Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych polimetylenodwuamin o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ra oznacza atom wodoru lub ro¬ dnik metylowy, m oznacza zero lub liczbe calkowi¬ ta 1 — 8, a Ar oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acy- lowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze ogólnym —OR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo Ar oznacza grupe o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa lub jedna z grup o ogólnym wzorze —NH—CO—R4, NH—S02—R5, —CH2—NH—CO—R4, CH2—NH—S02—R5 lub —CH2—NH—CO—NH—R4, w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe dwualkiloaminowa albo Ar oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub hy¬ droksylowa, X oznacza atom chloru lub bromu, a Y oznacza atom chloru, bromu lub wodoru, albo tez Ar oznacza grupe o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien na¬ sycony lub nienasycony. W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie tych zwiazków w postaci ra- cematów, mezomerów lub izomerów optycznych i to zarówno wolnych zwiazków w postaci zasad, jak i ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- ku maja wlasciwosci lecznicze. Szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym m oznacza liczbe calkowita 2—6, Rx oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Ar oznacza grupe o wzorze 11 lub jedna z grup o wzorze 2—4, przy czym R i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R5 oznacza grupe metylowa. Szczególnie korzystny¬ mi sa zwiazki w których m oznacza 2 lub 4, Rx stanowi grupe metylowa, a Ar oznacza grupe 3,5-dwuhydroksyfenylowa i grupe o wzorze 12, przy czym R3 oznacza jedna z grup o wzorze —NH—S02—CH3, —CH2OH, —CH2—CH2OH, —CH2—NH—S02—CH3 lub —CH2—NH—CO—NH2.Wiadomo, ze znane zwiazki o wzorze 13 dzialaja broncholitycznie. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja korzystniejszy stosunek miedzy dziala¬ niem pozadanym i niepozadanym dzialaniem ubocz¬ nym. Dotyczy to zwlaszcza stosunku pomiedzy dzialaniem broncholitycznym i dzialaniem na serce.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania jako srodki rozluzniaja¬ ce skurcze macicy, lagodzace swedzenie i jako srodki przeciwalergiczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 6, w któ¬ rym Ar' ma takie znaczenie jak Ar w którym gru¬ py hydroksylowe sa wolne lub chronione za po¬ moca hydrolitycznie, hydrogenolitycznie lub na drodze alkoholizy odszczepialnych grup ochron- 93 69693 696 3 nych, R' hydrogenolitycznie odszczepialna grupe, zwlaszcza ewentualnie podstawiona grupe benzy¬ lowa i Rx oraz m maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym Q ozna¬ cza wodór, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, przy czym w przypadku gdy Q oznacza wodór, reakcje prowadzi sie wobec katalizatora uwodor¬ nienia, w przypadku gdy Q oznacza grupe hydro¬ ksylowa reakcje prowadzi sie wobec kwasowego katalizatora, a w przypadku gdy Q oznacza grupe alkoksylowa wobec katalizatora zasadowego.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 6 wytwa¬ rza sie np. z aminoketonów o wzorze ogólnym 8, i m maja wyzej podane zna- kajac je droga redukcji w od- ]hole, albo ze zwiazków o ogól- stórym Ar7 ma wyzej podane ^cje z dwuaminami o ogólnym Rx, R' i m maja wyzej poda¬ ne znaczenie.Jezeli produkty otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia racemiczne mieszaniny, to mozna je ewentualnie rozdzielic na optyczne antypody, zas otrzymane wolne zasady mozna ewentualnie przeprowadzic w addycyjne sole z kwasami, a otrzymane najpierw sole addycyjne z kwasami mozna przeprowadzic w wolne zasady.