celu otrzymania kwasu 7-metoksy-7-[2-(2- tienylo)-acetamido]- 3 -(1- metylo- tetrazol-5-ilotiometylo)-cefemo- 3 -karboksylowego-4 do roztworu 900 mg 7-metoksy-7-[2-(2-tienylo)-ace- tamido]-3 -acetoksymetylocefemo- 3 -karboksylanu-4 sodu, wytworzonego sposobem otrzymanym w przykladzie I, w 10 ml wody dodaje sie roztwór wodorotlenku sodu i doprowadza sie kwasowosc roztworu do wartosci pH 6,5. Do otrzymanego roz- 40 tworu dodaje sie 232 mg l-metylotetrazolo-5-tiolu i mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 70°C.Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do wartosci pH 7,0 a nastepnie mieszanine prze- 45 mywa sie octanem etylu. Kwasowosc mieszaniny doprowadza sie do wartosci pH 2,5 za pomoca roz¬ cienczonego roztworu kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje roztworem octanu etylu zawierajacym °/o objetosciowych THF. Ekstrakty suszy sie nad 50 siarczanem magnezowym, a nastepnie odparowuje do sucha, uzyskujac 436 mg mieszaniny zawieraja¬ cej produkt reakcji.Pozostalosc produktu reakcji rozpuszcza sie w 15 ml THF i do roztworu dodaje sie roztwór 55 400 mg dwufenylodiazometanu w 15 ml THF. Mie¬ szanine estryfikujaca miesza sie w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie od¬ parowuje, otrzymujac 650 mg mieszaniny zawiera¬ jacej surowy zestryfikowany produkt, co Mieszanine zawierajaca zestryfikowany produkt poddaje sie chromatografii preparatywnej cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym, metoda plyt¬ kowa z zastosowaniem 30°/o roztworu octanóbenze- nu etylu, otrzymujac 116 mg estru dwufenylome- 65 tylowego substancji wyjsciowej i 104 mg 7-me-27 93 977 28 toksy-7-[2-(2-tienylo) - acetamido]- 3 -(1-metylotetra- zol-5-ilotiometylocefemo-3-karoksylanu-4 dwudeny- lometylowego. 104 mg zestryfikowanego produktu rozpuszcza sie w 1 ml zimnej mieszaniny (temperatura 0"C) równych objetosciowo czesci THF i 97% kwasu mrówkowego i mieszanine ogrzewa sie do tempe¬ ratury pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna traktuje sie 75 ml chlorku metylenu i roztwór od¬ parowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml atomu etylu i roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie 20 ml porcjami nasyconego roztworu dwuweglanu sodu. Ekstrakty dwuweglanu laczy sie i zakwasza do wartosci pH 42,5. Produkt reakcji ekstrahuje sie z kwasnych ekstraktów dwuwegla¬ nu za pomoca 10% etanol/octan etylu i ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac 66 mg kwasu 7-metoksy-7-[2-(2-tienylo)-acetamido]-3-(l-metylote- trazol- 5 -ilotiometylo) - cefemo- 3 -karboksylowego-4 majacego nastepujace widmo N.M.R. (aceton d6) 220 (s, 2H, C2) 266 (s, 1H, C3) 305 (s, 1H, C6) 209 (s, 3H, C7 metoksy) 234—246 (m, 5H, NH—CH2, tetrazol metylo 4) 421—160 (m, 5H, karboksy H, tienylo H i N—H) LR. (CHC13) 1782 cm—1 0-laktamu karbonylu Przyklad XVII. W celu otrzymania kwasu 7-metoksy-7-mandelamido-3-(l-metylotetrazol-5-ilo- tiometylo)-cefemo-3-karboksylowego^4 1,3 mole 7- -metoksy-7-mandelamido-3-acetoksy-metylocefemo- -3-karboksylan-4 sodu, wytworzony sposobem opi¬ sanym w przykladzie IX rozpuszcza sie w 15 ml wody i odczyn roztworu doprowadza sie do war¬ tosci pH 6,5 za pomoca 0,1 N roztworu wodorotlen¬ ku sodu. Nastepnie do roztworu dodaje sie 161 mg l-metylotetrazolo-5-tiolu i roztwór mieszajac ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 70°C. Po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje don 50 ml 20% THF/oc- tan etylu. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH 2,0 za pomoca rozcienczonego roztworu kwasu solnego i warstwe organiczna oddziela sie. Warstwe wodna przemywa sie dwukrotnie 20% THF/ELOAc i war¬ stwy organiczne laczy sie. Warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem sodu a nastepnie odparo¬ wuje, otrzymujac 570 mg surowej mieszaniny za¬ wierajacej produkt reakcji.Surowy produkt rozpuszcza sie w 25 ml THF i do roztworu dodaje sie 400 mg dwufenylodwu- azometanu. Mieszanine estryfikacyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu dwóch godzin a nastepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc mie¬ sza sie z mieszanina chloroform — eter naftowy.Rozpuszczalnik odparowuje sie, otrzymujac 703 mg mieszaniny zawierajacej zestryfikowany produkt.Mieszanine ta poddaje sie preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach z zasto¬ sowaniem mieszaniny octan etylu: benzen (50:50) z wytworzeniem 120 mg 7-metoksy-7-mandelamido- -3-(l-metylotetrazol- 5 -ilotiometylo)- cefemo- 3 -kar- boksylah-4. 100 mg otrzymanego estru rozpuszcza sie w 100 ml mieszaniny THF i 97-procentowego kwasu mrówkowego (50:50) w temperaturze 0°C. Miesza¬ nine ogrzewa sie nastepnie do temperatury poko¬ jowej po czym odparowuje do sucha. Sucha po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie nasyconym roztworem dwuweglanu sodu. Ekstrakty dwuweglanu sodu laczy sie razem i zakwasza rozcienczonym roztwo¬ rem kwasu solnego do wartosci pH 2,5. Z kwas¬ nych ekstraktów dwuweglanu ekstrahuje sie pro¬ dukt za pomoca octanu etylu. Ekstrakt octanu etylu suszy sie i odparowuje, otrzymujac 53 mg kwasu 7-metoksy-7-miandelamido-3-(l-metylotetra- zol-5-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylowego-4, po¬ siadajacego nizej podane widmo N.M.R. (60 mega- lomycyn rozwija sie w acetonie d6) 218 (g, 2H, C2) 265 (g, 2H, C3 metylen) 305 (s, 1H, C6) 205 (s, 3H, C7 metoksy) 432--155 (m, 6H, fenyl i N—H) 310—317 (m, 2H, OH i NH-metylidyn) 240 (s, 3H, tetrazol metyl) Przyklad XVIII. Do 25 ml czterowodorofu- ranu utrzymywanego w temperaturze 0°C dodaje sie 2 ml 1,81 molarnego roztworu metylolitu w ete¬ rze i 4 ml metanolu. Roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury —80°C na lazni suchy lód — aceton i dodaje 700 mg 7-[2-(l-etoksyetyloksy)-2-fenylo- acetamido]-3-(l-metylotetrazol- 2 -ilotiometylo)-cefe- mo-3-karboksylan-4 dwufenylometylowy. Nastepnie do reakcyjnej dodaje sie 155 ml podchlorynu III rzed.-butylowego i mieszanine miesza sie w ciagu minut. Po czym do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 4 ml lodowatego kwasu octowego i odpa¬ rowuje do sucha. Z pozostalosci wydziela sie pro¬ dukt reakcji, postepujac w sposób analogiczny do opisanego w powyzszych przykladach, otrzymujac 209 mg 3-metoksy-7-[2-(l-etoksyetoksy)-2-fenyloace- tamido]-3-(l-metylotetrazol- 2 -ilotiometylo)-cefemo- -3-karboksylanu-4 benzhydrolowego.Produkt ten rozpuszcza sie w 2 ml mieszaniny TFA i 97 procentowego kwasu mrówkowego (50:50) w temperaturze 0°C. Roztwór ogrzewa sie do tem¬ peratury pokojowej i odparowuje do sucha. Pozo- 45 stalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór ekstrahuje sie nasyconym roztworem dwuweglanu.Ekstrakt dwuweglanu zakwasza sie do wartosci pH 2,5 za pomoca kwasu solnego i produkt eks¬ trahuje sie octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu 50 suszy sie i odparowuje kwas 7-metoksy-7-mandelamido-3-(l-metylotetrazol- -5-ilotiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 posiada¬ jacy to samo widmo NMR i IR, jak produkt otrzy¬ many sposobem w przykladzie XVII. 55 Przyklad XIX. Do 25 ml czterowodorofuranu dodaje sie 2 ml 1,8 molarnego roztworu metolitu w eterze. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 4 ml metanolu. Nastepnie roztwór chlodzi sie do temperatury —80°C i dodaje 468 mg 7-[2-(2- 60 -tienylo)-acetamido]-3-acetoksymetylocefemo-3-kar- boksylan-4 acetoksymetylowy, nastepnie dodaje sie 0,143 ml podchlorynu III rzed.-butylowego. Zimna mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 25 mi¬ nut a nastepnie rozciencza 4 ml lodowatego kwasu •5 octowego. Kwasna mieszanine reakcyjna odparo-29 93 977 wuje sie do sucha i rozpuszcza sie w dwuchloro- metanie.Roztwór przemywa sie stopniowo nasyconym roztworem chlorku sodu, rozcienczonym roztworem dwuweglanu sodu i na zakonczenie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu. Przemyty roztwór suszy sie i nastepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc pod¬ daje sie preparatywnej plytkowej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym z za¬ stosowaniem mieszaniny benzenoctan/etylu (7:3).Umieszczenie oddzielnego materialu na chromato- gramie okreslano lampa ultrafioletowa. Produkt reakcji eluuje sie z zelu krzemionkowego aceto¬ nem. Aceton odparowuje sie, otrzymujac 202 mg 7-metoksy- 7 -[2- (2-tienylo)-acetamido]- 3 -acetoksy- metylocefemo-3-karboksylanu-4 acetoksymetylowe- go. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1^ Sposób wytwarzania nowych pochodnych peni¬ cyliny o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 3, R oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—6 atomach wegla, grupe 4-amino-4-karbo- ksybutylowa, grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa lub grupe o wzorze 2, w którym P ozna¬ cza grupe fenylowa, grupe C^—C4 alkilofenylowa, grupe chlorowcofenylowa, hydroksyfenylowa, gru¬ pe Ci—C4 alkoksyfenylowa, grupe tienylowa lub furylowa, Z oznacza atom tlenu lub atom siarki, n oznacza liczbe 0 lub 1, a oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atorn^ .wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, za¬ bezpieczona grupe hydroksylowa, grupe aminowa lub zabezpieczona grupe aminowa, przy czym jezeli n oznacza liczbe 1 wówczas P oznacza grupe fe¬ nylowa, grupe Ci—C4 alkilofenylowa, grupe chlo¬ rowcofenylowa, hydroksyfenylowa, grupe Cx—C4 alkoksyfenylowa, a b oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, Rx oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 2—4 atomach we¬ gla, grupe allilowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa, albo R2 i R oznaczaja razem grupe Ri0—C=, w której R10 oznacza grupe fenylowa, grupe Cx—C4 alkilo¬ fenylowa, grupe chlorowcofenylowa, hydroksyfeny¬ lowa lub grupe Cx—C4 alkoksyfenylowa, znamien¬ ny tym, ze w obojetnym, bezwodnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze od —90 do —15°C poddaje sie reakcji ester p-laktamu o wzorze 11, w którym Y oznacza grupe o wzorze 3, a R9 oznacza grupe acetoksymetylowa lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester z 2—6 równowaznikami soli metalu alkalicznego o wzorze M+—O—R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, na jeden równowaznik estru P-laktamu, i w obecnosci nadmiaru odpowia¬ dajacego alkoholu o wzorze HOR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym dodaje sie 1—5 równowazników srodka chlorowcujacgo, za¬ kwasza mieszanine reakcyjna, wydziela z niej pod¬ stawiony ester |3-laktamu oraz ewentualnie usuwa sie tworzaca ester grupe R9 i otrzymuje kwas lub sól.