PL92135B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnymi, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy alkilowe lub alkenylowe o 1-5 atomach wegla, ewentualnie podstawione grupa furylowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa, karboalkoksyIowa lub grupa karbamidowa, grupy cykloalkilowe lub fenylowe albo Ri i R2 razem ze znajdujacym sie »miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoaminowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, tiomorfolino-S-tlenkowa lub N-alkilo-piperazynowa, R3 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometylowa i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilometylowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa trójfluorometyloalkilowa.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie usmierzajace, uspokajajace, rozluzniajace miesnie i przeciwdrgawkowe.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a symbole R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie podstawione dowolnie grupy alkilowe, alkenylowe lub arylowe lub razem z atomem azotu oznaczaja dowolny pierscien heterocykliczny, jednak zwlaszcza oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie skutecznie z wykluczeniem wilgoci, w rozpuszczalniku takim, jak tetrahydrofuran, dioksan, dwumetyloformamid lub w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3, ewentualnie w obecnosci katalitycznych ilosci soli odpo¬ wiedniej aminy, np. w obecnosci odpowiedniego chlorowodorku, w temperaturze 50—160°C, zwlaszcza 80—140°C. Reakcje mozna jednak prowadzic bez rozpuszczalnika.Jezeli sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, a grupy Rt i R2 nie zawieraja reaktywnego wodoru, to zwiazek ten mozna z kolei alkilowac zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R5" z wyjatkiem wodoru ma znaczenie podane wyzej dla R5,2 92 135 a X,oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe p-toluenosulfonylowa. To alkilowanie prowadzi sie zwlaszcza w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorek sodowy lub metanolan sodowy, w rozpuszczalniku takim, jak dwumetyloformamid, skutecznie w temperaturze pokojowej.Reakcje mozna równiez prowadzic w ten sposób, ze otrzymany 1,4-benzodwuazepinon-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru ogrzewa sie nastepnie z acetalem formamidu. • Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie, np. przez reakcje odpowiedniego 1,4-benzodiazepinonu-2 z odpowiednim acetalem formamidu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia wartosciowe produkty posrednie, sluzace do wytwarzania farmace¬ utycznie wartosciowych zwiazków, np. do wytwarzania podstawionych w polozeniu 3 przez inne grupy 1,4-benzodwuazepinonów-2 i wykazuja, jak juz wyzej wspomniano wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie usmierzajace, uspokajajace, rozluzniajace miesnie i przeciwdrgawkowe. • Badaniom na ich biologiczne dzialanie poddano tytulem przykladu, nastepujace zwiazki: A = 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(morfolino-metyleno) -2H-1,4-benzodwuazepi- non-2, B = 3-(amino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-1#4-benzodwuazepinon-2, C = 3-(etylenoamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-2H-1,4-benzodwuaz- ^E) * 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1 ,-metylo-3-(morfolino-mety leno) -2H-1,4-benzodwuaze- pinon-2, E = 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuaze- pinon-2, F = 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2/ G = 3-(etyloamino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinin-2 i H - 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo-1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 Dzialanie rozluzniajace miesnie i usmierzajace badane na myszach.Badanie prowadzono metoda Young'a i Lewis'a (Science 105, 368 AI947/) na samicach myszy NMRI wlasnej hodowli, o wadze ciala 20—26g, za pomoca powoli obracajacego sie i nachylonego pod katem 30° w stosunku do pionu, cylindra drucianego (o dlugosci 43 cm, o srednicy 22 cm Lo wymiarze otworów drucianego cylindra = 0,6 cm). Po doustnym podaniu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie (mieszaninie eterów celulozy) grupie skladajacej sie z 10 myszy, obserwuje sie ich zdolnosc do utrzymania sie w obracajacych sie cylindrach (2 obroty na minute) w stosunku do grupy kontrolnej. Dawke ED5o, przy której po uplywie róznych okresach czasu wypada z cylindra 50% zwierzat doswiadczalnych, okresla sie graficznie. Wyniki przedstawia tablica I Ta b I i c a I Substancja A B C D E F G H -60 14 13 2 33 7 0,5 2,4 2fi ED50 90-120 3 3 26 7 0,7 1,25 1,5 mg/kg doustnie 210-240 14 11 16 0,7 2,1 2,7 270-300 minut 3 11 3 13 6 1* 2,4 1,6 Dzialanie przeciwdrgawkowe badane na myszach.Dzialanie przeciwdrgawkowe bada sie jako dzialanie ochronne wobec maksymalnych skurczów elektro¬ wstrzasu na samcach myszy NMRI z wlasnej hodowli, o wadze ciala 20-26 mg, kazdy, metoda Swinyard'a, Brwon'a i Goodman'a (J. Pharmacol. exp. Therap. 