PL93433B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nieopisanej dotychczas odmiany polimorficznej llla- ¦etylo-a-bromobutyrylomocznika cechujacej sie korzystnymi dla lecznictwa wlasnosciami fizycznymi i farmakol¬ ogicznymi. Substancje wyjsciowa stanowi surowy a-etylo-a-bromobutyrylomocznik otrzymany znanymi spo¬ sobami, przy czym metoda otrzymywania surowego zwiazku nie ma znaczenia dla procesu otrzymywania odmia¬ ny III.

Przez dluzszy czas przyjmowano, ze struktura krystaliczna leków nie ma zadnego znaczenia dla uzyski¬ wanego efektu terapeutycznego. Uwazano, ze za dzialanie odpowiedzialny jest skladnik aktywny jako indywl- dum chemiczne o okreslonej budowie strukturalnej. Okazalo sie jednak, ze w przypadku niektórych leków podawanych doustnie w formie stalej (tabletki, drazetki, pigulki) struktura krystaliczna w istotnej mierze decy¬ duje o dzialaniu leku. Wynika to z róznic z szybkosci wchlaniania sie do krwioobiegu poszczególnych odmian polimorficznych tego samego zwiazku, Opatentowano sposoby otrzymywania aktywniejszych odmian polimorfi- cznych niektórych srodków lecznicznych np. ryboflawiny (Dale J.K.,U S.Patent 2603633, 1952),octanu korty- zonu (Magerlein BJ,,Dale J.K.,Watchel L.W., opis patentowy St. Zjedn, Am. nr 2828319,1958).

Dotychczas polimorfizm a-etylo-a-bromobutyrylomocznjka nie byl opisany. Krystalizacja tego zwiazku etanol, acetyloaceton daje w efekcie badz trwala termodynamicznie w temperaturze pokojowej odmiane I badz odmiane 11 szybko przechodzaca w warunkach przechowywania leków w trwala odmiane I. Wiaze sie to z naste¬ pujacymi niedogodnosciami: 1) wartosc leku nie jest w pelni wykorzystana, gdyz odmiany najnizejenergetyczne sa mniej aktywna, ' 2) przechodzenie odmiany II w I w trakcie przechowywania moze prowadzic do zmian wartosci leku w czasie co utrudnia wlasciwe jego dawkowanie, 3) stosowanie nizejenergetycznych odmian powoduje znaczniejsze efekty uboczne dzialania leku.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania stalej formy a-etylo-a-brornobutyrylomocznlka nóe wykasujaatgo opisanyeh wyzej wad:2 93 433 Sposób otrzymywania krystalicznego a-etyloti-bromobutyrylomocznika wedlug wynalazku polega na tym, zt zwiazek chemiczny a-«tylo-a-bromobutyrylomocznika, niezaleznie od sposobu jakim zostal otrzymany, krystalizuje sie z dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowej (20 ±1°C).

Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie wysokoenergetyczna odmiane polimorficzna III a-etyloti-bro- mobutyrylomocznika odrózniajaca sie od innych form krystalicznych tego zwiazku (miedzy innymi od produktu Tarchominskich Zakladów Farmaceutycznych „Polfa" pod nazwa Carbromalum stanowiacego odmiane i) obra¬ zem widmowym w podczerwieni w zakresie liczb falowych 600-1250 cm"1 , 1500-1800 cm"1 i 3100-3500 cm"1 (Rys. 1). Identyfikacje prowadzi sie sporzadzajac widmo w podczerwieni dla zawiesin substa¬ ncji w oleju parafinowym. - Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na tym, ze uzyskuje sie produkt krystalograficznie jednorodny w formie duzych (o przekroju okolo 0,5 cm) monokrysztalów wykazujacy przewage dzialania farmakologi¬ cznego nad innymi formami krystalicznymi a-etylo-a-bromobutyrylomocznika. Badania toksycznosci wykazaly, ze produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku, wykazuje 94,6% toksycznosci wzorca, którym byl .hai^Jayy^JJLeparat Tarchominskich Zakladów Farmaceutycznych „Polfa" nazywany Carbromalem (Rys. 1).

Produkt takz» wykazuje szybsze dzialanie nasenne i wywoluje dluzszy sen — w badanych warunkach w przypad- ' ku opisanej odmiany sen myszy pojawial sie srednio po 14 min. i trwal srednio 251 min., podczas gdy J fnajo^z/iejwartosci dla wzorca wynosily odpowiednio: 28 min i 103 min. Takze w wielu innych przeprowadzo- ) nycb próbach takich jak: badanie wplywu substancji na przeciwbólowe dzialanie morfiny, na drgawki nSitfiazóTówe, na dzialanie chloropromazyny, wodianu chloralu, fenobarbitalu oraz eteru etylowego kazdorazo¬ wo stwierdzono korzystniejsze dzialanie odmiany krystalicznej wedlug wynalazku w porównaniu z wzorcem.

