PL92065B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 92065 1 MKP C07d 49/36' Int. Cl.2 C07D 233/54 [czyteiniaT Urz,d» « -,,|, L I tma >ihimij< n*m [ Twórcy wynalazku: Andrzej Zmójdzin, Edmund Utecht, Krzysztof Florczak, Ludwik Harwazinski, Wladyslaw Stelmachowski Uprawniony z patentu: Zaklady Chemiczne „Asepta", Spóldzielnia Pracy, Pobiedziska (Polska) Sposób wytwarzania 2-metylo-5-nitroimidazolu Wynalazek dotyczy.-sposobu wytwarzania-.? 2r$pe- tylo-5-nitroimidazolu przez nitrowanie za pomoca mieszaniny nitracyjnej skladajacej sie z kwasu azo¬ tawego i kwasu siarkowego.

Stan techniki. 2Hmetylo-5-nitroiimidazol jest pól¬ produktem stosowanym do wytwarzania niektórych leków. Otrzymuje sie go przez nitrowanie 2-mety- loimidazolu. Reakcja ta jest trudna do przeprowa¬ dzenia, z uwagi na (trwalosc pierscienia imidazolo- wego. Trzeba wiec stosowac bardzo ostre warunki nitrowania, a przede wszystkim wysokie stezenie mieszaniny nitracyjnej.

Istnieje wiele opisanych w literaturze metod pro¬ wadzenia tego procesu. * We wszytkach tych meto¬ dach stosuje sie do nitrowania kwas azotowy i siar¬ kowy lub ich mieszanine. Najczesciej .najpierw wy¬ twarza sie azotan lub siarczan 2-metyloiimidazolu przez rozpuszczenie 2-metyiloimidazoru w tych kwa¬ sach, a nastepnie dopiero poddaje sie ten azotan lub siarczan nitrowaniu, stosujac stechibmetryczny nadmiar, zarówno kwasu azotowego, jak i siarko¬ wego, co jest konieczne dla osiagniecia zadawala¬ jacej wydajnosci. W znanych metodach nitrowanie 2-imetyloimidazolu prowadzi sie przy uzyciu stezo¬ nego kwasu azotowego o gestosci 1,38—1,40 i stezo¬ nego kwaisu siarkowego o gestosci 1,84, uzytych w nadmiarze stechiometrycznym w stosunku do 2-me- tyloimidazolu. Z mieszaniny ponitracyjnej wydziela sie 2^metyIo-5-nitroiimidazol przez jej zobojetnie¬ nie do pH 5—9, najkorzystniej pH 6.

^. W^ niska psj$ga*>a. w nich wydajnosc produktu. Wydajnosc ta wyno¬ si okolo 40—50% wydajnosci teoretycznej (Cosar i wspólpracownicy Chem. Abstr. Tom 66 2512 (1967).

Nieco wyzsze wydajnosci — okolo 60% — mozna uzyskac, jezeli reakcji poddaje sie bardzo male ilo¬ sci reagentów i reakcje nitrowania prowadzi sie w warunkach przypominajacych mikrowybuchy.

Tego rodzaju metody nie nadaja sie jednak zupel¬ nie do celów przemyslowych. (Pyman, J. Chem. Soc. 97 115) Novikow i wspólpracownicy, Chem. Abstr.

Tom 73 66491, (1970).

Stosowany do nitrowania 2Hmetyloiimidazol wy¬ twarza sie obecnie najczesciej przez kondensacje glioksalu z acetaldehydem i amoniakiem. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wodnym. Sposób ten opisany jest miedzy innymi w polskim opisie paten¬ towym 58122, w mysl którego kondensacji z acetal¬ dehydem i amoniakiem poddaje sie surowy nieoczy- szczony roztwór glioksalu. W wyniku kondensacji otrzymuje sie mieszanine poreakcyjna, zawierajaca tylko okolo 8% wagowych 2nmetyloimidazolu, a re¬ szte stanowi wiele innych zwiazków organicznych oraz woda. Chcac otrzymac 2-metylo-5-nitroimida- zol nie mozna tego rodzaju zanieczyszczonego su¬ rowca poddawac nitrowaniu. Uprzednio' nalezy wy¬ odrebnic 2-metyloimidazol w formie oczyszczonej.

