Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu heterocykloindolilo-3-karbo- ksylowego, wykazujacego wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik heterocykliczny, taki jak rodnik pirymidynylowy, chinolilowy, izochinolilowy, cynolinylowy, chinazolinylowy, chinoksalinylowy, benzotiazolinowy i benzoksazolilowy, przylaczony do atomu azotu pierscienia indolowego poprzez atom wegla sprzezony w pierscieniu z atomem azotu rodnika heterocy¬ klicznego ewentualnie zawierajacego nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik alkilowy, alkoksylowy lub tioalkilowy, kazdy o 1—5 atomach wegla, rodnik aminowy (-NH2), chlorowiec, rodnik trójfluorometylowy, trójehloromety Iowy lub fenylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, R5 oznacza rodnik o ogólnym wzorze -COR7 lub wzorze -CH2OR8, w których to wzorach R7 oznacza rodnik hydroksylowy, alkoksylowy o 1—5 atomach wegla, benzyloksylowy, fenoksylowy, dwualkiloaminoalkoksylowy, w którym grupa alkilowa i grupa alkoksylowa zawiera nie wiecej niz 5 atomów wegla, cykloalkilometoksyIowy, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—6 atomów wegla, aminowy, alkiloaminowy lub dwualkiloaminowy, w których grupa alkilowa zawiera 1—5 atomów wegla, rodnik anilinowy hydrazynowy lub IM-1,3-dwucykloheksyloureidowy, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 1—6 atomach wegla, a symbol R6 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylenodwuoksylowy lub etylenodwuoksylowy lub nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodniki alkoksylowe, alkilowe lub cykloalkilowe, kazdy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, lub rodniki dwualkiloamino- we, w których grupa alkilowa zawiera nie wiecej niz 5 atomów wegla, lub atomy chlorowca, oraz farmaceutycz¬ nie dozwolonych soli tych zwiazków, polegajacy na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R4, R5, i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dehydrogenacji.2 92 405 Jest oczywiste, ze okreslenie dehydrogenaza oznacza usuniecie jednego atomu wodoru z pozyq i 2 i 3 pierscienia pochodnej indolinowej dla uzyskania odpowiedniei pochodnej indolowej.Proces dehydrogenacji prowadzi sie za pomoca katalitycznego odwodornienia, korzystnie z palladem osadzonym na weglu, jako katalizatorem, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. eteru dwufenylowego, w podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Dehydrogenaze mozna równiez prowadzic za pomoca znanych zwiazków majacych wlasciwosci odwodar- niania, ^takich jak 2,3,5,6-czterochloro-1,4-benzochinon lub 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinon, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w suchym ksylenie, 1,2-dwumetoksyetanie lub dwumetyloformamidzie, w temperaturze 20—160°C, np. w temperaturze wrzenia srodowiska reakqi.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne indoliny o wzorze 2, z wyjatkiem hydrazydów o wzorze 2, w którym R5 oznacza grupe -CONHNH2, mozna otrzymac ze zwiazku o wzorze 3, przez poddanie go reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1 Hal, w których to wzorach R1, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, jak opisano bardziej szczególowo w nizej podanych przykladach.Hydrazydy o wzorze 2 mozna otrzymac przez poddanie reakq'i odpowiedniego estru o wzorze 2, z hydrazyna.Jak podano wyzej, w zwiazkach o wzorze 1 wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, rodnik R1 jest przylaczony do atomu azotu pierscienia indolowego poprzez jeden z atomów wegla ukladu pierscieniowego rodnika R1, który jest sprzezony z atomem azotu ukladu heterocyklicznego. Tak wiec iest oczywiste, ze rodnik R1 jest zwiazany z atomem azotu pierscienia indolowego poprzez jedna z nastepujacych pozycji rodnika ft1, a mianowicie jesli R1 oznacza rodnik pirymidynylowy, to poprzez atom wegla umiejscowiony w tym pierscieniu wpozyqi 2,4 lub 6; jesli R1 oznacza rodnik benzotiazolilowy lub benzoksazolilowy, to poprzez pozycje 2; jesli R1 oznacza rodnik chinolilowy lub chinazolinylowy, to poprzez pozyqe 2 lub 4; jesli R1 oznacza rodnik cynolinylowy, to poprzez pozyq'e 4; jesli R1 oznacza rodnik chinoksalinylowy to poprzez pozyqe 2 lub 3, i jesli R1 oznacza rodnik izochinolilowy, to poprzez pozyqe 1.Wiadomo jest ze niektóre zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, np. jesli R3 i R4 sa rózne. Zwiazki te moga byc rozszczepione na odpowiednie izomery optycznie czynne (enanqomety), w znany sposób. Racematy o wzorze 1 wykazuja wlasnosci przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, a ponadto co najmniej niektóre ze zwiazków optycznie czynnych o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace i/lub przeciwgoraczkowe. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa racematami, które w znany sposób mozna rozszczepic na zwiazki optycznie czynne o wzorze 1, wykazujace wyzej podane wlasciwosci.Odpowiednimi podstawnikami ewentualnie wystepujacymi przy rodniku heterocyklicznym R1 sa np. rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, metoksylowy, tiometylowy, aminpwy, fluorowy, chlorowy, bromo¬ wy, trójfluorometylowy, trójchlorometylowy i fenylowy.Odpowiednim rodnikiem alkilowym o 1—3 atomach wegla, oznaczonym symbolem R2 jest korzystnie rodnik metylowy, a odpowiednim podstawnikiem oznaczonym symbolem R6 jest korzystnie atom wodoru, rodnik metylenodwuoksylowy lub etylenodwuoksylowy, lub nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, metylowy, etylowy, propylowy, butylowy i dwumetyloaminowy, a takze atomy fluoru, chloru i bromu.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R7 jest rodnik hydroksylowy, metoksylowy, etoksylowy, propoksylo¬ wy, butbksylowy, 2-dwumetyloaminoetoksylowy, benzyloksylowy, fenoksylowy, cykloheksylometoksylowy, aminowy, metyloaminowy, dwumetyloaminowy, anilinowy, hydrazynowy lub N-1,3-dwucykloheksyloureidowy.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R8 jest rodnik acetylowy i propionylowy- Odpowiednimi solami, które mozna wytworzyc zgodnie z wynalazkiem, w przypadku gdy zwiazek o ogólnym wzorze 1 jest dostatecznie zasadowy, sa farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne takiego zwiazku z kwasem, korzystnie chlorowodorki, bromowodorki lub cytryniany. Odpowiednia sola, gdy R7 oznacza rodnik hydroksylowy, jest sól w której anion wywodzi sie ze zwiazku o wzorze 1, a farmaceutycznie dozwolonym kationem jest kation metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, korzystnie glinu lub kation amoniowy lub farmaceutycznie dozwolone sole z zasada organiczna, np. z trójetanoloamina.Szczególnie aktywnymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 1-/7-chlorochino- ' IHo-4j-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octowy, kwas 1 -/7-chlorochinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-oc- towy, kwas 1-/7-bromochinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octowy, kwas 1-/7-fluorochinazolinylo- 4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octowy, kwas 5-metoksy-2-metylo-1-/2-metylochinazolinylo-4/-indolilo-3-octo- wy, kwas 1-/7-chlorocynolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octowy, kwas 1-/7-chlorochinazolinylo-4/-2,5- -dwumetyloindolilo-3-octowy, kwas 1-/2,6-dwumetoksypirymidynylo4/-2,5-dwumetyloindolilo-3-octowy, kwas 1- -/7-chlorochinazolinylo-4/-4-fluoro-2-metyloindolilo-3-octowy 1,/7-chlorochinatolinylo-4/-5-metoksy-2-metoin- rdolilo-3-octan metylu, i 1-/7-chlorochinolilo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octan metylu i farmaceutycznie dozwolone sole tych zwiazków.92 405 3 Przyklad I. Mieszanina 2,6 g 1-chinazolinylo4-indolinylo-3-octanu etylu i 20 ml eteru dwufenylowego z1,3g katalizatora zawierajacego 10% palladu osadzonego na weglu drzewnym ogrzewano pod chlodnice zwrotna wciagu 30 minut, nastepnie mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, zmieszano z 50 ml eteru i przesaczono przez ziemie okrzemkowa. Osad przemyto 50 ml eteru i polaczone roztwory eterowe odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypelnio¬ nej 150 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent eter naftowy o temperaturze wrzenia 40-60° C i wzrastajaca ilosc eteru, przy czym eter odzyskiwano z pierwszych frakcji eluatu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem dalszych frakcji eluatu otrzymano syrop, który przekrystalizowano z mieszaniny eteru z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40-60°C. Otrzymano 1-chinazolinylo4-indolilo-3-octan etylu o