PL92735B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opaifolitowano: 10.11.1977 92735 MKP C07d 99/16 Int. Cl.2 C07D 499/46 Twórca wynalazku: Piotr Borowicz Uprawniony z patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania penicylin izoksazolowych Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywa¬ nia penicylin o wzorze 1, w którym Z oznacza atom chloru lub fluoru. Penicyliny te -dwuklok&a- cylina i flukloksacylina- sa skutecznymi lekami w zwalczaniu infekcji wywolanych drobnoustró¬ jami Gram-dodatnimi, szczególnie przy zakazeniach bakteriami wytwarzajacymi pendcylinaze.Dotychczas znane metody otrzymywania penicy¬ lin izoksazolowych, opierajace sie na kondensacji - halogenków kwasów 3-ohlorowcofenylo-5-metylo- izoksazolokarboksylowych-4 z kwasem 6-aminope- ndcylanowym polegaja na reakcji przebiegajacej w srodowisku dwufazowym wodnoorgariioznym, roz¬ dzieleniu warstw przy kwasnym penicyliny z rozpuszczalnika organicznego za po¬ moca soli sodowej kwasu 2-etylckapronowego, jak podano w opisach patentowych RFN nr nr 1205103 i 1205104.Jednym z zasadniczych mankamentów tego spo¬ sobu jest fakt, ze kondensacja podstawionych kwa¬ sów izoksazolowych z kwasem 6-aminopenicylano- wym w srodowisku dwufazowym prowadzi do ot¬ rzymania roztworów penicylin zanieczyszczonych wszystkimi ubocznymi produktami reakcji oraz zwiazkami wprowadzonymi do srodowiska wraz z substrataimi; ich usuniecie wymaga stosowania skomplikowanej i klopotliwej procedury — w przeciwnym wypadku otrzymuje sie produkt o gorszej jakosci.Dobre zdysjpergowanie dwóch faz mozna osiag- nac tylko przez szybkie i energiczne mieszanie, co przy wiekszej skali wymaga dodatkowo mieszadel specjalnego typu, a czas prowadzenia reakcji, z uwagi na mala powierzchnie zetkniecia faz znacz¬ nie sie wydluza. Konieczne jest równiez stosowa¬ nie podwyzszonej temperatury, co wplywa na zwiekszenie ilosci zanieczyszczen oraz na obnize¬ nie wydajnosci.Uzycie soli sodowej kwasu 2-otylokapnonowego do wytracenia soli penicyliny powoduje zanieczy¬ szczenie produktu zaokludowanym kwasem 2-ety- loka/prcnowym, praktycznie niemozliwym do usu¬ niecia; zmniejsza to zasadniczo trwalosc i stabil¬ nosc penicyliny i utrudnia proste otrzymywanie substancji odpowiadajacej warunkom wymaganym dla preparatów iniekcyjnych.Obecnie stwierdzono, ze penicyliny izoksazolowe o wzorze 1, gdzie Z oznacza atom chloru lub fluo¬ ru, mozna otrzymac z duza wydajnoscia i o wyso¬ kim stopniu czystosci stosujac sposób wedlug wy¬ nalazku.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie pe¬ nicyliny o wzorze 1, gdzie Z oznacza aitom chlo¬ ru lub fluoru, przez kondensacje kwasu 6-amino- pendicylanowego lub jego soli o wzorze 2, gdzie Y oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub amine o wzorze 3, gdzie Ri, R2, R3 oznaczaja atorn wodoru lub grupe alkilowa o ilosci atomów wegla od 1 do 6 i sa takie same lub rózne, z ha¬ logenkiem 'podstawionego kwasu izoksazolowego 92 73592 735 4 0 wzorze 4, gdzie Z oznacza atom chloru lub fluo¬ ru a X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym kondensacje prowadzi sie w temperaturze od —20 do 50° C w srodowisku jednofazowym wodnoor- ganicznym, gdzie rozpuszczalnikiem organicznym jest ciecz mieszajaca sie z woda, jak cztercwodo- rofuran, dioksan, formamid, dwumetyloformamid, dwumetylcacetamid, dwumetylosulfotlenek, aceto- nitryl, octan