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przeprowadza sie w odpowiednie preparaty far¬ maceutyczne znanymi sposobami, przez mieszanie ze znanymi substancjami pomocniczymi i nosnika¬ mi, stosowanymi w farmacji galenowej, otrzymujac np. tabletki, drazetki, kapsulki, preparaty aerozolo¬ we, preparaty w postaci masci, nalewek lub roz¬ tworów.Przyklad I. N,N'-bis-(P,3,5-trójhydroksyfeny- loetylo)-2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan. 2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan w srodo¬ wisku acetonitrylu i w obecnosci weglanu so¬ dowego poddaje sie reakcji z dwa razy wieksza w stosunku molowym iloscia 3,5-dwubenzyloksy- a-bromoacetofenonu o temperaturze topnienia 83 — 86°C, po czym produkt reakcji redukuje borowo¬ dorkiem sodu w etanolu. 5 g otrzymanego dwu- chlorowodorku N,N'-bis-(3,5-dwubenzyloksy- 0-hy- droksyfenyloetylo)-2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminohe- ksanu o temperaturze topnienia 180°—185°C w 125 ml metanolu uwodornia sie w obecnosci niklu Raney'a pod cisnieniem normalnym, w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie odsacza sie katalizator, z przesa¬ czu odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc w ma¬ lej ilosci etanolu traktuje eterowym roztworem kwasu solnego z dodatkiem acetonitrylu, otrzymu¬ jac dwuchlorowodorek N,N'-bis-((3,3,5-trójhydroksy- fenyloetylo) -2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksanu, który po przekrystalizowaniu z i n kwasu solnego topnieje w temperaturze 275 — 279°C.Przyklad II. N,N'-bis-(P,4-dwuhydroksy-3-hy- droksymetylofenyloetylo) -2,5-dwumetylo-2,5-dwu- aminoheksan.Przez reakcje 4-benzyloksy-3-karbometoksy-a- -bromoacetofenonu z 2,5-dwumetylo-2,5-dwuamino- heksanem w acetonitrylu wytwarza sie dwuchloro¬ wodorek N,N'-bis-(4-benzyloksy-3-karbometoksy- 0-ketofenyloetylo) -2,5- dwumetylo-2,5-dwuamino- heksanu o temperaturze topnienia 133 — 138&C.Produkt ten poddaje sie reakcji z borowodorkiem sodowym w etanolu, otrzymujac N,N'-bis-(4-benzy- loksy-3-karbometoksy- 0-nydroksyfenyloetylo) -2,5- -dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan, o temperaturze topnienia 119 — 122°C. 11 g tego zwiazku rozpusz¬ cza sie w 50 ml czterowodorofuranu i wkrapla w temperaturze 20°C, chlodzac lodem do mieszaniny 7 g glinowodorku litu i 500 ml czterowodorofuranu, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie rozklada nadmiar wodorku dzialajac woda, przesacza i prze¬ sacz odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac N,N'-bis-(4-benzyloksy- _3_ hydroksymetylo- p-hydroksyfenyloetylo) -2,5- -dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan, o temperaturze topnienia 129 — 132°C.Na otrzymany produkt dziala sie eterowym roz¬ tworem kwasu solnego w srodowisku izopropanolu, otrzymujac dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 205 — 208°C. 4 g tego zwiazku rozpusz¬ cza sie w 100 ml metanolu i 10 ml wody i uwodor¬ nia w temperaturze 20°C, pod cisnieniem 1 atm, w obecnosci palladu na weglu. Nastepnie oddziela sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac krystaliczny dwuchlorowodorek N,N'-bis-(|3, 4-dwuhydroksy-3-hydroksymetylofenyloetylo) -2,5- -dwumetylo-2,5-dwuaminoheksanu. Produkt