temperaturze topnienia 65-67°C./ W podobny sposób, stosujac z odpowiednia pochodna indollny, otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym znaczenie rodnika R1 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy I, w której tt v oznacza temperature topnienia, a tw temperature wrzenia. ¦ Uzyty w tym przykladzie jako zwiazek wyjsciowy 1-chinazolinylo-44ndolinylo-3-octah etylu otrzymano w nastepujacy sposób. , Mieszanine 2,3 g 4-chlorochinazoliny i 2,6 indolinylo-3-octanu etylu w 30 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, nastepnie mieszanine ochlodzono i odsaczona Osad rozpuszczo¬ no w 40 ml mieszaniny wody z lodem, po czym do roztworu dodano 10 ml nasyconego roztworu wodnego octanu sodu i wyekstrahowano trzykrotnie po 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano w postaci syropu 1-chinazoliny- lo-4-indolinylo-3-octan etylu o duzej czystosci, jak wykazala analiza chromatograficzna. -metoksy-2-metylo-1-chinazolinylo4-indolinylo-3-octan etylu o temperaturze topnienia 126-128°C, uzy¬ ty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w analogiczny sposób z 5-metoksy-2-metylo-indolinylo-3-octanu etylu.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 5-metoksy-2-metylo-1-/4-metylo-2-fenylopirymidynylo-6/-indolinylo-3- octan etylu otrzymano w nastepujacy sposób.Mieszanine 2,0 g 5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octanu etylu, 1,76 g 6-chloro-4-metylo-2-fenylopirymidy- ny i 0,5 ml stezonego kwasu solnego w 50 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 5 godzin, nastepnie ochlodzono i dodano 3 ml nasyconego roztworu wodnego octanu sodu, po czym mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozcienczono 30 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie po 30 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemyto woda, nastepnie wysuszono siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik w temperaturze okolo 50°C pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymano w postaci syropu 5-metoksy-2-metylo-1-/4-metyro-2-fenylopirymidynylo-6/"indolinylo-3-octan etylu o duzej czystosci, tak wykazala analiza chromatograficzna oraz RMJ (OCH3, przy 6,230,1 W podobny sposób, stosujac odpowiedni zwiazek chloroheterocykliczny, wytworzono zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4, w którym znaczenie rodnika R! oraz charakterystyke zwiazku podano w tablicy II, w której tt oznacza temperature topnienia.Tablica I R1 Charakterystyka zwiazku Chinazolinylovvy-4 tt121-1?3°C Benzotiazolilowy-2 tt 158-160° C 4-metylo-2-fenylopirymidynylowy-6 tt 160-162°C Chinolilowy-4 widmo RMJ:-OCH, r 6,5; (zwiazek ten otrzymano z odpowiedniej pochodnej analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej 7-chlorochinoliowej-4, opisanej ponizej,to na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny 1:1 eteru znaczy podstawnik chlorowy w pozycji 7 zostal i eteru naftowego o tw 40—60°C wykazala, ze usuniety podczasreakcji) zwiazek byl czysty, bez domieszek Chinolilowy-2 widmo RMJ:-OCH, t 6,12. ' Wykazano metoda chromatografii cienkowarstwowej jak wyzej, ze zwiazek nie zawiera domieszek4 92 405 Tablica II R1 Charakterystyka zwiazku chinolilowy-2 RMJ:-OCH,t 6,2; bez domieszek, wedlug analizy metoda. A 7-chlorochinolilowy-4 RMJ: -OCH,r 6,18; bez domieszek'wedlug analizy metoda A. benzotiazolilowy-2 tt 91 - 93°C Przyklad II. Mieszanine 7,0 g 1-/7-chlorochinolilo-4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octanu etylu i5,6g 2,3f5,6-cztero-chloro-1,4-benzochinonu w 50 ml suchego ksylenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 1,5 godzin, nastepnie ochlodzono i odsaczono. Przesacz przemyto kolejno dwukrotnie po 30 ml zimnego 2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i dwukrotnie po 50 ml wody. ^rstwe organiczna wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc rozpuszczo¬ no w minimalnej ilosci eteru i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie o wymiarach 15—3,5 cm, wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine 1:3 eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Po odparowaniu eluatu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano jako pozostalosc w postaci zóltego oleju 