metylu lub, korzystnie, aceton w o- becnosci wodoroweglanu sodu lub potasu.Z otrzymanego po kondensacji roztworu usuwa sie rozpuszczalnik organiczny przez destylacje .., parózniowj^lub, korzystnie, przez ekstrakcje innym ;«zpuszCzal]?iS|em organicznym niemieszajacym sie z woda, jalTestrem o wzorze 5, gdzie R4 oznacza atom wodoru *lub alkil o ilosci atomów wegla od 1 ttb 4, a Bi oznacza alkil o ilosci atomów wegla od i do 5, furanem, ketonem o wzorze 6, gdzie R-? oznacza alkil o ilosci atomów wegla od 1 do 5, a R7 oznacza alkil o ilosci atomów wegla od 3 do , eterem o wzorze 7, gdzie Rs i R9 oznaczaja grupy alkilowe o ilosci' atomów wegla od X do 4, lub chlorowcopochodna alkilowa.Penicyline pozostala w warstwie wodnej za¬ kwasza sie i ekstrahuje sie przy pomocy rozpusz¬ czalnika organicznego niemieszajacego sie z. wo¬ da. Roztwór wolnego kwasu penicyliny o wzorze*?, gdzie Z oznacza atom chloru lub fluoru, suszy sie i traktuje wodnym, korzystnie nasyconym roztwo¬ rem weglanu sodu, doprowadzajac pH do warto¬ sci 6,0^8,0, korzystnie do wartosci 6,5—7,5; mo¬ nohydrat soli sodowej penicyliny o wzorze 1, gdzie Z oznacza atom chloru lub fluoru, wytraca sie do¬ datkiem rozpuszczalnika organicznego mieszajace¬ go sie z woda.Przyklad I. 55,0g kwasu 6-aminopenicylano- wego, 300 ml acetonu i 400 ml wody chlodzi sie do —3° C i dodaje kolejno 245 ml IN NaOH, 90 g.NaNC03 i roztwór 76,0 g. chlorku kwasu 3-/2,,,6'- ^dwuchlorofenylo/-5-me(tyloiiz€iksazolckarboksylowe- go-4 w 350 ml acetonu w. taM sposób, by tempe¬ ratura nie przekroczyla 2?C. Roztwór miesza sie 1,5 gadz. w temperaturze pokojowej, po czym aceton ekstrahuje sie przy pomocy 1000 ml metylo-izobu- tylokietonu. Warstwe wodna chlodzi sie i zakwasza % kwasem siarkowym do pH o wartosci 2,1 i wolny kwas penicyliny ekstrahuje sie 500 ml me- tyioizobutyLoketonu. Po osuszeniu roztworu organi¬ cznego bezwodnym Na2SC4 wkraipla sie 41 ml 6N Na2003 do pH o wartosci 7,1 i nastepnie 1300 ml acetonu. Po odsaczeniu i wysuzeniu bialego, kry¬ stalicznego osadu otrzymuje sie 114 g — 91,5% wy¬ dajnosci teoretycznej monohydratu soli sodowej kwasu 6-//3'-/2",6"-dwuchlorofenylo/-5'-metyloizo- ksazolo-4'-karboksaimido//-pendcylanowego /dwu¬ kloksacyliny).Przyklad II. 11 g kwasu 6-aminopenicylano- wego zawiesza sie w 80 ml wody i 50 ml aceto¬ nu, chlodzi sie do —5° C i dodaje kolejno 49 ml liN NAOH, 18 g NaHC03 i 15,2 g chlorku kwasu 3-/Q/&--dwuchlorofenylo/5-metyloizcksazolokarb0- fcsylawego-4, rozpuszczonego , w 80 ml acetonu.Roztwór miesza sie przez 45 minut w temperaturze 27° C, aceton ekstrahuje sie 280 ml octanu izobutylu, warstwe wodna chlodzi sie, zakwasza 10°/c H2SO4 do pH o wartosci 2,0 i wolny kwas dwukloksacyliny eksr tranuje sie 150 ml 1,2-dfwuchloroetanu. Po wysusze¬ niu roztworu bezwodnym MgSÓ4 dodaje sie ok. 8 ml 6N Na2C03 do pH o wartosci 6,9, mieszanine chlodzi sie do —20° C i dodaje 300 ml n-propa- nolu. Otrzymany roztwór saczy sie przez filtr prze- ciwbakteryjny do jalowego i pozbawionego mecha¬ nicznych zanieczyszczen naczynia i krystalizuje sie - penicyline przez pozostawienie roztworu w tempe- raturze pokojowej. Otrzymuje sie 21,3 g — 85% wydajnosci teoretycznej monohydratu soli sodowej dwukloksacyliny o czystosci odpowiadajacej wa¬ runkom wymaganym dla preparatów iniekcyj- nych.Przyklad III. 14 g kwasu 6-aminopenicylano- wego, 100 ml, wody