PL92135B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL92135B1 PL92135B1 PL1973178210A PL17821073A PL92135B1 PL 92135 B1 PL92135 B1 PL 92135B1 PL 1973178210 A PL1973178210 A PL 1973178210A PL 17821073 A PL17821073 A PL 17821073A PL 92135 B1 PL92135 B1 PL 92135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methylene
- general formula
- benzodiazepin
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnymi, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy alkilowe lub alkenylowe o 1-5 atomach wegla, ewentualnie podstawione grupa furylowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa, karboalkoksyIowa lub grupa karbamidowa, grupy cykloalkilowe lub fenylowe albo Ri i R2 razem ze znajdujacym sie »miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoaminowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, tiomorfolino-S-tlenkowa lub N-alkilo-piperazynowa, R3 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometylowa i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilometylowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa trójfluorometyloalkilowa.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie usmierzajace, uspokajajace, rozluzniajace miesnie i przeciwdrgawkowe.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a symbole R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie podstawione dowolnie grupy alkilowe, alkenylowe lub arylowe lub razem z atomem azotu oznaczaja dowolny pierscien heterocykliczny, jednak zwlaszcza oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie skutecznie z wykluczeniem wilgoci, w rozpuszczalniku takim, jak tetrahydrofuran, dioksan, dwumetyloformamid lub w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3, ewentualnie w obecnosci katalitycznych ilosci soli odpo¬ wiedniej aminy, np. w obecnosci odpowiedniego chlorowodorku, w temperaturze 50—160°C, zwlaszcza 80—140°C. Reakcje mozna jednak prowadzic bez rozpuszczalnika.Jezeli sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, a grupy Rt i R2 nie zawieraja reaktywnego wodoru, to zwiazek ten mozna z kolei alkilowac zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R5" z wyjatkiem wodoru ma znaczenie podane wyzej dla R5,2 92 135 a X,oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe p-toluenosulfonylowa. To alkilowanie prowadzi sie zwlaszcza w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorek sodowy lub metanolan sodowy, w rozpuszczalniku takim, jak dwumetyloformamid, skutecznie w temperaturze pokojowej.Reakcje mozna równiez prowadzic w ten sposób, ze otrzymany 1,4-benzodwuazepinon-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru ogrzewa sie nastepnie z acetalem formamidu. • Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie, np. przez reakcje odpowiedniego 1,4-benzodiazepinonu-2 z odpowiednim acetalem formamidu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia wartosciowe produkty posrednie, sluzace do wytwarzania farmace¬ utycznie wartosciowych zwiazków, np. do wytwarzania podstawionych w polozeniu 3 przez inne grupy 1,4-benzodwuazepinonów-2 i wykazuja, jak juz wyzej wspomniano wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie usmierzajace, uspokajajace, rozluzniajace miesnie i przeciwdrgawkowe. • Badaniom na ich biologiczne dzialanie poddano tytulem przykladu, nastepujace zwiazki: A = 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(morfolino-metyleno) -2H-1,4-benzodwuazepi- non-2, B = 3-(amino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-1#4-benzodwuazepinon-2, C = 3-(etylenoamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-2H-1,4-benzodwuaz- ^E) * 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1 ,-metylo-3-(morfolino-mety leno) -2H-1,4-benzodwuaze- pinon-2, E = 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuaze- pinon-2, F = 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2/ G = 3-(etyloamino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinin-2 i H - 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo-1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 Dzialanie rozluzniajace miesnie i usmierzajace badane na myszach.Badanie prowadzono metoda Young'a i Lewis'a (Science 105, 368 AI947/) na samicach myszy NMRI wlasnej hodowli, o wadze ciala 20—26g, za pomoca powoli obracajacego sie i nachylonego pod katem 30° w stosunku do pionu, cylindra drucianego (o dlugosci 43 cm, o srednicy 22 cm Lo wymiarze otworów drucianego cylindra = 0,6 cm). Po doustnym podaniu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie (mieszaninie eterów celulozy) grupie skladajacej sie z 10 myszy, obserwuje sie ich zdolnosc do utrzymania sie w obracajacych sie cylindrach (2 obroty na minute) w stosunku do grupy kontrolnej. Dawke ED5o, przy której po uplywie róznych okresach czasu wypada z cylindra 50% zwierzat doswiadczalnych, okresla sie graficznie. Wyniki przedstawia tablica I Ta b I i c a I Substancja A B C D E F G H -60 14 13 2 33 7 0,5 2,4 2fi ED50 90-120 3 3 26 7 0,7 1,25 1,5 mg/kg doustnie 210-240 14 11 16 0,7 2,1 2,7 270-300 minut 3 11 3 13 6 1* 2,4 1,6 Dzialanie przeciwdrgawkowe badane na myszach.Dzialanie przeciwdrgawkowe bada sie jako dzialanie ochronne wobec maksymalnych skurczów elektro¬ wstrzasu na samcach myszy NMRI z wlasnej hodowli, o wadze ciala 20-26 mg, kazdy, metoda Swinyard'a, Brwon'a i Goodman'a (J. Pharmacol. exp. Therap. 