Zaskakujaco duze róznice w aktywnosci powstale w efekcie prostej krystalizacji a-etylo-a-bromobutyrylo¬ mocznika pozwola na istotne poprawienie jakosci odpowiednich leków, w których sklad wchodzi ten zwiazek.

Poniewaz wtraktje obróbki sposobem wedlug wynalazku nie nastepuje zadna zmiana struktury chemicznej zwiazku nalezy wiec wykluczyc mozliwosc jakosciowych zmian dzialania zwiazku, Eliminuje to koniecznosc, kosztownych badan odpowiednich preparatów przed dopuszczeniem ich do obrotu handlowego. Na pokreslenie zasluguje takze fakt, ze otrzymywane wedlug wynalazku duze monokrysztaly moga miec cenne dla procesów dalszej obróbki leków wlasnosci mechaniczne.

Proces krystalizacji odbywa sie w temperaturze pokojowej, a wiec nie wymaga dodatkowych nakladów energetycznych.

Uzyskana sposobem wedlug wynalazku nowa odmiana polimorficzna a-etylo-a-bromobutyrylomocznika cechuje sie dostateczna trwaloscia w warunkach przechowywania leków, tzn, w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym. Stwierdzono, to wykonujac analize rentgenograficzna tej odmiany po okolo 10 miesiacach przechowywania. Zagadnienia teoretyczne zwiazane z istnieniem form wysokoenergetycznych w wa¬ runkach, w których zgodnie z regulami termodynamiki winna istniec jedynie odmiana trwala nie sa dotychczas poznane. Twierdzi sie, ze stabilizujaco dzialac moga defekty sieci krystalicznej badz sladowe ilosci substancji obcych. Mozliwe jest, ze ta sama odmiana III otrzymana sposobem róznym od opisanego w wynalazku ulegnie w temperaturze pokojowej szybkiej transformacji wodmjsne I — szybkosc tej przemiany moze równac sie szybkosci fali dzwiekowej w danym materiale.

Sposób otrzymywania domiany poljmorficznej lll-a-etylo-a-bromobutvrylomócznika wedlug wynalazku Ilustruje przyklad.

Przyklad . a-etylo-a-bromobutyrylomocznik rozpuszcza sie mieszajac w dwumetyloformamidzia w temperaturze pokojowej (20 ± 1°C) uzyskujac roztwór nasycony. Nasycony roztwór przesacza sie przez saczek bibulowy do otwartego naczynia o duzej powierzchni np. plytki Petrjego. Naczynie przykrywa sie gaza i pozo¬ stawia w temperaturze pokojowej. Po 48 godzinach zaczynaja wypadac monokrysztaly a-etyloti-bromobutyrylo¬ mocznika odmiany III o wygladzie zblizonym do podwójnej piramidy i temperaturze topnienia 119-120°C.

Identyfikacje odmiany III prowadzi sie wykonujac analize widmowa w podczerwieni dla zawiesiny substancji woleju parafinowym (Rys. 1).

Odmiane III mozna takze zidentyfikowac rentgenograficznie metoda analizy proszkowej Debaya-Scherrera (Tab. 1). Analize prowadzono na aparacie TUR produkcji NRD wykorzystujac wyposazenie fabryczne. Roztarte próbki krystaliczne umieszczano w cienkosciennych kapllarach szklanych o przekroju 0,3 mm. Promieniowanie CUK, filtr Ni, kamera proszkowa o srednicy 5,73 cm, rejestracja fotograficzna. Odleglosci miedzyplaszczyznowe d[A] liczono z wzoru Bragga, wzglednie natezenia refleksów l/lo oceniano wizualnie.93 433 3 Tablica.

Wyniki analizy rentgenograficznej odmian I (w tym produkt handlowy Carbromalum) i III (otrzymanej wedlug wynalazku) a-etylo-obromobutyrylomocznika ( OdmianaI Odmiana III d 8,34 7,09 ,87 4,82 4,74 4,25 3,83 3,55 3,16 2,894 2,644 2,321 2,244 2,151 2,108 2,002 1,965 l/lo 90 100 50 40 100 ,40 40 d 8,34 7,02 ,97 ,25 4,85 4,63 4,25 3,83 3,61 3,35 3,21 3,02 2,772 2,652 2,535 2,449 . 2,321 2,222 2,146 2,036 1,945 l/lo 50 100 80 70 100 90 50 50 40 T0O i'600 4200 UOD 4000 300 600 700 on Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowej odmiany polimorficznej III a-etyloti-bromobutyrylomocznika, znamien¬ ny tym, ze a-atylo-a-bromobutyrylomocznik krystalizuje sie z dwumetyloformamidu w temperaturze pokojo-93 433 f ^^^ *