Dla wyodrebnienia 2-metyloimidazolu z roztworu pokondensacyjnego stosuje sie destylacje. Nalezy przy tym najpierw oddestylowac wode a nastep- 92 06592 065 nie stosowac destylacje prózniowa w wysokiej tem¬ peraturze, która nastrecza bardzo wiele trudnosci technicznych z uwagi na pienienie oraz zesmalanie mieszaniny w naczyniu destylacyjnym. Aby ominac trudnosci zwiazane z destylacja prózniowa 2-mety¬ loimidazolu, zastosowano wedlug polskiego opisu patentowego Nr 58122 destylacje rozkladowa, która prowadzi sie przy cisnieniu atmosferycznym, lecz w czasie której czesc 2-metyloimidazolu ulega zniszczeniu.

W celu ominiecia wyzej opisanych trudnosci zwiazanych z destylacja 2-metyloimidazolu z roz¬ tworów pokondensacyjnych zaproponowano meto¬ de polegajaca na wytracaniu z roztworu pokonden- sacyjnego ^metyloimidazolu w postaci zwiazku komitetowego £ cynkiem. Zwiazek ten ma przy¬ blizony wzór Zn/OH/23C4H6N2 i wytraca sie w po¬ staci osadu, jezeli wodny roztwór pokondensacyj- ny zawierajacy 2-metyloi/midazol traktuje sie wo¬ dorotlenkiem cynku. Osad ten oddziela sie od roz¬ tworu, a 2-metyloimidazol mozna z niego wydzie¬ lic dzialajac nan siarkowodorem. Powyzszego zwiazku kompleksowego 2-metyloimidazolu z cyn¬ kiem nie stosowano dotad do nitrowania, w celu uzyskania 2-metylo-5Hnltroimidazolu.

Istota wynalazku. Wedlug wynalazku do wytwa¬ rzania 2-metylo-5-nitroimidazolu stosuje sie bezpo¬ srednio zwiazek kompleksowy wodorotlenku cynku z 2-imetyloimidazolem, bez uprzedniego wydziela¬ nia 2Hmetyloimidazolu z tego zwiazku. Okazalo sie bowiem, ze mozna zwiazek ten rozpuscic w .miesza¬ ninie nitrujacej lub kwasie siarkowym, przy czym uzyskuje sie roztwór siarczanu i ewentualnie azo¬ tanu 2-metyloimidazolu, a cynk wytraca sie pra¬ wie calkowicie w-postaci siarczanu cynkowego, któ¬ ry nieoczekiwanie okazal sie bardzo trudno rozpu¬ szczalny w roztworach zawierajacych stezony kwas siarkowy i ewentualnie azotowy. Osad ten nie prze¬ szkadza w procesie nitrowania 2-metyloimidazolu, a wiec moze byc oddzielony od roztworu badz to przed, badz tez po nitracji tego zwiazku. Fakt, ze siarczan cynkowy jest trudmorozpuszczalny (roz¬ puszcza sie tylko w sladowych ilosciach) w roztwo¬ rach wodnych, zawierajacych kwas siarkowy i azo¬ towy jest zaskakujacy, gdyz sól ta jest bardzo lar two rozpuszczalna w wodzie. Mala rozpuszczalnosc siarczanu cynkowego w mieszaninie nitrujacej, po¬ zwala na oddzielenie go od roztworu poreakcyjne¬ go przed zobojetnieniem tego roztworu, majacym na celu wydzielenie 2-metylo-5-nitroiimidazolu> Jezeli zamierza sie uzyskac czysty produkt, to oddzielenie siarczanu cynkowego winno byc prze¬ prowadzone przed zobojetnieniem roztworu poni- tracyjnego. W przeciwnym przypadku bowiem, przy zobojetnianiu mieszaniny reakcyjnej wytraca sie przy. pH okolo 6 wodorotlenek cynkowy. To wytra¬ canie nastepuje wiec równoczesnie ze stracaniem 2-metylo-5-nitroimidazolu, a wiec uzyskuje sie w takim przypadku produkt zanieczyszczony cynkiem.