106, 319 /1952/). Zgodnie z ta metoda poddaje sie zwierzata dzialaniu pradu zmiennego o czestotliwosci 5 Hz i o nastezeniu 50 mA podczas trwania bodzca w ciagu 0,2 sekundy, przy czym wystapienie wzmocnionego skurczu prostowników ocenia sie jako pozytywne. Po doustnym podaniu substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie okresla sie graficznie dawke ED50 przy której po uplywie róznych okresów czasu 50% zwierzat doswiadczalnych zabezpieczono przeciwko wzmocnionemu skladnikowi prostowników konczyn tylnych podczas skurczu. Wyniki przedstawia tablica II92 135 3 Tablicc* II i ED50 mg/kg doustnie ! Substancja 30 150 300 minut ! A 100 18 B 85 28 C 200 28 I D 200 31 I E 18 17 F 70 14,5 G 27 8,8 1 H 38 30 Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy.Dzialanie uspokajajace badane na myszach oznacza sie jako dzialanie hamujace spontaniczna ruchliwosc.W stosunku do dawki badanej substancji porównuje sie ruchliwosc 8 myszy, które umieszcza sie pojedynczo w oswietlonych od góry i zaopatrzonych w 10 fotokomórek klatkach aktywnosciowo-pomiarowych o srednicy cm, z ruchliwoscia 8 myszy kontrolnych. Po doustnym zaaplikowaniu badanej substancji w postaci 1% zawiesiny w tylozie, okresla sie graficznie dawke ED5o, przy której po uplywie róznych okresów czasu ruchliwosc myszy w porównaniu z ruchliwoscia zwierzat kontrolnych zmniejsza sie o polowe. Wyniki podaje tablica III.Tabl ica III Substancja D F G ED50 90-95 4.4 8,15 1,56 mg/kg doustnie 150--155 minut ,2 3.76 2,45 Dodatkowo stwierdzono, ze nowe substancje sa praktycznie nie toksyczne i przy dawce substancji A wynoszacej 6.400 mg/kg doustnie i przy dawce substancji B wynoszacej 3.200 mg/kg doustnie padlo wciagu 14 dni po 0-10 myszy.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac do stosowania farmaceutycznego na zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki lub czopki. Dawka jednostkowa wynosi 2—20 mg, zwlaszcza 5-10 mg, a dawka dzienna wynosi 5-80 mgf zwlaszcza 10—40 mg.Przyklad I. 3-(etyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo) -1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwu- azepinon-2. g 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon- u-2 ogrzewa sie w rurze do zatapiania z 75 ml etyloaminy w temperaturze 100°C w ciagu 20 minut. Nastepnie calosc szybko chlodzi sie, rozciencza chloroformem i zateza do sucha pod próznia. Zólto zabarwiona, stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z absolutnego etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 213-215°C.Przyklad II. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno) -1-metylo- -2 H-1,4-benzodwuazepinon-2.Do roztworu 46,5 g 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno- 2H-1,4- -benzodwuazepinonu-2 w 300 ml bezwodnego dwumety loformamid u mieszajac wkrapla sie w temperaturze pokojowej 35,6 g 30% metanolowego roztworu metylanu sodowego. Po zakonczeniu dodawania miesza sie nadal w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a nastepnie mieszajac chlodzi sie do temperatury +5 C. W tempe¬ raturze tej nadal mieszajac i chlodzac wkrapla sie powoli 58 g jodku metylu, a po zakonczeniu wkraplania miesza sie nadal w ciagu 90 minut w temperaturze +5°C, przy czym wytraca sie zólto zabarwiony osad, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa znaczna iloscia wody, suszy i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 199—200°C. 13 43 36 34 26 16 22 164 92135 Przyklad III. 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3- [N-metylo-N (morfolinokarbony lo-metylo)-aminometyleno]-2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Zawiesine 8,4 g 74)romo^-(2-chlorofenylo)-1^ -1,4-benzodwuazepinonu-2 w 45 g morfolidu sarkozyny mieszajac ogrzewa sie do temperatury t60°C. Po chwili otrzymuje sie klarowny roztwór. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 160°C mieszajac wciagu 90 minut- Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie w mieszaninie 150 ml czterowodorofuranu i eteru.Roztwór przemywa sie 3X150 ml wody, suszy faze organiczna nad siarczanem magnezu i usuwa w prózni rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie z zelu krzemionkowego (eluent: chloroform : metanol =- 19:1). Po rozfrakejonowaniu rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z czterowodorofuranu. Temperatura topnienia: 200—202°C.Przyklad IV. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 244-247°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-1,3-dwuwodoro-3- -(dwumetyloamino-metyleno)-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad V. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-1 ,3-dwuwodoro-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepi- non-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-1,3-dwuwodoro- -3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-5-fenylo - 2H-1 F4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad VI. 7-chloro-1,3-dwuwodoro-3-(metyloamino-metyleno)-5-fenyk- 2H-1,4-benzodwuazepin- on-2, o temperaturze topnienia 210°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-1,3-dwuwodoro-3- -(dwumetyloamino-metyleno)~2H-1,4H3enzodwuazepinonu-2 i metyloaminy.Przyklad VII. 3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-fenylo- 2H-1,4-benzodwuazepi- non-2, o temperaturze topnienia 228-230°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z 7-chloro-3-(dwu- metyloamino-metyleno)-5-fenylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etanoloaminy.Przyklad VIII. 3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-1 ,3-dwuwodoro-1-metylo-5-fenylo- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro- 