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pe¬ nicyliny o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe 5 o wzorze 3, R oznacza grupe o wzorze 2, w którym P oznacza grupe 1-tetrazylowa, n oznacza liczbe 0, a oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, grupe aminowa lub zabezpieczona grupe aminowa, Rx oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicz¬ nego lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, grupe allilowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa, albo R2 i R oznaczaja razem grupe o wzorze R10—C=, w której R10 oznacza grupe fenylowa, grupe Cx—C4 alkilofenylowa, grupe chlorowcofenylowa, hydro¬ ksyfenylowa lub grupe Cj—C4 alkoksyfenylowa, znamienny tym, ze w obojetnym, bezwodnym roz¬ puszczalniku, w temperaturze od —90 do —15°C poddaje sie reakcji ester p-latamu o wzorze 11, w którym Y oznacza grupe o wzorze 3, a R9 ozna¬ cza grupe acetoksymetylowa lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester z 2—6 równowaznikami soli metalu akalicznego o wzorze M+—O—R2, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, na jeden rów¬ nowaznik estru p-laktamu, i w obecnosci nadmiaru odpowiadajacego alkoholu o wzorze HOR2, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym dodaje sie 1—5 równowazników srodka chlorowcujacego, zakwasza mieszanine reakcyjna i wydziela z niej podstawiony ester P-laktamu oraz ewentualnie usu¬ wa sie tworzaca ester grupe R9 i otrzymuje kwas lub sól.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, 4-amino-4-karboksybutylowa, fenylowa, podstawio¬ na fenylowa lub grupe o wzorze 2, w którym P oznacza grupe fenylowa, Cx—C4 alkilofenylowa, chlorowcofenylowa, hydroksyfenylowa, Cx—C4 al¬ koksyfenylowa, tienylowa lub furylowa, Z oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe 0 lub 1, a oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, hy¬ droksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, grupe aminowa lub zabezpieczona grupe aminowa, przy czym jezeli n oznacza liczbe 1, P oznacza grupe fenylowa, Ci—C4 alkilofenylowa, chlorowco¬ fenylowa, hydroksyfenylowa Cx—C4 alkoksyfenylo¬ wa i b oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, Rx oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alki¬ lowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa a Y oznacza grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe Cx—C4 alkilotio, grupe o wzorze 5, 6 lub 7, w których R4, R5 i R6 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alki- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6031 93 977 32 Iowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, C^—C4 alkilufenylowa, Cx—C4 alkoksyfenylowa, chlorow- cofenylowa lub hydroksyfenylowa albo tez R3 ozna¬ cza grupe karbamyloksylowa o wzorze 8, w któ¬ rym n7 R8 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym jezeli R3 oznacza grupe alka¬ noiloksylowa o 2 atomach wegla lub karbamylok¬ sylowa, w której obydwa podstawniki R7 i R8 oznaczaja atom wodoru wówczas R2 oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, grupe allilowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa i jezeli R2 i R oznaczaja ra¬ zem grupe o wzorze R10—C=, w którym R10 ozna¬ cza grupe fenylowa, C!