Sposób wedlug wynalazku wykazuje w stosunku do procesów dotychczas znanych jeszcze te zalete, ze w czasie nitrowania nie wystepuje praktycznie zagrozenie powstania wybuchu. Egzotermiczna re¬ akcja zobojetniania wodorotlenku cynku kwasem, powoduje natychmiastowe wstepne nagrzania mie¬ szaniny reakcyjnej, a w obecnosci kwasu azotowe¬ go nastepuje natychmiastowe zainicjowanie nitro¬ wania, które przebiega w tym przypadku lagod¬ nie, w odróznieniu od znanych metod, w których zainicjowanie nitrowania trwalo niekiedy dlugo, a nastepnie nastepowal gwaltowny wzrost tempera¬ tury, polaczony z wyrzuceniem roztworu reaguja¬ cego z naczynia. Ponadto w przypadku nitrowania cynkowego kompleksu 2-metyloimidazolu, reagu¬ jacy roztwór jest obciazony przez znaczna ilosc obojetnych zwiazków, co dodatkowo utrudnia wy¬ stapienie gwaltownych zman temperatury, a wiec dodatkowo zabezpiecza przed wybuchem.

Sposób wedlug wynalazku korzysitmie jesit prowa¬ dzic w ten sposób, ze najpierw zadaje sie zwiazek kompleksowy 2-iinetyloimidazolu kwasem siarko¬ wym, po czym dodajac stopniowo, kwas azotowy podnosi sie temperature coinajmniej do 80°C, a ko¬ rzystnie do 100—120°C. Uzyskuje sie wtedy wie¬ ksza wydajnosc produktu w porównaniu z trakto¬ waniem zwiazku kompleksowego mieszanina kwasu azotowego i siarkowego.

Podobne wyzsze wydajnosci mozna tez osiagnac, jezeli zwiazek kompleksowy 2-metyloimidazolu z cynkiem najpierw traktuje sie kwasem azoto¬ wym, a nastepnie zadaje sie..uzyskana mieszanine stopniowo kwasem siarkowym, podnoszac tempera¬ ture do ponad 80°C, a zwlaszcza 100—120°C. W obu wyzej wymienionych przypadkach koncowe dore¬ agowanie mieszaniny prowadzi sie w temperaturze do 130°C.

W trakcie procesu nitrowania wydzielaja sie z mieszaniny reakcyjnej duze ilosci tlenków azo¬ tu. Okazalo sie, ze korzystnie jest jezeli nitrowanie prwadzi sie pod chlodnica zwrotna, dzieki czemu wydzielajace sie skladniki lotne zawracane sa do srodowiska reakcyjnego, co przyczynia sie do wzro¬ stu wydajnosci 2-metylo-5-nitroimidazolu.

Koncowe doreagowanie mieszaniny w temperatu¬ rze do 13'0°C prowadzi sie bez chlodnicy zwrot¬ nej, dzieki czemu uzyskuje sie jej zatezanie ulat¬ wiajace nastepnie wydzielenie produktu.

W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac do nitrowania kwas azotowy o gestosci wyzszej od 1,42 g/cm3.. W tym pzypadku mozna przy nitrowa¬ niu stosowac mniejsze ilosci kwasu siarkowego.

Jezeli zastosuje sie najbardziej stezony kwas azo¬ towy (gestosc okolo 1,50—1.52 g/cm3) to ilosc kwa¬ su siarkowego stosowanego w mieszaninie nitruja¬ cej mozna zmniejszyc ó polowe w porównaniu z mieszanina, w której stosuje sie kwas azotowy o gestosci 1,40 g/cm3.

W przypadku stosowania wysokostezonego kwasu azotowego do nitrowania 2-metyloimidazolu, szcze¬ gólnie wazne jest stosowanie chlodnicy zwrotnej, podczas intensywnie przebiegajacej reakcji, gdyz ten wysokostezony kwas ma niska temperature wrzenia. Doreagowanie roztworu prowadzi sie po odlaczeniu chlodnicy zwrotnej, w celu zatezenia mieszaniny poreakcyjnej.

Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej, nizej podane przyklady realizacji.

Przyklad I: Do 300 g kwasu siarkowego 1,84 wsypano stopniowo, przy chlodzeniu i mieszaniu, tak zeby nie przekroczyc temperatury 40°C, 100 g 40 45 50 55 605 zwiazku kompleksowego wodorotlenku cynku z 2- -metyloimidazolem o przyblizonym wzorze Zn/OH/2. — 3 C4HflN2 i nastepnie mieszano jeszcze przez iO minut (mieszanina A).

Do 290 g kwasu azotowego 1,40 dodano 100 g kwasu siarkowego 1,84 (mieszanina B). Mieszanine B podgrzano do 110°C i w tej temperaturze wkrop- lono stopniowo mieszanine A, w ciagu okolo 4 go¬ dzin. Po dodaniu calosci mieszano i ogrzewano je¬ szcze przez 2 godziny w 120°C, nastepnie ostudzo¬ no do 25°C. Mieszanine poreakcyjna wlano do 500 ml zimnej wody i nastepnie, przy chlodzeniu i mieszaniu zneutralizowano amoniakiem do pH 6,5.

Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono. Otrzymano 59 g produktu, stanowiacego 2- -metylo-5-nitroimidazol, zanieczyszczony okolo 11% ZnO.

Przyklad II. Roztwór poreakcyjny otrzyma¬ ny jak w przykladzie 1, po ostudzeniu przesaczono na saczku ze szkla porowatego, przemywajac bialy, bardzo drobny mulisty osad siarczanu cynku kil¬ kunastu mililitrami okolo 70 % kwasu siarkowego.

Z przesaczu wytracono 47,2 g 2-metylo-5-nitroimi- dazolu, w zasadzie nie zawierajacego zanieczysz¬ czen.

Przyklad III: 50 g zwiazku kompleskowego wodorotlenku cynku z 2-metyloimidazolem, o przy¬ blizonym wzorze Zn/OH/2. 3 C4H6N2 rozpuszczono w 125 ml kwasu azotowego 1.40, przy chlodzeniu i mieszaniu, tak zeby nie przekroczyc temperatu¬ ry 50°C. Nastepnie dodano 50 ml kwasu siarko¬ wego 1,84 i zawartosc naczynia podgrzano do ok. 100°C, po czym dodano jeszcze stopniowo kwas siarkowy w takiej ilosci, zeby roztwór otrzymac w stalej temepraturze. Po dodanu ok. 20 ml rozpoczela sie reakcja, przebiegajaca z wydzieleniem duzych • ilosci azotu i*ciepla.

Temperature utrzymywano nadal na stalym po¬ ziomie, chlodzac w miare potrzeby mieszanine i re¬ gulujac szybkosc dodawania kwasu siarkowego. Po okolo 0,5 godziny podniesiono temperature powoli do 110°C i dalej .prowadzono proces, skraplajac ogólem do calkowitej ilosci 160 #ml kwasu siarko¬ wego w ciagu okolo 4 godzin. Przy koncu procesu roztwór przestano chlodzic, temperatura podniosla sie do okolo 120—130°C. Roztwór mieszano jeszcze przez póltorej godziny i nastepnie ostudzono, nie¬ rozpuszczalny osad siarczanu cynku odsaczono na plytce ze szkla porowatego. Po wytraceniu, przesa¬ czeniu, przemyciu i wysuszeniu otrzymano 30 g 2-metylo-5-nitroimidazolu.

Przyklad IV: Do zlewki szklanej o pojemno¬ sci 400 ml wsypano 100 g kompleksu i rozpuszczo¬ no przez dodanie najpierw 50 ml 50% kwasu siar¬ kowego i nastepnie, przy intensywnym mieszaniu i chlodzeniu jeszcze 70 ml kwasu siarkowego okolo 98%. Przy koncu temperatura mieszaniny podnio¬ sla sie do 77°C — bez dalszego chlodzenia miesza¬ no jeszcze przez 10 minut i nastepnie przesaczono przez saczek ze szkla porowatego, przemywajac osad sairczanu cynku niewielka iloscia 66% kwasu siarkowego. Przesacz przelano do kolby szklanej 1-no litrowej i dodano 250 ml kwasu azotowego 1,40, przy czym temperatura wzrosla do ok. 70°C — podgrzano jeszcze do 100°C i rozpoczeto powoli !065 6 skraplac kwas siarkowy az do rozpoczecia sie sa^ morzutnej reakcji. Nastepnie przy chlodzeniu Kon¬ tynuowano proces nitrowania, doprowadzajac po¬ woli temperature do ok. 108°C i utrzymujac ja przy mieszaniu i chlodzeniu. Ogólem w ciagu 4 go¬ dzin dodano jeszcze 220 ml kwasu siarkowego, po czym roztwór bez chlodzenia mieszano jeszcze przez 2 godziny. W ten sposób wydzielono 62,1 g 2-metylo-5-nitroimidazolu.