1,3-dwuwodoro-3-(dwumety loamino-metylenc)-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etanoloaminy.Przyklad IX. 7-chloro-3-[(2-dwuetylominoetylo-amino)-metyleno]-1,3-dwuwodoro-1 -metylo-5-1eny- lo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w pod¬ czerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7- -chloro-1,3-dwuwodóro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i dwu- etyloaminoetyloaminy.Przyklad X. 3-(n-butyloamino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodorp-1 -metylo-5-fenylo- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nad¬ fiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro! ,3-dwu wodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo -5-fenylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2.i n-butyloaminy.Przyklad XL 3-(etyloamino-metyleno)-1 ^-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-7-nitro- 2H-1,4-benzodwu- azepinon-2, o temperaturze topnienia 240—241°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,3-dwuwodo ro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-5-(2-fluorofeiylo)-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XII. 3-(etyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-1 -metylo-7-nitro- 2H- 1,4-benzodwuazepi non-2, o temperaturze topnienia 175-176r5°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo-7-nitro- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XIII. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 f3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwua- zepinon-2, o temperaturze topnienia 220-222°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuetyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad XIV. 3-(amino-metyleno)-7-chloro^-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1 -metylo- 2H-1,4-be- nzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 201 —204°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chlo ro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad XV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(metyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 225°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2-chlo rofenylo)-! ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamirt-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i metyloaminy.Przyklad XVI. 3-(ety loamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 122°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7- chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etylo¬ aminy.92135 Przyklad XVII. 7^hloro-5-(2^hlorofenylo)-1l3 zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 186°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2- . chlorofenylo)-1 f3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i n-propyloaminy Przyklad XVII I. 7-chloro-5-(2^chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(n-propyloaminometyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 146—147°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i n-propyloaminy.Przyklad XIX. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1#3-dwuwodoro-3-(izopropyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 188-191°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3 nu-2 i izopropyloaminy.Przyklad XX. 3-(n-butyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 173°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloa mino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i n-butyloaminy.Przyklad XXI- 3-(n-butyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metyló- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 110—113°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i n-butyloaminy.Przyklad XXII. 3-(lll-rz.-butyloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-1,4- benzodwuazepinon-2, o temperaturze topn. 230° C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-3-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-fclwumety!oamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i lll-rz.-butyloami- ny.Przyklad XXIII, 3-(lll-rz.-butyioamino-metyleno)-7-chlóro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 1-me- tylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 175—177°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzieI z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-{dwumetyloamino-metvleno)-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i lll-rz.-butyloaminy.Przyklad XXIV.3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1#3-dwuwodoro-2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 231—233°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro- -5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwudoro-3-(dwumet yloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etanoloami- ny.Przyklad XXV. 3-(etanoloamino-metyleno)-7-chloro-3-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-b.enzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 155—157°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metylenc)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i etanoloaminy.Przyklad XXVI. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(2-dwuetyloaminoetylo-amino)-metyleno] -1,3-dwu- wodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamirio-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepini- nu-2 i dwuetyloaminoetyloaminy. ¦ Przyklad XXVII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(2-dwuetyloaminoetylo-amino)-metyleno] -1,3-dwu- wodoro-1-metylo-2H-1,4-l)enzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-2H-1,4-b- enzodwuazepinonu-2 i dwuetyloaminoetyloaminy.Przyklad XXVIII. 