prze- krystalizowany z mieszaniny wody i acetonitrylu 3° topnieje w temperaturze powyzej 350°C.Przyklad III. N,N'-bis- (|3,4-dwuhydroksy-3- -hydroksymetylofenyloetylo)-l,6-dwuaminoheksan.Przez reakcje 4-benzyloksy-3-karbometoksy-a- -bromoacetofenonu z N,N'-dwubenzylo-l,6-dwua- minoheksanem otrzymuje sie N,N'-bis-(4-benzylo- ksy-3-karbometoksy-P-ketofenyloetylo) -N,N'-dwu- benzylo-l,6-dwuaminoheksan, którego dwuchloro¬ wodorek przekrystalizowany z acetonitrylu topnie¬ je w temperaturze 108°C. Zwiazek ten poddaje sie 40 redukcji za pomoca glinowodorku litu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, otrzy¬ mujac N,N'-bis-(4-benzyloksy-3-hydroksymetylo-|3- -hydroksyfenyloetylo) -N,N'-dwubenzylo-l,6-dwu- aminoheksan. 45 37 g tej zasady uwodornia sie w 600 ml metano¬ lu w temperaturze 50°C pod cisnieniem 5 atm, w obecnosci palladu na weglu, po czym odsacza ka¬ talizator, przesacz chlodzi lodem i mieszajac za¬ kwasza stezonym kwasem siarkowym do wartosci 50 pH 5,5, przy czym wykrystalizowuje siarczan N,N'- -bis- (p,4-dwuhydroksy-3-hydroksymetylofenyloety- lo)-l,6-dwuaminoheksanu. Po przekrystalizowaniu z wody produkt topnieje w temperaturze powyzej 350°C. 55 Przyklad IV. N,N'-bis- (|3,3-dwuhydroksyfe- nyloetylo)-2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksan.Mieszanine 34 g 3-benzyloksy-a-bromoacetofeno- nu, 18 g N,N'-dwubenzylo-2,5-dwumetylo-2,5-dwu- aminoheksanu (temperatura wrzenia 167 — 168°C 60 pod cisnieniem 0,05 mm Hg), 15 g weglanu sodo¬ wego i 125 ml acetonitrylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym przesacza i przesacz odparowuje. Otrzy¬ many N,N'-bis-(3-benzyloksy- (3-ketofenyloetylo)- 65 -N,N'-dwubenzylo -2,5-dwumetylo -2,5-dwuamino-09 606 heksan traktuje sie 250 ml metanolu zakwaszonego* roztworem kwasu solnego w eterze i uwodornia w obecnosci palladu na weglu w temperaturze* 60°C pod cisnieniem 5 atm, Po odsaczeniu katali¬ zatora i odparowahiu rozpuszczalnika krystalizuje dwuchlorowodorek N,N'-bis-(|3,3-dwuhydroksyfeiiy- lcetylo)-2,5-dWumetylo-2,5-dwUamiinoheksanu który po przekrystalizowaniu z wody topnieje w tcmrJe- raturze 270 — 273°C.Przyklad V. N,N'4)is-(|3,3,5-trójhydroksyfeny- loetylo)-2,7-dwumetylo-2i7-dwua'minooktaii.N,N'-dwubenzylo -2,7-dwumetylo-2,7-dwuamiho- okt&h w srodowisku acetonitrylu i w obecnosci we- glaiiu sodowego poddaje sie reakcji z dwiikrotria w stosunku molowym iloscia 3,5-dwubenzyldftsy-a^ -bromoacetofenonu, otrzymujac N,N'-bis- (3,5-dwii- benzyloksy-P=ketofenylbetylo) ^N;N'-dwubenzyld- -2,7-dWumetyld-2i7-dwuaminooktanj którego dwu= chlorowodorek topnieje w temperaturze 170 — 172°C.Prbdukt ten fedukuje sie za pomoca bofoWodor* ku sodowCgd* otrzymujac NsN^bis^SjS-benzyloksy- -(3- hydroksyfenyloetylo) -NjN^dwubenzylo^aj -«dwU» metylo-2,7-dwuaminooktan o temperaturze topnie¬ nia 108 — 110°C. Zasade te uwodornia sie w sro¬ dowisku lodowatego kwasu octowego w tempera¬ turze 50°C, pod cisnieniem 5 atm, w obecnosci pal¬ ladu na weglu, po czym odsacza katalizator i prze¬ sacz zateza, otrzymujac krystaliczny produkt, któ¬ ry odsacza sie, rozpuszcza w goracej wodzie i trak¬ tuje goracym, nasyconym roztworem siarczanu so¬ dowego. Po ochlodzeniu krystalizuje siarczan N,N'- -bis- (|3,3,5-trójhydroksyfenyloetylo) -2,7-dwumety- lo-2,7-dwuaminooktanu, który po przekrystalizowa¬ niu z wody topnieje w temperaturze 245°C.Analogicznie do wyzej podanych przykladów wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek N,N'-bis-(2-chloro-(3-hydroksy- -fenyloetylo) -2,5-dwumetylo-2,5-dwuaminoheksanU, o temperaturze topnienia 247 — 249°C, dwuchloro¬ wodorek N,N'-bis-((3,4-dwuhydroksy-3-metanosulfo- namido-fenyloetylo)-l,4-dwuaminobutanu, o tempe¬ raturze topnienia 226 — 227°C, siarczan N,N'-bis- -(p,3,5-tr.