106, 319 /1952/). Zgodnie z ta metoda poddaje sie zwierzata dzialaniu pradu zmiennego o czestotliwosci 5 Hz i o nastezeniu 50 mA podczas trwania bodzca w ciagu 0,2 sekundy, przy czym wystapienie wzmocnionego skurczu prostowników ocenia sie jako pozytywne. Po doustnym podaniu substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie okresla sie graficznie dawke ED50 przy której po uplywie róznych okresów czasu 50% zwierzat doswiadczalnych zabezpieczono przeciwko wzmocnionemu skladnikowi prostowników konczyn tylnych podczas skurczu. Wyniki przedstawia tablica II92 135 3 Tablicc* II i ED50 mg/kg doustnie ! Substancja 30 150 300 minut ! A 100 18 B 85 28 C 200 28 I D 200 31 I E 18 17 F 70 14,5 G 27 8,8 1 H 38 30 Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy.Dzialanie uspokajajace badane na myszach oznacza sie jako dzialanie hamujace spontaniczna ruchliwosc.W stosunku do dawki badanej substancji porównuje sie ruchliwosc 8 myszy, które umieszcza sie pojedynczo w oswietlonych od góry i zaopatrzonych w 10 fotokomórek klatkach aktywnosciowo-pomiarowych o srednicy cm, z ruchliwoscia 8 myszy kontrolnych. Po doustnym zaaplikowaniu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie, okresla sie graficznie dawke ED5o, przy której po uplywie róznych okresów czasu ruchliwosc myszy w porównaniu z ruchliwoscia zwierzat kontrolnych zmniejsza sie o polowe. Wyniki podaje tablica III.Tabl ica III Substancja D F G ED50 90-95 4.4 8,15 1,56 mg/kg doustnie 150--155 minut ,2 3.76 2,45 Dodatkowo stwierdzono, ze nowe substancje sa praktycznie nie toksyczne i przy dawce substancji A wynoszacej 6.400 mg/kg doustnie i przy dawce substancji B wynoszacej 3.200 mg/kg doustnie padlo wciagu 14 dni po 0-10 myszy.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac do stosowania farmaceutycznego na zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki lub czopki. Dawka jednostkowa wynosi 2—20 mg, zwlaszcza 5-10 mg, a dawka dzienna wynosi 5-80 mgf zwlaszcza 10—40 mg.Przyklad I. 3-(etyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo) -1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwu- azepinon-2. g 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon- u-2 ogrzewa sie w rurze do zatapiania z 75 ml etyloaminy w temperaturze 100°C w ciagu 20 minut. Nastepnie calosc szybko chlodzi sie, rozciencza chloroformem i zateza do sucha pod próznia. Zólto zabarwiona, stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z absolutnego etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 213-215°C.Przyklad II. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno) -1-metylo- -2 H-1,4-benzodwuazepinon-2.Do roztworu 46,5 g 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno- 2H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 w 300 ml bezwodnego dwumety loformamid u mieszajac wkrapla sie w temperaturze pokojowej 35,6 g 30% metanolowego roztworu metylanu sodowego. Po zakonczeniu dodawania miesza sie nadal w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie mieszajac chlodzi sie do temperatury +5 C. W tempe¬ raturze tej nadal mieszajac i chlodzac wkrapla sie powoli 58 g jodku metylu, a po zakonczeniu wkraplania miesza sie nadal w ciagu 90 minut w temperaturze +5°C, przy czym wytraca sie zólto zabarwiony osad, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa znaczna iloscia wody, suszy i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 199—200°C. 13 43 36 34 26 16 22 164 92135 Przyklad III. 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3- [N-metylo-N (morfolinokarbony lo-metylo)-aminometyleno]-2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Zawiesine 8,4 g 74)romo^-(2-chlorofenylo)-1^ -1,4-benzodwuazepinonu-2 w 45 g morfolidu sarkozyny mieszajac ogrzewa sie do temperatury t60°C. Po chwili otrzymuje sie klarowny roztwór. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 160°C mieszajac wciagu 90 minut- Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie w mieszaninie 150 ml czterowodorofuranu i eteru.Roztwór przemywa sie 3X150 ml wody, suszy faze organiczna nad siarczanem magnezu i usuwa w prózni rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie z zelu krzemionkowego (eluent: chloroform : metanol =- 19:1). Po rozfrakejonowaniu rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z czterowodorofuranu. Temperatura topnienia: 200—202°C.Przyklad IV. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 244-247°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-1,3-dwuwodoro-3- -(dwumetyloamino-metyleno)-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad V. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-1 ,3-dwuwodoro-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepi- non-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-1,3-dwuwodoro- -3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-5-fenylo - 2H-1 F4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad VI. 7-chloro-1,3-dwuwodoro-3-(metyloamino-metyleno)-5-fenyk- 2H-1,4-benzodwuazepin- on-2, o temperaturze topnienia 210°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-1,3-dwuwodoro-3- -(dwumetyloamino-metyleno)~2H-1,4H3enzodwuazepinonu-2 i metyloaminy.Przyklad VII. 3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-fenylo- 2H-1,4-benzodwuazepi- non-2, o temperaturze topnienia 228-230°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z 7-chloro-3-(dwu- metyloamino-metyleno)-5-fenylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etanoloaminy.Przyklad VIII. 3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-1 ,3-dwuwodoro-1-metylo-5-fenylo- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro- 1,3-dwuwodoro-3-(dwumety loamino-metylenc)-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etanoloaminy.Przyklad IX. 7-chloro-3-[(2-dwuetylominoetylo-amino)-metyleno]-1,3-dwuwodoro-1 -metylo-5-1eny- lo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w pod¬ czerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7- -chloro-1,3-dwuwodóro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i