3-(etyloamino-metyleno)-7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 151—154°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 7-chloro-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-5-(2-fluorofenylo)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XXIX. 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 jako produkt bezpostaciowy wykazuje temperature powolnego rozkladu 80-120°C, a krystalizowany z eteru wykazuje temperature topnienia 186—189,5°C (z rozkladem). Wytwarza sie go analogicznie jak w przykladzie I z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno- )-1-metyló-2H-1,4-benzodwuazepininu-2 i amoniaku. Analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego potwierdza strukture produktu. < Przyklad XXX. 3-(etyloamino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 173-175°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I6 92135 z 7-bromo-5-(2-chlorofenyloM ^3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo- 2H-1 ,4-benzodwuazepi- nonu-2 i etyloaminy.« ¦ .Przyklad XXXI. 74}romo 2H-1 f4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 142—145°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-rnetylo- 2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-2 i n-butyloaminy. ¦ Przyklad XXXI I. ¦ 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-3-(cyklopropyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro- 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 136-138°C (z rozkladem) wytwarza sie analo¬ gicznie jak w przykladzie I z 74Dromo^-(2-chlorofenylo)-1l3-dwuwodoro-3-(dwumetyloarfiino-metyleno)- 1-me- tylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i cyklopropyloaminy. ¦ Przyklad XXXIII. 34(etoksykait)onylometylo)-amino-rnetyleno]-7-bromo-5-(2-chlorofenylo) -1^ logicznie jak w przykladzie I z 74)romo-5-(2-chlorofenylo)-1/3-dwuwodoro-3-(dwumetyloaminoHfnetyleno)-1-me- tylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i estru etylowego glicyny. ¦ . ¦ * Przyklad XXXIV. 7-bromo^-(2-chlorofenylo)-1,3 metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 81—83°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3- (dwumetyloarnino-metyleno)-2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i a-furfuryloaminy.Przyklad XXXV. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro- 2H-1 ,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 260—26.1°C wytwarzacie analogicznie jak w przykladzie I z 5-(2-chloro fenylo)-1,3-dwuwodorO"3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad XXXVI. 3-(butyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1#3-dwuwodoro-7-nitro- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 222—224°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 5-i2-chlo rofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i butyloaminy. « Przyklad XXXVII. 5-(2-chlorovenylo)-3-(2-dwumetyloaminoetyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro- 7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 164—165°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetylo-amino-metyleno)- 7-nitro-2H-1,4-benzodwu- azepinonu-2 i dwuetyloamino-etyloaminy. ¦ Przyklad XXXVIII. 7-chloro-1#3idwuwodoro-1-(2-dwumetyloamonoetylo)-5-fenylo-3- (pirolidyno- metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temoeraturze topnienia 139—141°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 7-chloro-1,3-dwuwodoro-5-fenylo-3-(pirolidyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad XXXIX. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-1-(2-dwumetyloaminoetylo)-3- (dwu- metyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3 azepinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu. « Przyklad XL. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1-(cyklopropylometylo)- 1,3-dwuwodoro-3/dwumetylo- amino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 188—190°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i chlorku cyklopropylometylu.Przyklad XLI. 7-chloro-3-(2-chlorofenylo)-3-(dwuetyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2r o temperaturze topnienia 136—137°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z7^hloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwuetyloamino-metyleno)-1,3 i jodku metylu.Przyklad XLII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo) 1 ^-dwuwodoro-3-(dwupropyloamino-metyleno)-1-metyl- o- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 130-132°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwupropyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepino- nu-2 i jodku metylu.Przyklad XLIII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwuallilo-metyleno)-1r3-dwuwodoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczer¬ wieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7 • * chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwualliloamino-mety1eno)-1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu. < Przyklad XLIV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuizopropyloamino-metyleno)- 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 147—149°C wytwarza sie analogicznie jak92135 7 w przykladzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuizopropy^^^ dwuazepinonu-2 i jodkumetylu. .Przyklad XLV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-(dwubutyloamino-metyleno)-1 ,3<1wuwodoro-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej przez analize widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)- -3-(dwubutyloamino-metyleno)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu analogicznie jak w przykladzie II.Przyklad XLVI. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)-metyleno]- 1,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 170-172°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-3-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)-metyleno]-1,3-dwuwodor- o-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu.Przyklad XLVII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(pirolidyno-metyleno)-2H-1,4-Denzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 181 -183°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 7-chloro- 4M2-chlorofenylo)-1,3 Przyklad XLVIII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(piperydyno-metyleno)- -2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 7-chloro- -5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(piperydyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu.Przyklad XLIX. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, postaci amorficznej pianki i o strukturze potwierdzonej analiza widm w podczerwieni, w nadfiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego, wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie 11 z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(szesciometyloimino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepino- nu-2 i jodku metylu.Przyklad L. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 153—155°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(morfolino-mety1eno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jod¬ ku metylu.Przyklad LI. 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-T^-dwuwodoro-3-(dwumetylenoamino-metyleno)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 198-199°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie 11 z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1 ^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon- 2 i jodku metylu.Przyklad LII. 3-(etyloamino-metyleno)-3-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 159-161°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1 ^-dwuwodoro-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jod¬ ku metylu. ¦ ¦ ' Przyklad LIII. 3-(butyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-1 -metylo-7-nitro- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia od 90°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3-(butyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepi- nonu-2 i jodku metylu. < Przyklad LIV. 5-(2-chlorofenylo)-1 #3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-7-nitro- -2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 182-183° C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie 11 z 5-(chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-nitro-2H--1 #4-benzodwuazepinonu-2 i jodku metylu.Przyklad LV. 5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-(dwuetyloamino-metyleno)-1 -(2-dwumetyloamin- o-etylo)- 7-nitro-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 103°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwuetyloamino-metyleno)-7-nitro-2H-1,4-benzodwuaze- pinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad LVI. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-(2-dwumetyloamino-etylo)-7-nitro-3- (pirolidy- no-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 209-210°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 11 z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro-3-(pirolidyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepino- nu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad LVII. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-7-nitro-3-(piperydyno-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 139-141°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie II z5-(2-chlorofenylo)-1^3-dwuwodoro-7-nitro-3-(piperydyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i jod¬ ku metylu.Przyklad LVIII. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-(2-dwumetyloamino-etylo)-7-nitro-3- (pipery- dyno-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 103—106°C wytwarza sie analogicznie8 92 135 jak w przykladzie II z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-nitro^-(piperydyno-metyleno)-2H-1,44)enzodwuaze- pinonu-2 i chlorku dwumetyloaminoetylu.Przyklad LIX. 3-(amino-metyleno)-7-chloro-5-(2-fluorofenyloM,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwua- zepinon-2. « Do roztworu 9g 7n:hloro-1^ zodwuazepinonu-2 i szczypty chlorku amonowego w 70 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 80°C miesza¬ jac wprowadza sie wciagu 4 godzin bezwodny gazowy amoniak. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia do sucha i zóltc-brunatno zabarwiona pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu izopropanol-eter naftowy, otrzymujac produkt, o temperaturze topnienia 275—280°C.Przyklad LX. S-tlenek 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3- (tiomorfolino-metyle- no)-2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Do roztworu 11,2 g 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1^-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metylenc)-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 5,4 g S-tlenku tiomorfoliny i ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do temperatury 140°C. Nastepnie calosc zateza sie pod próznia do sucha, a zólto-brunat- no zabarwiona pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropaholu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 185-191°C (z rozkladem). • Przyklad LXI. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro- 2H-1,4-benzodwu- - azepinon-2, o temperaturze topnienia 173—174°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 5-(2-chlo rofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad LXII. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-1-metylo- 2H-1,4-be- nzodwuazepinon-2,o temperaturze topnienia 105—110°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 5- (2-chlorofenylo)-1,3-dwuwcKioro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-1-metylo-2H-1f4-benzodwuazepino- nu-2 i amoniaku.Przyklad LXIII. 3-(etyloamino-nr,etyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 138—141°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 5-(2- chlorofenyloM ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloami- ny. • Przyklad LXIX. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-1-metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 93-95°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie XLIX z 5-(2-chlorofenylo)-1 ^•dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluoro-lHnetylo-2H-1,4-benzo- dwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad LXV. 7-chloro-1 ^-dvvJwodoro-1-metylo-3-(mety!oamino-metyleno)-5-fenylo- 2H-1,4-ben- zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 201 —202°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLIX z 7-v chloro-1#3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i mety- loaminy. « Przyklad LXVI. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(metyloamino-metyleno)- 1-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 155—158°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LX z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1-metylo-2H-1,- 4-benzodwuazepinonu-2 i metyloamin/.Przyklad LXVII. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1 ^-dwuwodoro-l-metylo-S-fmorfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2 wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LX z 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-1,3- dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i morfoliny. Temperatura topnienia153—155°C. , Przyklad LXVIII. 3-(amino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 216-218°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetylo-amino-metyleno)-2H-1,4-benzodwuazepin- onu-2 i amoniaku. ' Przyklad LXIX. 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-1-metylo-3-(metyloamino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 157-158°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-1 -metylo-2H-1,4-benzod- wuazepinonu-2 i metyloaminy.Przyklad LXX. 3-(etyloamino-metyleno)-7-bromo-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 227-229°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 7-bromo* -5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-(dwumet\lo-amino-metyleno)-2H-1 ,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad LXXI. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo- 2H-1 ,4-benzodwuaz- epinon-2, o temperaturze topnienia 167—172°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 5-(2chlorofenylo)-1 f3-dwuwodoro-3-(dwumet yloamino-metyleno)-7-jodo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i amo¬ niaku. <92 135 9 Przyklad LXXII. 3-amino*metyleno-5-(2^hlorofenylo)-1,3 zodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia od 130°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyk-amino-metyleno)-7-jodo-1 -metylo-2H-1,4-benzodw- uazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad LXXIII. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo- 2H-1,4-benzo- dwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 212—214,5°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 5-(2i chlorofenylo)-! ,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamin o-metyleno)-7-jodo-2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 i etyloami ny.Przyklad LXXIV. 3-(etyloamino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-jodo-1 -metylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 202—206°C wytwarza sie analogicznie jak w przykla¬ dzie LIX z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-jodo-1-metylo-2H-1,4-ben azepinonu-2 i etyloaminy.Przyklad LXXV. 3-(amino-metyleno)-5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-1 -metylo-7-nitro- 2H-1,4- -benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 140—143°C (z rozkladem) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie LIX z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetylo-amino-metyleno)-1 *metylo-7-nitro-2H-1 ,- 4-benzodwuazepinonu-2 i amoniaku.Przyklad LXXVI. 5-(2-chlorofenylo)-1 ,3-dwuwodoro-7-fluoro-1 -metylo-3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Do zawiesiny 2g 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwua- zepinonu-2 w 50 ml dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowe] dodaje sie 1,6g 30% roztworu metylanu - sodowego w metanolu. Natychmiast tworzy sie czerwono-brunatno zabarwiony roztwór, który chlodzi sie do temperatury o 0°C, po czym zadaje sie kroplami 2,1 g jodku metylu. Po uplywie 1 godziny calosc wylewa sie do wody z lodem, odsacza sie osad pod zmniejszonym cisnieniem i suszy nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymany 5-(2- chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-7-fluoro-1- metylo -3-(morfolino-metyleno)- 2H-1,4-benzodwuazepinonu-2 wyka¬ zuje temperature topnienia 110—115°C.Przyklad LXXVII. 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)7-fluoro-1-met¬ ylo- 2H-1,4-benzodwuazepinon-2, o temperaturze topnienia 177—179°C wytwarza sie z 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dwu wodoro-3-(dwumetyloamino-metyleno)-7-fluon2H-1,4-benzodwuazepinonu-2, metylanu sodowego i jodku mety¬ lu, analogicznie jak w przykladzie LXXVI. PL PL