1-/7-chlorochinolilo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octan etylu, RMJ:-OCH3t 6,12. ¦ Sposób wytwarzania pochodnej indolinowej, uzytej jako zwiazek wyjsciowy, opisano w przykladzie I.Zdpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymano nastepujace zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 5, w którym znaczenie symboli R1, R3 R4, Rs i R6 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy 111, w której tt oznacza temperature topnienia.Tablica III R1 1 R3 2 R4 3 Rs 4 R« Charakterystyka otrzymanego zwiazku 2-amino-6-metylopirymidynylowy-4 2,6-dwuchloropirymidynylowy-4 chinolilowy-4 chinolilow\^4 chlnolilowy-2 chinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 6-chloro-4-metylochinoli» lowy-2- 7-chloro-2-metyloch inoli- lowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorocynolinylowy-4 chinazolinylowy-4 chinolilowy-4 2-fenylochinolilowy-4 6-chlorochinolilowy-2 8-chlorochinoli|owy-4 7-bromochinolilowy-4 7-metoksychinolilowy-4 7-metylochinolilowy-4 6-metoksy-4-metylochinoli- lowy-2 izochinolilowy-1 7-chlorochinazolinylowy-4 7-trójfluorometylochinoli- lowy-4 6,7-dwuchlorochinolilowy-4 6-ch loro-4-fenylochinazol i- nylowy-2 l H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H C02 H . C02H C02 H , COaH C02H C02 H.C02 H COaH.C02H C02H C02H C02H C02CH,.C02Na COaH C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H C02H CO,H C02H H H H -CH,0 -CH.O -CH,0 -CH30 -CH30 -CH.O -CH.O -CH,0 H -CH,0 -CH.O -CH.O -CH$0 -CH,0 -CHfO -CH,0 -CH.O -CH30 -CH, -CHjO -CH,0 -CH,0 tt 154-155 tt 205-207 tt 235-240 tt 262-265 tt 173-1 75 tt 101-103 tt 94-95 tt 226-227 tt 258-259 tt 113—115 tt 190-193 tt 240-241 tt 103-105 tt 179-180 tt 193-195 tt 272-273 tt 251-253 tt 123-125 tt 268-269 tt 108-110 tt 195 tt 115-118 tt 180-182 tt 258-260 tt 98-10092 405 5 1 7-chlorochinazolinylowy-4 7-flu orochinazolinylowy-4 7-bromochinazolinylowy-4 8-chlorochinazolinylowy-4 7-rnetylochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 7-chlorochinazol inylowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinolii owy-4 7-chl orochinazol inyl owy^4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazol inylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinol i Iowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazoliny I owy-4 7-chlorochinazolinyl owy-4 2,6-dwumetoksypirymidyny- Iowy-4 2,6-dwumetoksypirymidyny- Iowy-4 2,6-dwumetoksypirymidyny- Iowy-4 7-chlorochinazol inylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochlnazolinylowy-4 6,8-dwubromochinazol inylowy-4 7-chloro-2-metylochinazoli- nylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 7-chlorochinazol inylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 ,7-dwuc hi orochinazol iny¬ lowy-4 7-chlorochinazol inylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-izopropylochinazol inylowy-4 2-metylochinazolinyl owy-4 2-etylochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chloroch inazolinylowy-4 benzoksazolilowy-2 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4. 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH, H H H H H H 3 CH, H H H H :H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H .H H H H H H H H H H H CH, CH, H H H H H 4 C02C2H5 C02H C02H C02H C02H C02H C02H CONHCH, CONH2 CONHNH2 CONHNH2 C02(CH2)2N(CH,)2 C02C4H9(n) C02C2H5 co2ch2c«h; co2c€h; cc^ch^h;, CC^C.Hj co2c«h; C02C2H5 C02 CH, CONHC,H5 CONH2 CO(C,HM) nconhc^h;, C02H C02H CO,H CH2OCOCH3 C02C2H5 C02H C02H C02H C02 H.C02H C02H.C02H C02H C02H COaH.C02 H C02H C02H C02H C02H, C02 H ; C02 H . C02H C02H C02 H C02H C02 CH, C02NH4 C02 1/3AI C02 1/2 Ca C02 1/2 Mg b-CH,0 -CH,0 -CH, O -CH,0 -CH,0 -CH, 9 -CH, -CH,0 -CH,0 ~CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH, -F -F , -CH,0 -CH,C -CH,0 -CH,0 -CH, H -CH,0 -CH,0 -n-C3H70 -C2H50 -C2H5 -C2H5 -C2Hs -lll-rzed.C4H9 -CH, 5f6-0-(CH2)2-0) 4,&-(CH,)2 4-/lub6-(CH,Q) mieszanina 4,5-lub5,6-(CH,)2 mieszanina -Br -CH.O -F .6-QCH2 0 -CI -F -CH, -CH, -CH,0 -CH30 -CH, -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 -CH,0 6 MRJ:r6,20 tt90 tt 104 tt 102- tt95- U97- tt 115- tt 168- tt 147 tt 183- tt 164- MRJ:t MRJ:^ tt 103- MRJ:t . '.. MRJ: MRJ:i MRJ:t tt 122- MRJ:i -93 -106 -105 -100 -99 -118 -169 -148 -184 -165 •6,23 r '6,2 -105 •6,23 t '6.15. r 6.2 7,65 -124 r 7.7 n103-105 tt 132- tt 197- tt105- tt197- tt122- tt 155- MRJ:t MRJ:t -133 -198 -107 -198 -123 -158 •6,18 7,65 tt120 tt 108- tt 123- tt 103- tt 120- tt212- tt128- -109 -130 -108 -122 -216 -130 tt 117 tt 94-08 tt 114-118 tt95- tt 130- tt99- tt 105- 100 -135 . 