ójhydroksyfenyloetylo)-l,6-dwuaminoheksa- nu o temperaturze topnienia 208 — 209°C (rozklad), dwuchlorowodorek N,N'-bis-((3,4-dwuhydroksy-3- -dwumetyloaminosulfonamidofenyloetylo) -1,8- dwu- aminooktanu, o temperaturze topnienia 185 — 186°C (rozklad), dwuchlorowodorek N,N'-bis-(|3,4- -dwuhydroksy -3- metanosulfon amido-fenyloetylo)- -1,6-dwuaminoheksanu, o temperaturze topnienia 250°C (rozklad).Przyklad VI. N,N'-bis-(|3,3,5-trójhydroksyfeny- loetylo)-l,6-dwuaminoheksan. 2,5 g N,N,-bis-((3-hydroksy-3,5-dwuacetoksyfeny- loetylo)-l,6-dwuaminoheksainu (o temperaturze top¬ nienia 206 — 208°C) rozpuszcza sie w 25 ml meta¬ nolu i 4 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa przez 10 minut na wrzacej lazni wodnej. Po odde¬ stylowaniu metanolu oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml stezonego kwasu solnego. Wykrystalizo- wuje 1,1 g dwuchlorowodorku N,N'-bis-(|3,3,5-trój- hydroksyfenyloetylo)-l,6-dwuaminoheksanu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 219 — 222°C.Zsatrzezferlia pfitfehtdwe 1. Sposób wytwarzania nowych L^limetyletiddwu- amirt o wedrze- Bgólrrym 1, w którym ^ bzriacza wodór lub grUpe metylów^ ni Bzndtza zero lut) liczbe. calkbWita 1—8 I Ar dzMbza grtiW o wzdrze* 2, w któryrri R Ozhaczfei wódOt Mb gftifcie. acyibwa; a R2 oihftczs wo^lór lub grUrJfe; OR, prz^ czytn ft ma wyzej podane znaczenie, albo o wzorze 3, *b w któryhi R fria zfriaczentó wj^fcj pod&rie, a R3 dznadza riizsza grupe. hydrbksyalkil8wa liib jedtig z £rup o WzSrze —NH—CO—-B4j —NH—fe02—ft5, —CH*—NH—CO—R|; —CH$—NH^SD*—Rg, —Cllz—*NH—GO—NHR4, przy bz^rft fi4 oznacza wo- dór lUb ttizsza &riip3 alkilowa; R* oz^eza nizsza grupe alkilowa; lub rlizssa gru^ dWUaikiló^hliriow^i R6 BSnagza1 wodo?; gt&faA amirtów^ liib hydroksylo¬ wi, X banach bliibr ltib brom; Y bzn&cza chlor; brom liib wtfdór i A dzhaczk piecio^ i szescibczlo- ¦b nowy nasycoriy luli ttienafeycony piórsfcieh w pdsta- ci raeematóWj rriBz-Wherew lub dptteznie1 bzyniiybh izomerów, ttiamllrail? t^tii; i& z&iAtm o wzorz& dgóhiym 6, w fctdryffi Ar' md tskie fcriaefcehie1 j§k Ar, w którym sa grupy fenolowe wolne i chronio- ne przez hydrolitycznie, hydrogenolitycznie lub na drodze alkoholizy odszczepialne grupy ochronne, R' hydrogenolitycznie odszczepiakia grupe, zwlasz¬ cza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, -Rx i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym Q oznacza wodór, przy czym reakcje prowadzi sie wobec katalizatora uwodornienia, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozdziela sie na 3** optyczne lub przestrzenne antypody, o ile wyste¬ puje w postaci zasady wówczas ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z kwasem lub z otrzy¬ manej soli ewentualnie uwalnia sie zasade. 