Claims (16)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym RL i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa lub etylowa lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem dzotu oznaczaja grupe morfolinowa, tiomorfolinowa lub tiomorfolino-S-tlenkowa, R3 oznacza atom fluoru, bromu, jodu lub grupe nitrowa, R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru i R5 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa lub 2,2,2-trójfluorometylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawione grupy alkilowe lub arylowe lub razem z atomem azotu oznacza¬ ja dowolny heterocykliczny pierscien, zwlaszcza jednak oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, skutecznie w temperaturze 50—160°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar aminy o wzorze ogólnym 3 i reakcje ewentualnie prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodo¬ rek.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C.
5. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa lub etylowa lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe morfolinowa, fiomorfolinowa lub tio — S —tlenkowa, R3 oznacza atom fluoru, bromu lub jodu lub grupe nitrowa, R4 oznacza atom wodoru fluoru lub chloru i R5 oznacza grupe metylowa, etylowa lub 2,2,2-trójfluorometylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawione grupy alkilowe lub arylowe lub razem z atomem azotu oznaczaja dowolny heterocykliczny pierscien, zwlaszcza jednak oznaczaja nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 maj'4 wyzej podane znaczenie, skutecznie10 92135 w temperaturze 50-160° C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi, w którym R5 oznacza atom wodoru, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R"5 oznacza grupe metylowa, etylowa lub 2,2,2-trójfluo- rometylowa a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 i ewentualnie w obecnosci katalitycznej ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodorek.
8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C.
9. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy alkilowe o 3 do 5 atomach wegla lub alkenylowe o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa furylowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa, karboalkoksylowa lub karbamidowa, grupy cykloalkilowe lub fenylowe lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa lub N-alkilopiperazynowa, R3 oznacza atom chloru lub grupe trójfluorometylowa R4 oznacza atom bromu lub jodu lub grupe trójfluorometylowa i R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa z wyjatkiem grupy metylowej i etylowej, grupe cykloalkilometylowa, alkiloaminalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub trójfluorometyloalkilo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawiona grupe alkilowa lub ary Iowa lub razem z atomem azotu oznaczaja dowolny pierscien heterocykliczny lub symbole R6 oznaczaja zwlaszcza nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, skutecznie w temperaturze 50—160°C.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 jako rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnosci katalitycznej ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodorek.
12. Sposób wedlug zastrz. 9 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C
13. Sposób wytwarzania nowych 1,4-benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione grupy alkilowe o 3—5 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa furylowa, dwualkiloaminowa, hydroksylowa, karboksylowa lub karbamidowa, grupe cykloalkilowa lub fenylowa lub Ri i R2 razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa, szesciometylenoiminowa lub N-alkilopiperazynowa, R3 oznacza atom chloru lub grupe trójfluorometylowa, R4 oznacza atom bromu lub jodu lub grupe trójfluorometylowa, R5 oznacza grupe alkilowa z wyjatkiem grupy metylowej lub etylowej, grupe cykloalkilometylowa, alkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub trójfluorometyloalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a grupy R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie dowolnie podstawiona grupe alkilowa lub arylowa lub razem z atomem azotu tworza dowolny heterocykliczny pierscien, jednakze symbole R6 oznaczaja zwlaszcza nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, skutecznie w temperaturze 50—160°C i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi, w którym R5 oznacza atom wodoru, a grupy Rj i R2 nie zawieraja aktywnego wodoru, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R"5 oznacza grupe alkilowa, cykloalkilometylowa, alkiloaminoalkilowaf dwualkiloamino¬ alkilowa |ub trójfluorometyloalkilowa, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny ty m, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 jako rozpuszczalniku i ewentualnie w obecnosci katalitycznych ilosci soli odnosnej aminy, takiej jak chlorowodorek.