100 -108 tt 213-217 MRJ:t MRJ:r ' 7,8 B,6i 8,68 tt95- MRJ:t tt 105- tt98- tt 125- 100 £,18. -107 102 -126 amorficzny zólty, staly zwiazek tt 204- tt 203- tt198- -208 -205 -2016 92 405 1 2-metylotiochinazolinylowy-4 2-metylotiochinazolinylowy-4 2-metylotiochinazolinyl owy-4 2-metylotiochinazolinylowy-4 2-etylotiqchinazolinylowy-4 7-chrorochinazolinylowy^4 7-chlorochinazolinylowy-4 2-mety loch inazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 6-ch 1oro-2-mety 1ochi nazo 1 i nylowy-4 4,6-dwumetoksy pirymidyny 1owy-2 2 H H H H H H H H H H H 3 H H H H H H CH, H H H H 4 CO,H COaH C02H COaCH, C02H C03H CO,H COa H COaH COa H C02H H -OCH, -CH, -OCH, -OCH,' H -OCH, H -CH, -OCH, -OCH, 6 tt 205-207 tt 175-178 tt 208-211 tt 151-153 tt 214-215 tt 202-205 tt 110-112 tt 95-98 tt 212-216 - tt 115-120 (pólwodzian) tt213-215 (czesc rozklad) Przykladni. W sposób jak opisano w przykladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 5-metoksy-2-mety lo-1-/2-fenylochinolilo-4/-indolinylo-3-octanu etylu otrzymano 5-metoksy-2-metylo-1-/2-fenylochinolilo-4/-in- dolilo-3-octan etylu o duzej czystosci, wykazujacy widmo RMJ: -OCH3f r 6,12. Czystosc zwiazku stwierdzono metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine eteru z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C w stosunku 5:1.Pochodna indolinowa uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w sposób jak opisano przy wytwarzaniu zwiazków o ogólnym wzorze 2 uzyskujac zwiazek o widmie RMJ: -OCH3r 6,15 i duzej czystosci okreslonej metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, przy uzyciu jako eluenta mieszanine eteru z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C, w stosunku 1:1.Przyklad IV. W sposób jak opisano w przykladzie II stosujac jako zwiazek wyjsciowy 1-/7-chlorochi- nolilo-4/-2-metyloindolinylo-3-octan metylu, otrzymano w postaci oleju 1-/7-chlorochinolilo*4/-2-metyloindolilo- -3-octan metylu wykazujacy widmo RMJ: -OCH3r 6,21.W podobny sposób stosujac 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinon zamiast 2,3,5,6-czterochloro- -1,4-benzochinonu, z 1-/6-chloro4-metylochinolilo-3/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octanu etylu otrzymano 1- -/6-chloro-4-metylochinolilo-2/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octan etylu o temperaturze topnienia 137-138°C, a z 1-/7-chloro-2-metylochinolilo-4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octanu etylu otrzymano w postaci oleju 1-/7- -chloro-2-metylochinolilo-4/-5-metoksy-2-m etyloindolilo-3-octan etylu, wykazujacy widmo RMJ: -OCH3 r 6,17.W sposób jak opisano w przykladzie I przy wytwarzaniu 5-metoksy-2-metylo-1-/4-metylo-2-fenylopirymid- dynylo-6-/indolinylo-3-octanu etylu wytworzono pochodne indoliny o ogólnym wzorze 6, w którym znaczenie symboli R1, R6 i R7 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy IV: R1 7-chlorochinolilowy-4 6-chloro4-metylo-chinolilowy-2 7-chloro-2-metylochinolllowy-4 Tab 1 i ca IV R7 OCH, OCHACH, OCH2CH, V R* H OCH, OCH, " . Charakterystyka zwiazku RMJ-OCH, t6,22 RMJ -OCH, t6,15 RMJ-OCH, t 7,18. « Przyklad V. Roztwór 7,9 g 1-/7-chlorocynolinylo4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octanu metylu w 80 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu wysuszonego nad glinokrzemianem sodu zmieszano z roztworem 4,5 g 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu w 30 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu i ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna wciagu 20 minut, nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem- Pozostalosc wyekstraho¬ wano 5 razy po 50 ml chloroformu, po czym z polaczonych ekstraktów odparowano rozpuszczalnik i oleista pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na 350 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent eter. Otrzyma¬ no 1-/7-chlorocynolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octan metylu, w postaci czerwonego syropu o duzej czystosci, stwierdzonej analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej w ukladzie eter — zel krzemionkowy, o widmie RMJ: 5-OCH3,r 6,13.W podobny sposób, z odpowiednich pochodnych indoliny, otrzymano 1-/7-chlorochinazolinylo-4/-5-meto- ksy-2-metyloindolilo-3-octan metylu o temperaturze topnienia 112—114°C; 1-/6,8-dwuchlorochinazolinylo-4/-5-92 405 7 -metoksy-2-metyloindolilo-3-octan metylu o temperaturze topnienia 135—137°C i 2-metylo-1-chinazolinylo-4-in- dolilo-3-octan metylu, w postaci syropu o duzej czystosci, jak metoda chromatografii cienkowarstwowej o wid¬ mie RMJ:-OCH3,r6,1. ¦ Pochodne indoliny o ogólnym wzorze'7 uzyte jako zwiazki wyjsciowe, otrzymano w podobny sposób jak 1-chinazolinylo-4-indolinylo-3-octan etylu opisany w przykladzie I. Charakterystyke oraz znaczenie symboli R1 i R6 w ogólnym wzorze 7 podano w tablicy V.Tablica V R6 R1 Charakterystyka zwiazku CM,O 7-chlorocynolinylowy-4 .CH,0 7-chlorochinazolinylowy-4 H chinazilinylowy-4 CH,0 6,8-dwuchlorochinazolinylowy-4 syrop o barwie pomaranczowej: - widmo RMJ: -OCH,, przy 6,15 t zólty syrop: widmo RMJ:-OCH, przy 6,13 t zólty produkt o temperaturze topnienia 109—110°C zólty syrop: be^z domieszek Przyklad VI. Mieszanine 1 g kwasu 1-/7-chlorochinolilo-4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octowego i 1 g 2,3,5,6-czterochloro-1,4-benzochinonu w 50 ml suchego ksylenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem- Pozostalosc oczyszczono na kolumnie zawierajacej 50 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent chloroform ze wzrastajaca iloscia metanolu, poczawszy od czystego chloroformu, a nastepnie ze wzrastajacym o 1% objetosciowym dodatkiem metanolu, przy czym glówna frakcja byla wymywana mieszanina chloroformu z 5% metanolu. Otrzymano kwas 1- -/7-chlorochinolilo-4/-5-metoksy-2-metyloindoiilo- 3-octowy o temperaturze topnienia 248-2B0°C.Przyklad VI I. Do roztworu 2,15 g chlorowodorku 1-/7-chlorochinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloin- dolinylo-3-octanu metylu w 50 ml suchego dwumetyloformamidu, wysuszonego wodorkiem wapnia dodano 1,2 g 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu i ogrzewano na lazni parowej wciagu 2 godzin, nastepnie dodano dalsza porcje pochodnej benzochinonu w ilosci 0,6 g i ogrzewa.10 jeszcze w ciagu 1 godziny. Mieszanine poreakcyjna wlano do 500 ml wody, zawierajacej 10 g bezwodnego octanu sodowego i wyekstrahowano trzykrotnie po 100 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemyto kolejno woda, nasyconym roztworem dwuweglanu sodowego, woda i solanka, nastepnie wysuszono siarczanem magnezu. ¦ Bezwodny roztwór chloroformowy odparowano, oleista pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent eter naftowy o temperaturze wrzenia 40—60°C, ze wzrastaja¬ cym dodatkiem eteru po 10% objetosciowych eteru w celu zwiekszenia polarnosci rozpuszczalnika. Otrzymano 1- -/7-chlorochinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octan metylu, w postaci zóltej substancji stalej o tempe¬ raturze topnienia 112—114°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 9,5 g 5-metoksy-2-metyloindolinylo-3- -octanu metylu i 8,0 g 4,7-dwuchlorochinazoliny w 100 ml 1,2-dwumetoksyetanu, wysuszonego glinokrzemianem sodowym, jak w przykladzie XI, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie ochlodzono do temperatury 20—25°C i wytracony osad odsaczono. Otrzymano chlorowodorek 1-/7-chlorochinazolinylo4/-5- -metoksy~2-metyloindolinylo-3-octanu metylu o temperaturze topnienia 188—190°C, z rozkladem.Przyklad VIII. W sposób analogiczny jak opisano w przykladzie I otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym znaczenie symboli R1, R6, R7 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy VI.Tablica VI Nr zwiazku (1) (2) (3) (4) R1 chinazolinylowy-4 6-metoksy-4-metylochi- nolilowy-2 7-metylochinolilo-4 chinoksalinylowy-2 R7 metoksyIowy etoksylowy metoksyIowy metoksyIowy R6 dwumetylo aminowy metoksyIowy metoksyIowy metoksyIowy Charakterystyka zwiazku temperatura topnienia 142-145° C RMJ:-OCH, t6,1 - RMJ:5-OCH,t6,1 temperatura topnienia 110-112°C8 92 405 Pochodna indoliny uzyta jako zwiazek wyjsciowy do wytworzenia zwiazku nr (1), to jest 5-dwumetyloami- no-2-metylo-1-chinazolinylo-4-indolmylo-3-octanu