2. Sposób wytwarzania nowych polimetylenodwu- 4° amin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza wodór lub grupe metylowa, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1—8 i Ar oznacza grupe o wzorze 2, w którym R oznacza wodór lub grupe acylowa, a R2 oznacza wodór lub grupe OR, przy czym R 45 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa lub jedna z grup o wzo¬ rze —NH—CO—R4, —NH—S02—R5, —CH2—NH—CO—R4, —CH2—NH^SO*-R5 — CH2—NH—CO—NHR4, przy czym R4 oznacza wo- 50 dór lub riizsza grupe alkilowa, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe dwualkiloamino- wa, R6 oznacza wodór, grupe aminowa lub hydro¬ ksylowa, X oznacza chlor lub brom, Y oznacza chlor, brom lub wodór i A oznacza piecio- lub 55 szescioczlonowy nasycony lub nienasycony pier¬ scien, w postaci racematów, mezomerów lub optycz¬ nie czynnych izomerów, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 6, w którym Ar' ma takie znaczenie jak Ar, w którym sa grupy fenolowe oo wolne lub chronione przez hydrolitycznie, hydro¬ genolitycznie lub na drodze alkoholizy odszczepial¬ ne grupy ochronne, R' hydrogenolitycznie odszcze- pialna grupe, zwlaszcza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, Rx i m maja wyzej podane zna- 65 czenie, poddaje sie reakcji z zwiazkiem o wzorze7 93 696 8 ogólnym 7, w którym Q oznacza grupe hydroksy¬ lowa, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizatora, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 o ile wystepuje w postaci ra- cematu ewentualnie rozdziela sie na optyczne lub i przestrzenne antypody, o ile wystepuje w postaci zasady wówczas ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub z otrzymanej soli ewen¬ tualnie uwalnia sie zasade. 3. Sposób wytwarzania nowych polimetylenodwu- amin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza wodór lub grupe metylowa, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1—8 i Ar oznacza grupe o wzorze 2, w którym R oznacza wodór lub grupe acylowa, a R2 oznacza wodór lub grupe OR, przy czym R ma wyzej podane znaczenie, albo o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a R3 ozna¬ cza nizsza grupe hydroksyalkilowa lub jedna z grup o wzorze —NH—CO—R4, —NU—S02—R5, —CH2—NH—CO—R4, —CH2—NH—S02—R5, —CH«—NH—CO—NHR4, przy czym R4 oznacza wo¬ dór lub nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, R6 oznacza wodór, grupe aminowa lub hydroksylo¬ wa, X oznacza chlor lub brom, Y oznacza chlor, brom lub wodór i A oznacza piecio- lub szescio- czlonowy nasycony lub nienasycony pierscien, w postaci racematów, mezomerów lub optycznie czyn¬ nych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym Ar' ma takie znaczenie jak Ar, w którym sa grupy fenolowe wolne lub chronione przez hydrolitycznie, hydrogenolitycznie lub na drodze alkoholizy odszczepialne grupy ochron¬ ne, R' hydrogenolitycznie odszczepialna grupe, zwlaszcza ewentualnie podstawiona grupe benzylo¬ wa, Rj i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym Q oznacza grupe alkoksylowa, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora zasa¬ dowego i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym l o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozdziela sie na optyczne lub przestrzenne antypo¬ dy, o ile wystepuje w postaci zasady wówczas ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem lub z otrzymanej soli ewentualnie uwalnia sie zasade.Ar-CHOH-CH2-NH-C-(CH2)m-C-NH-CH2-CHOH-Ar R1 R1 WZCfR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 ^K R0- WZ0R493 696 R, R-. l1 'I1 Ar-CHOH-CH^NR-C-ICH^^C-NR-CH^CHOH-Ar' R 1 "1 WZdR 6 H-a WZdR 7 R1 R1 I I Ar-CO-CH^NR-C-^HJm-C-N^-CH^CO-Ar R 1 "1 WZdR 8 Ar-CH-CH5 V WZdR 9 R„ R. p |1 H-NR'-C-(CH0)m-C-NR-H I 2m | Ri Ri WZdR 10 WZdR 11 WZdR 12 OH CHOH-CH2-NH-(CH2)k-NH-CH2-CHOH^^~y-OH WZdR 13 PL PL