—C4 alkilofenylowa, chlc~- rówcofenylowa, hydroksyfenylowa, lub C^—C4 al¬ koksyfenylowa wówczas R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach wegla, al- koksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotio lub gru¬ pe karbanyloksylowa o wzorze 8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze w obojetnym, bezwodnym rozpuszczalniku, w temperaturze od —90 do —15°C poddaje sie reakcji ester p-laktamu o wzorze 11, w którym R9 ozna¬ cza grupe acetoksymetylowa lub latwa do usunie¬ cia grupe tworzaca ester, a Y oznacza grupe o wzo¬ rze 4 z 2—6 równowaznikami soli metalu alkalicz¬ nego o wzorze M+—O—R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, na jeden równowaznik estru P-laktamu, i w obecnosci nadmiaru odpowiadaja¬ cego alkoholu o wzorze HOR2, po czym dodaje sie 1—5 równowazników srodka chlorowcujacego, zakwasza mieszanine reakcyjna, wydziela sie z niej podstawiony ester p-laktamu oraz ewentualnie usuwa sie tworzaca ester grupe R9 i otrzymuje kwas lub sól.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2, w którym P oznacza grupe 1-tetrazyIowa, n oznacza liczbe 0, a oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, zabezpieczona grupe hydroksylowa, grupe amino¬ wa lub zabezpieczona grupe aminowa, Rx oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego, lub latwa do usuniecia grupe tworzaca ester, R2 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe allilowa, propargilowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe benzylowa a Y oznacza 5 grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wo¬ doru grupe alkanoiloksylowa o 2—4 atomach we¬ gla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, C^—C4 allkilotio, grupe o wzorze 5, 6 lub 7, w których R4, R5 i R6 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylowa, Cx—C4 alkilofenylowa, C^—C4 alkoksyfenylowa, chlorow- cofenylowa lub hydroksyfenylowa albo R3 oznacza grupe karbamyloksylowa o wzorze 8, w którym R7 i R8 takie same lub rózne oznaczaja atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym jezeli R3 oznacza grupe alka¬ noiloksylowa o 2 atomach wegla lub karbamy¬ loksylowa, w której obydwa podstawniki R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, wówczas R2 oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, allilowa, propargi¬ lowa, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub benzylowa i jezeli R i R2 oznaczaja razem grupe o wzorze R10—C=, w którym R10 oznacza grupe fenylowa, Cx—C4 alkilofenylowa, chlorowcofenylo- wa, hydroksyfenylowa lub Cx—C4 alkoksyfenylowa wówczas R3 oznacza atom wodoru, grupe alka¬ noiloksylowa o 2—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe Cx—C4 alkilotio lub grupe karbanyloksylowa o wzorze 8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze w obojetnym, bezwodnym rozpuszczalni¬ ku, w temperaturze od —90 do —15°C poddaje sie reakcji ester P-laktamu o wzorze 11, w którym R9 oznacza grupe acetoksymetylowa lub latwa do usu¬ niecia grupe tworzaca ester a Y oznacza grupe o wzorze 4 z 2—6 równowaznikami soli metalu alkalicznego o wzorze M+—O—R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, na jeden mol estru P-laktamu i w obecnosci nadmiaru odpowiadaja¬ cego alkoholu o wzorze HOR2, po czym dodaje sie 1—5 równowazników srodka chlorowcujacego, za¬ kwasza mieszanine reakcyjna, wydziela z niej pod¬ stawiony ester P-laktamu oraz ewentualnie usuwa sie tworzaca ester grupe R9 i otrzymuje kwas lub sól. 15 20 25 30 35 4093 977 9 * 9 A (TV Wzór 1 6 b izór 2 zor 3 XCH2 zór 4 N—N P ^ wzór Dr 5 N—N -S ^ MJ, :ór 6 zo N—N -s- -Ri 0 zór 793 977 O II -O-C-N \R 8 ir 8 zor Wztir 10 Vn CH2 P"CH?R« ^ ZO :r 9 9 Y R-C-N- f O N Wzór II COORc i— s^ o zor 12 COOR^ O H o' R-C-N /CH5 zór 1393 977 O H V R^o o 4 O Y OOORg Wzdr 14 f~\ u O 9 Wzór 15 COOH of% N N h-6-ch, ooo-ch£* 6Hi 0-CH.CH* C8H5 Wzór 1S93 977 Y +|*fOR2 R2OH X! THF Ox "0P9 R2 O H ó S R-C-N N Schemat tf NOR, OZGraf. Zam. 1667 (110+25 egz.) Cena 10 zl PL