16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—140°C.92135 C=CH-N Wzór 1 N S R '\ / 6 c=ch-n( Wzór 2 H-N /R< \ R Wzór 3 X-R5" Wzór U PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722234150 DE2234150A1 (de) | 1972-07-12 | 1972-07-12 | Neue 1,4-benzodiazepine |
DE2324962A DE2324962A1 (de) | 1973-05-15 | 1973-05-15 | Neue 1,4-benzodiazepine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL92135B1 true PL92135B1 (pl) | 1977-03-31 |
Family
ID=25763551
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973178210A PL92135B1 (pl) | 1972-07-12 | 1973-07-11 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3872090A (pl) |
BG (1) | BG20599A3 (pl) |
CH (1) | CH590854A5 (pl) |
ES (1) | ES422319A1 (pl) |
FR (1) | FR2191906B1 (pl) |
NL (1) | NL7309651A (pl) |
PH (1) | PH10572A (pl) |
PL (1) | PL92135B1 (pl) |
SU (1) | SU559650A3 (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2502621B1 (pl) * | 1981-03-27 | 1983-10-28 | Roussel Uclaf |
-
1973
- 1973-07-05 US US376378A patent/US3872090A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-06 PH PH14798A patent/PH10572A/en unknown
- 1973-07-09 CH CH1370876A patent/CH590854A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-10 BG BG26529A patent/BG20599A3/xx unknown
- 1973-07-11 NL NL7309651A patent/NL7309651A/xx unknown
- 1973-07-11 PL PL1973178210A patent/PL92135B1/pl unknown
- 1973-07-12 FR FR7325606A patent/FR2191906B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-01-16 ES ES422319A patent/ES422319A1/es not_active Expired
- 1974-10-09 SU SU2065465A patent/SU559650A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES422319A1 (es) | 1976-04-16 |
US3872090A (en) | 1975-03-18 |
CH590854A5 (pl) | 1977-08-31 |
PH10572A (en) | 1977-06-30 |
NL7309651A (pl) | 1974-01-15 |
FR2191906B1 (pl) | 1976-08-13 |
FR2191906A1 (pl) | 1974-02-08 |
SU559650A3 (ru) | 1977-05-25 |
BG20599A3 (pl) | 1975-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3299053A (en) | Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones | |
US3384635A (en) | 1, 4-benzodiazepine derivatives | |
CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
US7375101B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, preparation thereof and use thereof | |
HU191698B (en) | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines | |
US3646055A (en) | 2 4-dihydro-6-phenyl-ih-s-triazolo(4 3-a)(1 4) benzodiazepin-1-ones | |
WO2003051275A2 (en) | Benzodiazepine derivatives, preparation thereof and use thereof | |
US3758479A (en) | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines | |
US3466274A (en) | Fluoreno-(1,9-ef)-1,4-diazepine-1-oxides and 1,3-diazafluoranthene-1-oxides | |
Hussenether et al. | Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing | |
CH619953A5 (en) | Process for the preparation of diazepine derivatives | |
US3910946A (en) | 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
US3818003A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
US3523939A (en) | 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation | |
US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
PL92135B1 (pl) | ||
US4180668A (en) | Piperidino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
US3244698A (en) | 1, 4-benzodiazepines | |
Earley et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines LXXXIX: Haptens useful in benzodiazepine immunoassay development | |
GB2052493A (en) | Imidazobenzodiazepine derivatives | |
US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
US3607866A (en) | 3,4-dihydro-1h-1,3,4-benzotria-zepine-2,5-diones and their preparation | |
US3565902A (en) | 1,2-dihydro-3h-imidazo(1,5-a)indol-3-ones and 3-thiones |