metylu, otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 6,83 g 1-acetylo-2-metyloindolinylo-3-octanu metylu w 45 ml stezonego kwasu siarkowego oziebionego do temperatury 0°C wkroplono roztwór 2,67 g azotanu sodu w 20 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 30 minut i mieszano w temperaturze 0°C jeszcze wciagu 30 minut, po czym wlano do 300 ml lodu. Wytracony osad odsaczono i dokladnie przemyto woda, nastepnie przekrystalizowano z metanolu i otrzymano 1-acetylo-2-metylo-5-nitro- indolinylo-3-octan metylu o temperaturze topnienia 106°C.Roztwór 12,3 g otrzymanej pochodnej nitrowej w 400 ml metanolu zawierajacego 7 ml 37% roztworu wodnego formaliny wytrzasano z 10,5 g katalizatora zawierajacego 10% wagowych palladu osadzonego na weglu, w atmosferze wodoru, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, przy czym zuzyto wodoru 5150 ml. Po zakonczeniu procesu uwodornienia odsaczono katalizator i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszQnym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z benzenu, otrzymujac 1-acetylo-5-dwumetyloamino- -2-metyloindolinylo-3-octan metylu o temperaturze topnienia 122°C.Roztwór 8 g otrzymanej pochodnej dwumetyloaminowej w 125 ml metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny, przepuszczajac przez roztwór gazowy chlorowodór, po czym do mieszaniny poreakcyjnej dodano 5 g bezwodnego octanu sodowego i wieksza czesc metanolu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml eteru i przemyto kolejno 20 ml nasyconego roztworu wodnego octanu sodu i 20 ml wody. Roztwór eterowy wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Jako pozostalosc otrzymano w postaci oleju 5-dwumetyloamino-2-metyloir.dolinylo-3-octan metylu o duzej czystosci, jak stwierdzono metoda analizy chromatograficznej.Otrzymana pochodna indoliny poddano reakcji z 4-chlorochinazolina w sposób jak opisano w przykladzie I przy wytwarzaniu 1-chinazolinylo-4-indolinylo-3-octanu etylu i otrzymano w postaci syropu 5-dwumetyloamino-2- -metylo-1-chinazolinylo-4-indolinylo-3-octan metylu o duzej czystosci, jak stwierdzono metoda chromatografii cienkowarstwowej.Pochodne indoliny uzyte jako zwiazki wyjsciowe do wytworzenia zwiazków nr (2) i nr (3) z tablicy VI otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykladzie I przy wytwarzaniu 5-metoksy-2-metylo-1-/4-metylo-2- -fenylopirymidynylo-6/-indolinylo-3-octanu etylu. Obydwa otrzymane zwiazki wykazaly w analizie widmowej RMJ: -OCH3, r 6,2 i duza czystosc, jak wykazala analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej.Pochodna indoliny uzyta jako zwiazek wyjsciowy do wytworzenia zwiazku nr (4) z tablicy VI otrzymano w sposób nastepujacy.Do mieszaniny 8,0 g 5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octanu metylu i 6,8 g 2,3-dwuchlorochinoksaliny w 150 ml eteru dwumetylowego dwuetylenoglikolu dodano 3,6 g bezwodnego octanu sodu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, nastepnie ochlodzono i wlano do 800 ml wody, po czym wodna zawiesine wyekstrahowano trzykrotnie po 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemyto kolejno czterokrotnie po ml wody i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, nastepnie wysuszono siarczanem magnezu MgS04 i odparowano do suchosci. Pozostalosc w postaci syropu oczyszczono chromatograficznie na 300 g zelu krzemionkowego M.F.C., stosujac jako eluent eter naftowy o temperaturze wrzenia 40—60°C, ze wzrastajacym dodatkiem eteru po 10% objetosciowych eteru, w celu zwiekszenia polarnosci rozpuszczalnika. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano jako pozostalosc 1 -/3-chlorochinoksalinylo-2/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octan metylu o temperaturze topnienia 155-157°C.Przyklad IX. W analogiczny sposób jak opisano w przykladzie V, z odpowiednich zwiazków wyjscio¬ wych, przy uzyciu albo2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu (DDQ) lub 2,3,5,6-czterochloro-1,4-ben- zochinonu (CA), wytworzono zwiazki o ogólnym wzorze, 8, w którym znaczenie rodników R1, R6 i R7 oraz rodzaj uzytego do reakcji chinonu, a takze charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy VIII.Ta bl i ca VIII Charakterystyka zwiazku Uzyty chinon 7-chlorochinazo!inylowy-4 7-eh 1orochlnol 