Przyklad V: 100 g kompleksu rozpuszczono przy chlodzeniu i mieszaniu w 250 ml kwasu azo¬ towego 1,40, dodano ostroznie przy intensywnym chlodzeniu jeszcze 100 ml kwasu siarkowego 1,84 i ostudzono do 20°C roztwór przesaczono. Przesacz przelano do koliby szklanej zaopatrzonej w chlod¬ nice zwrotna, podgrzana do 110°C i po rozpoczeciu sie wyraznej reakcji dodano w ciagu 30 minut je¬ szcze 200 ml kwasu siarkowego. W taki sposób, ze¬ by proces nitrowania przebiegal'mniej wiecej rów- nomdernie. Przy koncu, chlodnice zwroltna zamienio¬ no na normalna i podniesiono temperature do 130°C, o^d^stylowujac ok. 70 ml kwasu azotowego o ge¬ stosci 1,32 i znacznej zawartosci tlenków azotu. Po ostudzeniu roztworu, przy czym ulegl on zmetnie- "25 niu i wydzielila sie niewielka ilosc bialego osadu siarczanu cynku, przesaczono go i w znany sposób wydzielono 61,5 g 2-metylo-5-nitroimidazolu.

Przyklad VI: W reaktorze zeliwnym, zaopa¬ trzonym w plaszcz chlodzacy i mieszadlo, umiesz- czono 50 litr 70% kwasu siarkowego i dosypano stopniowo, przy chlodzeniu i mieszaniu 120 kg kom- - pleksu, po czym dodano jeszcze 60 litr kwasu siar¬ kowego 1,84. Goracy roztwór przesaczono i osad siarczanu cynku przemyto 15 litr 70% kwasu siar- kowego. Przesacz przepompowano do nitratora o poj. 800 litr, zaopatrzonego w mieszadlo, plaszcz chlodzacy i chlodnice zwroltna, po czym dodano 150 litrów kwasu azotowego 1,50. Temperatura podniosla sie z 30 do 80°C, nastejpnie podgrzano je- 40 szcze do 100°C i dodano 20 litrów stezonego kwasu siarkowego. W ciagu okolo 15 minut temperatura podniosla sie samorzutnie do 110°C i rozpoczela sie intensywna reakcja. Zawartosc nitratora chlodzono i mieszano, przy czym w miare zmniejszania sie 45 intensywnosci reakcji i zwiazanego z nia procesu egzotermicznego, dodano jeszcze 70 1 kwasu siar¬ kowego 1,84 w ciagu okolo 90 minut. Przy koncu procesu chlodnice zwrotna wylaczono, a temperatu¬ re roztworu podniesiono do ok. 125°C. Po uplywie 50 30 minut zawartosc nitratora ostudzono, przesaczo¬ no i w znany sposób wydzielono 70 kg 2-metylo-5- -nitroimidazolu. 55

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2-metyilo-5-nitroimidazolu przez wprowadzenie do pierscienia 2-imetyloimida- zolu grupy nitrowej za pomoca kwasu azotowego 60 w obecnosci kwasu siarkowego i wydzielenie pro¬ duktu przez zobojetnienie mieszaniny ponitracyj- nej, znamienny tym, ze nitrowaniu poddaje sie bez¬ posrednio zwiazek kompleksowy 2-metyloimidazo- lu z wodorotlenkiem cynku o przyblizonym wzo- 35 . rze Zn/QH/2 • C4H^N2, a wydzielony w kwasnym7 92 065 8 roztworze rekacyjnym osad siarczanu cynku od¬ dziela sie od tego roztworu przed jego zobojetnie¬ niem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek kompleksowy 2^metyloimidazolu z wodo¬ rotlenkiem cynku zadaje sie najpierw kwasem siar¬ kowym, a nastepnie dodaje stopniowo kwas azoto¬ wy i podnosi temperature mieszaniny reakcyjnej conajmniej do 80°C, a korzystnie 100—120°, a kon¬ cowe doreagowanie mieszaniny prowadzi sie w tem¬ peraturze do 130°C.

3. Spos6b wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek kompleksowy 2-metyiloimidazolu z wodo¬ rotlenkiem cynku zadaje sie kwasem azotowym, po czym dodajac stopniowo kwas siarkowy podnosi sie temperature mieszaniny reakcyjnej conamniej do 80°C, a korzystnie 100—120°C, a koncowe do¬ reagowanie mieszaniny prowadzi sie w temperatu¬ rze do 130°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do nitrowania zwiazku kompleksowego 2-metyloimida- zolu z wodorotlenkiem cynku stosuje sie kwas azo¬ towy- o stezeniu powyzej 1,42 g/cm* oraz stezony kwas siarkowy. Cena 10 zl PZGraf. KoszaJAn D-742. Naklad 110. Forma* A-4