dwu- etyloaminoetyloaminy.Przyklad X. 3-(n-butyloamino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodorp-1 -metylo-5-fenylo- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nad¬ fiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro! ,3-dwu wodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo -5-fenylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2.i n-butyloaminy.Przyklad XL 3-(etyloamino-metyleno)-1 ^-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-7-nitro- 2H-1,4-benzodwu- azepinon-2, o temperaturze topnienia 240—241°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,3-dwuwodo ro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-5-(2-fluorofeiylo)-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XII. 3-(etyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-1 -metylo-7-nitro- 2H- 1,4-benzodwuazepi non-2, o temperaturze topnienia 175-176r5°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-7-nitro- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XIII. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 f3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwua- zepinon-2, o temperaturze topnienia 220-222°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuetyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad XIV. 3-(amino-metyleno)-7-chloro^-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1 -metylo- 2H-1,4-be- nzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 201 —204°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chlo ro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad XV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(metyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 225°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2-chlo rofenylo)-! ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamirt-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i metyloaminy.Przyklad XVI. 3-(ety loamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 122°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7- chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etylo¬ aminy.92135 Przyklad XVII. 7^hloro-5-(2^hlorofenylo)-1l3 zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 186°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2- . chlorofenylo)-1 f3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i n-propyloaminy Przyklad XVII I. 7-chloro-5-(2^chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(n-propyloaminometyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 146—147°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i n-propyloaminy.Przyklad XIX. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1#3-dwuwodoro-3-(izopropyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 188-191°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3 nu-2 i izopropyloaminy.Przyklad XX. 3-(n-butyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 173°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloa mino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i n-butyloaminy.Przyklad XXI- 3-(n-butyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metyló- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 110—113°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i n-butyloaminy.Przyklad XXII. 3-(lll-rz.-butyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-1,4- benzodwuazepinon-2, o temperaturze topn. 230° C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-3-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-fclwumety!oamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i lll-rz.-butyloami- ny.Przyklad XXIII, 3-(lll-rz.-butyioamino-metyleno)-7-chlóro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 1-me- tylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 175—177°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzieI z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-{dwumetyloamino-metvleno)-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i lll-rz.-butyloaminy.Przyklad XXIV.3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1#3-dwuwodoro-2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 231—233°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro- -5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwudoro-3-(dwumet yloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etanoloami- ny.Przyklad XXV. 3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-b.enzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 155—157°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metylenc)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i etanoloaminy.Przyklad XXVI. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(2-dwuetyloaminoetylo-amino)-metyleno] -1,3-dwu- wodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamirio-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepini- nu-2 i dwuetyloaminoetyloaminy. ¦ Przyklad XXVII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(2-dwuetyloaminoetylo-amino)-metyleno] -1,3-dwu- wodoro-1-metylo-2H-1,4-l)enzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-2H-1,4-b- enzodwuazepinonu-2 i dwuetyloaminoetyloaminy.Przyklad XXVIII. 3-(etyloamino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 151—154°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XXIX. 