1nowy-2 8-chlorochlnolilowy-4 7-bromochinolilowy-4 6-chloro-4-fenylochinazolinylowy-2 metoksylowy metoksylowy metoksylowy metoksylowy etoksy- metoksylowy metylowy metoksylowy metoksylowy metoksylowy metoksy- metoksylowy RMJ:-CHB, r 7.6; temperatura topnienia 104-105°C RMJ:5-OCHf,T 6,18 RMJ: 5-OCH,.t 6.20 temperatura topnienia 143-144°C DDQ DDQ DDQ DDQ92 405 9 1 6,7-dwuchlorochinolilowy-4 7-trójfluorometylochinolilowy-4 7 -metok sy ehino I i Iowy-4 Izochinolllowy-1 2 metoksylowy metoksylowy metoksylowy 3 metoksylowy metoksylowy metoksylowy 4 RMJ: 5-OCH, t 6.15 RMJ: 5-OCHf t 6,20 RMJ: 5-OCH, t'6,18 bez domieszek RMJ: 5-OCH, t6,22; bez domieszek DDQ DDQ CA CA Zwiazek wyjsciowy uzyty do wytworzenia pierwszego zwiazku podanego w tablicy VIII, to jest 1-/7-chlorochk nazolinylo-4-/-2,5-dwumetyloindolinylo-3-octan metylu otrzymano w analogiczny sposób jak opisano w przykladzie I przy wytwarzaniu 1-chinazolinylo-4-indolinylo-3-octanu etylu. Zwiazek wykazal w analizie widmowej RMJ: -CH3, r 7,6 i duza czystosc wedlug cienkowarstwowej analizy chromatograficznej.Pochodne indoliny uzyte jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania pozostalych zwiazków wymienionych w tablicy VIII wytworzono w analogiczny sposób jak opisano w przykladzie I przy wytwarzaniu 5-metoksy-2-me tylo-1-/4-metylo-2-fenylopirymidynylo-6/-indolinylo-3-octanu etylu. Otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym R6 oznacza rodnik metoksylowy, a znaczenie rodników R1 i R7 oraz charakterystyke zwiazków podano w tablicyIX. - Tablica IX Charakterystyka zwiazku 6-chlorochinolilowy-2 metoksylowy 8-chlorochinolilowy-4 metoksylowy 7-bromochinolilowy-4 metoksylowy 6-chloro-4-fenylochinazolinylowy 2 etoksylowy 6,7-dwuchlorochinolilowy-4 metoksylowy 7-trójfluorometylochinolilowy-4 metoksylowy 7-metoksychinolilowy-4 metoksylowy izochinolilowy-1 metoksylowy temperatura topnienia 128-130° C RMJ: 5-OCH, t 6,20 RMJ:5-OCH, r 6,18 temperatura topnienia 174-175°C RMJ: 5-OCH, t6.15 RMJ: 5-OCH, t6,20 RMJ: 5-OCH, r 6.17 RMJ: 5-OCH, t 6,20 Przyklad X. W analogiczny sposób jak opisano w przykladzie I stosujac odpowiedni zwiazek wyjscio¬ wy, wytworzono 1-/2-metoksychinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3-octan metylu, o temperaturze topn¬ ienia 152-154° C.Zwiazek wyjsciowy stanowiacy 1-/2-metoksychinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octan mety¬ lu otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 3,2 g2,4-dwuchlorochinazoliny, 4,0 g 5-metoksy-2-metyloindo- linylo-3-octanu etylu i 2,23 ml trójetyloaminy, wysuszonej wodorotlenkiem potasu, w 50 ml suchego 1,2-dwume- toksyetanu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 100 ml wody i 50 ml etylu. Oddzielona warstwe wodna wyekstrahowano 2 razy po 30 ml octanu etylu, po czym ekstrakty przemyto 30 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Pozostalosc w postaci syropu powoli wykrystalizowala i otrzymano 1-/2-chlorochinazolinylo-4/-5-me- toksy-2-metyloindolinylo-3-octan etylu o temperaturze topnienia 11-112°C.Do roztworu 0,5 g sodu w 50 ml metanolu wysuszonego nad metylanem magnezu dodano 3,6 g Otrzymane¬ go estru indoliny i otrzymany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem z mieszaniny poreakcyjnej metanolu, do pozostalosci dodano 50 ml wody i zakwaszono kwasem octowym. Otrzymano kwas 1-/2-metoksychinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo- -3-octowy (pólwodzian) o temperaturze topnienia 115—120°C. 3,0 g otrzymanego kwasu rozpuszczono w 40 ml suchegometanolu zawierajacego 0,1 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym dodano 2 ml nasyconego roztworu wodnego octanu sodu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wyekstrahowano mieszanina 50 ml wody i 40 ml eteru.Oddzielona warstwe wodna wyekstrahowano 2 razy po 20 ml eteru i polaczone ekstrakty eterowe przemyto kolejno 20 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i 20 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Otrzymano 1-/2-metoksychinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metyloindolinylo-3-octan me¬ tylu, w postaci ciemno zóltego syropu o duzej czystosci jak wykazala analiza chromatograficzna i analiza widmowa. RMJ: 5-OCH3 przy r, 6,3 r 2-OCH3 przy r 6,15.10 92 405 PL