i 80 ml acetonu chlodzi sie do ok. 0° C, dodaje sie 65 ml 1 N NaOH, 24 g NaHCOs i 18 g chlorku kwasu 3-/2'-chloro^6'-fluorofenylo/ /-5-metyloizoksazolokarbcksylowego-4, rozpuszczo- nego w 100 ml acetonu, po czym mieszanine mie¬ sza sie 1 godz. w temperaturze pokojowej. Aceton ekstrahuje sie 300 ml metylo-izobutyloketonu a warstwe wodna, po ochlodzeniu i zakwaszeniu 10% H3S04 do pH o wartosci 24, traktuje sde 150 ml 1,2-dwuchloroetanu, po czym warstwe organiczna suszy sie bezwodnym Na2S04. Po odsaczeniu srod¬ ka suszacego do roztworu dodaje sie ok. 10 ml 6N \Na2C03 i 300 ml izopropanolu. Otrzymany bialy, krystaliczny osad odsacza, sie i suszy, otrzymujac 29 g monohydratu soli sodowej kwasu 6-//3'-/2"- -chlcro-6,'-fluorofenylo/-5r-metyloizoksazolo-4,-kar- boksamido//-penicylanowego (flukloksacyliny) z wydajnoscia 90,5%. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania penicylin o wzorze 1, gdzie Z oznacza aifcom chloru lub fluoru, przez re¬ akcje kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli o wzorze 2, gdzie Y oznacza atom wodoru, atom 40 metalu alkalicznego lub amine o wzorze 3, gdzie Rj, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub, grupe alki¬ lowa o ilosci atomów wegla od 1 do 6 i sa takie same lub rózne, z aktywna pochodna kwasu izo- ksazolokarboksylowego o wzorze 4, gdzie Z ozna- 45 oza atom chloru lub fluoru a X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu albo reszte aktywnej pochodnej — bezwodnika lub mieszanego bezwod¬ nika, znamienny tym, ze (kondensacje te prowadzi sie w srodowisku jednofazowym wodnoorganicz- 50 nym w obecnosci wodoroweglanu sodu lub potasu, po czym rozpuszczalnik organiczny ekstrahuje sie innym,, niemieszajacym sie z woda, a penicyline, zawarta w warstwie wodnej, ekstrahuje sie po przeksztalceniu w wolny kwas rozpuszczalnikiem 55 organicznym niemieszajacym sie z woda, z które¬ go, po osuszeniu roztworu, izoluje sie monohydrat sali sodowej penicyliny o wzorze 1 gdzie Z ozna¬ cza atom chloru lub fluoru, przez dodanie wodnego roztworu weglanu sodu i rozpuszczalnika organi- 60 cznego mieszajacego sde z woda.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje kwasu 6-ammopenicylanowego o wzo¬ rze 2, gdzie Y posiada znaczenie podane uprzed¬ nio, z aktywna pochodna kwasu izoksazolokarbo- 65 ksylcwego o wzorze 4, gdzie Z i X maja znaczen!'?92 735 podane uprzednio, prowadzi sie w srodowisku jed¬ nofazowym skladajacym sie z wiody i rozpuszczal¬ nika organicznego mieszajacego sie z woda, ko¬ rzystnie acetonu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczalnik organiczny usuwa slie po konden¬ sacji z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcje in¬ nym rozpuszczalnikiem organicznym, niemieszaja- cym sie z woda, korzystnie metyloizobutyloketo- nem lub octanem butylu. 6 10
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przeksztalca sie zawarty w rozpuszczalniku orga¬ nicznym niemieszajacym sie z woda wolny kwas penicyliny o wzorze 8, gdzie Z oznacza atom chlo¬ ru lub fluoru, w monohydrat soli sodowej tej pe¬ nicyliny o wzorze 1, gdzie Z posiada znaczenie po¬ dane uprzednio, za pomoca wodnego, korzystnie nasyconego roztworu weglanu sodu i rozpuszczal¬ nika organicznego mieszajacego sie z woda, ko¬ rzystnie acetonu lub propanolu. ©y-® Na^O Uiórl UzirB RrCa-Ffc UzórS C—X Wzór 4 RrC0-R7 Uzór6 R,-0-R, Uzór7 -^ CM HzórB PL