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 jako produkt bezpostaciowy wykazuje temperature powolnego rozkladu 80-120°C, a krystalizowany z eteru wykazuje temperature topnienia 186—189,5°C (z rozkladem). Wytwarza sie go analogicznie jak w przykladzie I z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno- )-1-metyló-2H-1,4-benzodwuazepininu-2 i amoniaku. Analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego potwierdza strukture produktu. < Przyklad XXX. 3-(etyloamino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 173-175°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I6 92135 z 7-bromo-5-(2-chlorofenyloM ^3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo- 2H-1 ,4-benzodwuazepi- nonu-2 i etyloaminy.« ¦ .Przyklad XXXI. 74}romo 2H-1 f4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 142—145°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-rnetylo- 2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-2 i n-butyloaminy. ¦ Przyklad XXXI I. ¦ 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-3-(cyklopropyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro- 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 136-138°C (z rozkladem) wytwarza sie analo¬ gicznie jak w przykladzie I z 74Dromo^-(2-chlorofenylo)-1l3-dwuwodoro-3-(dwumetyloarfiino-metyleno)- 1-me- tylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i cyklopropyloaminy. ¦ Przyklad XXXIII. 34(etoksykait)onylometylo)-amino-rnetyleno]-7-bromo-5-(2-chlorofenylo) -1^ logicznie jak w przykladzie I z 74)romo-5-(2-chlorofenylo)-1/3-dwuwodoro-3-(dwumetyloaminoHfnetyleno)-1-me- tylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i estru etylowego glicyny. ¦ . ¦ * Przyklad XXXIV. 7-bromo^-(2-chlorofenylo)-1,3 metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 81—83°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3- (dwumetyloarnino-metyleno)-2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i a-furfuryloaminy.Przyklad XXXV. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro- 2H-1 ,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 260—26.1°C wytwarzacie analogicznie jak w przykladzie I z 5-(2-chloro fenylo)-1,3-dwuwodorO"3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XXXVI. 3-(butyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1#3-dwuwodoro-7-nitro- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 222—224°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 5-i2-chlo rofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i butyloaminy. « Przyklad XXXVII. 5-(2-chlorovenylo)-3-(2-dwumetyloaminoetyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro- 7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 164—165°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetylo-amino-metyleno)- 7-nitro-2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i dwuetyloamino-etyloaminy. ¦ Przyklad XXXVIII. 7-chloro-1#3idwuwodoro-1-(2-dwumetyloamonoetylo)-5-fenylo-3- (pirolidyno- metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temoeraturze topnienia 139—141°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-fenylo-3-(pirolidyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad XXXIX. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-1-(2-dwumetyloaminoetylo)-3- (dwu- metyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3 azepinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu. « Przyklad XL. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1-(cyklopropylometylo)- 1,3-dwuwodoro-3/dwumetylo- amino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 188—190°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i chlorku cyklopropylometylu.Przyklad XLI. 7-chloro-3-(2-chlorofenylo)-3-(dwuetyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2r o temperaturze topnienia 136—137°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z7^hloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwuetyloamino-metyleno)-1,3 i jodku metylu.Przyklad XLII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo) 1 ^-dwuwodoro-3-(dwupropyloamino-metyleno)-1-metyl- o- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 130-132°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwupropyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepino- nu-2 i jodku metylu.Przyklad XLIII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwuallilo-metyleno)-1r3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczer¬ wieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7 • * chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwualliloamino-mety1eno)-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu. < Przyklad XLIV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuizopropyloamino-metyleno)- 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 147—149°C wytwarza sie analogicznie jak92135 7 w przykladzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuizopropy^^^ dwuazepinonu-2 i jodkumetylu. .Przyklad XLV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwubutyloamino-metyleno)-1 ,3<1wuwodoro-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej przez analize widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)- -3-(dwubutyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLVI. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)-metyleno]- 1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 170-172°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)-metyleno]-1,3-dwuwodor- o-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu.Przyklad XLVII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(pirolidyno-metyleno)-2H-1,4-Denzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 181 -183°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 7-chloro- 4M2-chlorofenylo)-1,3 Przyklad XLVIII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(piperydyno-metyleno)- -2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7-chloro- -5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(piperydyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu.Przyklad XLIX. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie 11 z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(szesciometyloimino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepino- nu-2 i jodku metylu.Przyklad L. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 153—155°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(morfolino-mety1eno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jod¬ ku metylu.Przyklad LI. 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-T^-dwuwodoro-3-(dwumetylenoamino-metyleno)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 198-199°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie 11 z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1 ^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon- 2 i jodku metylu.Przyklad LII. 3-(etyloamino-metyleno)-3-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 159-161°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1 ^-dwuwodoro-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jod¬ ku metylu. ¦ ¦ ' Przyklad LIII. 3-(butyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-1 -metylo-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia od 90°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3-(butyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-2 i jodku metylu. < Przyklad LIV. 5-(2-chlorofenylo)-1 #3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-7-nitro- -2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 182-183° C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie 11 z 5-(chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-nitro-2H--1 #4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu.Przyklad LV. 5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-(dwuetyloamino-metyleno)-1 -(2-dwumetyloamin- o-etylo)- 7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 103°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuetyloamino-metyleno)-7-nitro-2H-1,4-benzodwuaze- pinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad LVI. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-(2-dwumetyloamino-etylo)-7-nitro-3- (pirolidy- no-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 209-210°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro-3-(pirolidyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepino- nu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad LVII. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-7-nitro-3-(piperydyno-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 139-141°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z5-(2-chlorofenylo)-1^3-dwuwodoro-7-nitro-3-(piperydyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jod¬ ku metylu.Przyklad LVIII. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-(2-dwumetyloamino-etylo)-7-nitro-3- (pipery- dyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 103—106°C wytwarza sie analogicznie8 92 135 jak w przykladzie II z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro^-(piperydyno-metyleno)-2H-1,44)enzodwuaze- pinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad LIX. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-5-(2-fluorofenyloM,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwua- zepinon-2. « Do roztworu 9g 7n:hloro-1^ zodwuazepinonu-2 i szczypty chlorku amonowego w 70 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 80°C miesza¬ jac wprowadza sie wciagu 4 godzin bezwodny gazowy amoniak. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia do sucha i zóltc-brunatno zabarwiona pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu izopropanol-eter naftowy, otrzymujac produkt, o temperaturze topnienia 275—280°C.Przyklad LX. S-tlenek 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3- (tiomorfolino-metyle- no)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Do roztworu 11,2 g 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metylenc)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 5,4 g S-tlenku tiomorfoliny i ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do temperatury 140°C. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia do sucha, a zólto-brunat- no zabarwiona pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropaholu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 185-191°C (z rozkladem). • Przyklad LXI. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro- 2H-1,4-benzodwu- - azepinon-2, o temperaturze topnienia 173—174°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 5-(2-chlo rofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad LXII. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-1-metylo- 2H-1,4-be- nzodwuazepinon-2,o temperaturze topnienia 105—110°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 5- (2-chlorofenylo)-1,3-dwuwcKioro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-1-metylo-2H-1f4-benzodwuazepino- nu-2 i amoniaku.Przyklad LXIII. 3-(etyloamino-nr,etyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 138—141°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 5-(2- chlorofenyloM ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloami- ny. • Przyklad LXIX. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 93-95°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XLIX z 5-(2-chlorofenylo)-1 ^•dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-lHnetylo-2H-1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad LXV. 7-chloro-1 ^-dvvJwodoro-1-metylo-3-(mety!oamino-metyleno)-5-fenylo- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 201 —202°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 7-v chloro-1#3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i mety- loaminy. « Przyklad LXVI. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(metyloamino-metyleno)- 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 155—158°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LX z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-2H-1,- 4-benzodwuazepinonu-2 i metyloamin/.Przyklad LXVII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 ^-dwuwodoro-l-metylo-S-fmorfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LX z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3- dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i morfoliny. Temperatura topnienia153—155°C. , Przyklad LXVIII. 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 216-218°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetylo-amino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepin- onu-2 i amoniaku. ' Przyklad LXIX. 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(metyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 157-158°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo-2H-1,4-benzod- wuazepinonu-2 i metyloaminy.Przyklad LXX. 3-(etyloamino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 227-229°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 7-bromo* -5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-(dwumet\lo-amino-metyleno)-2H-1 ,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad LXXI. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo- 2H-1 ,4-benzodwuaz- epinon-2, o temperaturze topnienia 167—172°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 5-(2chlorofenylo)-1 f3-dwuwodoro-3-(dwumet yloamino-metyleno)-7-jodo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amo¬ niaku. <92 135 9 Przyklad LXXII. 3-amino*metyleno-5-(2^hlorofenylo)-1,3 zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia od 130°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyk-amino-metyleno)-7-jodo-1 -metylo-2H-1,4-benzodw- uazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad LXXIII. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 212—214,5°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 5-(2i chlorofenylo)-! ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamin o-metyleno)-7-jodo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloami ny.Przyklad LXXIV. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 202—206°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-jodo-1-metylo-2H-1,4-ben azepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad LXXV. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-1 -metylo-7-nitro- 2H-1,4- -benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 140—143°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetylo-amino-metyleno)-1 *metylo-7-nitro-2H-1 ,- 4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad LXXVI. 5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-7-fluoro-1 -metylo-3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Do zawiesiny 2g 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwua- zepinonu-2 w 50 ml dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowe] dodaje sie 1,6g 30% roztworu metylanu - sodowego w metanolu. Natychmiast tworzy sie czerwono-brunatno zabarwiony roztwór, który chlodzi sie do temperatury o 0°C, po czym zadaje sie kroplami 2,1 g jodku metylu. Po uplywie 1 godziny calosc wylewa sie do wody z lodem, odsacza sie osad pod zmniejszonym cisnieniem i suszy nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymany 5-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-1- metylo -3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 wyka¬ zuje temperature topnienia 110—115°C.Przyklad LXXVII. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)7-fluoro-1-met¬ ylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 177—179°C wytwarza sie z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwu wodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluon2H-1,4-benzodwuazepinonu-2, metylanu sodowego i jodku mety¬ lu, analogicznie jak w przykladzie LXXVI. PL PL

Claims (16)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym RL i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa lub etylowa lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem dzotu oznaczaja grupe morfolinowa, tiomorfolinowa lub tiomorfolino-S-tlenkowa, R3 oznacza atom fluoru, bromu, jodu lub grupe nitrowa, R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru i R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub 2,2,2-trójfluorometylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawione grupy alkilowe lub arylowe lub razem z atomem azotu oznacza¬ ja dowolny heterocykliczny pierscien, zwlaszcza jednak oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, skutecznie w temperaturze 50—160°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar aminy o wzorze ogólnym 3 i reakcje ewentualnie prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodo¬ rek.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C.

5. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa lub etylowa lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe morfolinowa, fiomorfolinowa lub tio — S —tlenkowa, R3 oznacza atom fluoru, bromu lub jodu lub grupe nitrowa, R4 oznacza atom wodoru fluoru lub chloru i R5 oznacza grupe metylowa, etylowa lub 2,2,2-trójfluorometylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawione grupy alkilowe lub arylowe lub razem z atomem azotu oznaczaja dowolny heterocykliczny pierscien, zwlaszcza jednak oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 maj'4 wyzej podane znaczenie, skutecznie10 92135 w temperaturze 50-160° C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi, w którym R5 oznacza atom wodoru, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R"5 oznacza grupe metylowa, etylowa lub 2,2,2-trójfluo- rometylowa a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 i ewentualnie w obecnosci katalitycznej ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodorek.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C.

9. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy alkilowe o 3 do 5 atomach wegla lub alkenylowe o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa furylowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa, karboalkoksylowa lub karbamidowa, grupy cykloalkilowe lub fenylowe lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa lub N-alkilopiperazynowa, R3 oznacza atom chloru lub grupe trójfluorometylowa R4 oznacza atom bromu lub jodu lub grupe trójfluorometylowa i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa z wyjatkiem grupy metylowej i etylowej, grupe cykloalkilometylowa, alkiloaminalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub trójfluorometyloalkilo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawiona grupe alkilowa lub ary Iowa lub razem z atomem azotu oznaczaja dowolny pierscien heterocykliczny lub symbole R6 oznaczaja zwlaszcza nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, skutecznie w temperaturze 50—160°C.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 jako rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnosci katalitycznej ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodorek.

12. Sposób wedlug zastrz. 9 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C

13. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy alkilowe o 3—5 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa furylowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa, karboksylowa lub karbamidowa, grupe cykloalkilowa lub fenylowa lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa lub N-alkilopiperazynowa, R3 oznacza atom chloru lub grupe trójfluorometylowa, R4 oznacza atom bromu lub jodu lub grupe trójfluorometylowa, R5 oznacza grupe alkilowa z wyjatkiem grupy metylowej lub etylowej, grupe cykloalkilometylowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub trójfluorometyloalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawiona grupe alkilowa lub arylowa lub razem z atomem azotu tworza dowolny heterocykliczny pierscien, jednakze symbole R6 oznaczaja zwlaszcza nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, skutecznie w temperaturze 50—160°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi, w którym R5 oznacza atom wodoru, a grupy Rj i R2 nie zawieraja aktywnego wodoru, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R"5 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilometylowa, alkiloaminoalkilowaf dwualkiloamino¬ alkilowa |ub trójfluorometyloalkilowa, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny ty m, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 jako rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnosci katalitycznych ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodorek.

16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C.92135 C=CH-N Wzór 1 N S R '\ / 6 c=ch-n( Wzór 2 H-N /R< \ R Wzór 3 X-R5" Wzór U PL PL