Przedmiotem wynalazku jest sposcib wytwarza- nia nowego kwasu 5-tfluoTo-a-metylo-l-<|-metyio^ suMinyloJenzylideno)-3Hindenyio-oet€)wego « wtor sciwocciacli przeciwzapalnych, dzialaniu praeciwr- bólowyim i obnizajacym goraczke, który w zwiaz¬ ku z tym jest uzyteczny w leczeniu Chorób zwia¬ zanych z balami, podwyzszona temperatura ciala lub stanami zapalnymi. W leczeniu tego rodzaju schorzen kwas 5-fluoro-2-metylo-l--(metylo*BuI- f^ylp^benzyli^eno)-3-indenylo-octowy moie byc stosowany zewnetrznie, doustnie, doodbytniczo lufo pozagelitowo w dawkach od okolo 0,1 mg do 50 mg na l kg wagi ciala dziennie (korzystnie od okolo 1 mg do 15 mg na 1 kg wagi ciala dziennie).Jest rzefiza jp^ywjsta, ze kwas 5«-Hupro-2-metylg- -Hp-metylo-sulfonylobenzylideno)-3-indenyloHPC- towy mozna przeksztalcic w izomery cis i trans za pjomoca znanych metod. W izomerze cis grupa laenzylidenowa polozona jest pod pierscieniem fe¬ nyl©wym pierscienia indenowegjo. Izomer cis jest ichemieznie faardziej stabilny, a biologicznie bar¬ dziej Aktywny od izomeru trans.Atom siarki w kwasie 5- -metylosulfinylojbenzylideno)-3-indenyloTOx:towym jest asymetryczny, wobec czego kwas ten moze foyc rozdzielony na izomery (+) i (—) za posnoca zna¬ nych metod.Kwas ten jest polimorfi«zny i moze wystepowac w róznych postaciach krystalicznych, wobec czego so moze byc wyjadapefonioiny w postaci cial stalych, o róznych temperaturach topnienia.{Dotychczas istne kwasy ^ben$yliden<-34ndenylo- -loetowe otrzymywano za pomoca reakcji CJaisena przes kondensowanie podstawionego benzaldehydu z podstawiony*! estram kwasu octowego lujb za pomoca reatocji Resormatstey^gio ffny uzyciu estru kwasu alfa-Hhaiogeno-jpropitonjowego. Przez reduk¬ cje i hyidnoliize ^rtrrzym-aa^ego jn^asyconago sssfcu otrzymywano kwas toetara^yloTHp^opionowy, który po zamlkndeciu pieflóoienia przechodzil w indenon.'Nasteipnie za pomoca reakcji ftesormatsijcy^go luf) Wi4?tiga wprowadzano batony jlaifcuoh, a po^lstawr nik w polofceniu 1 T*Qarowajd#Qno do oti?zymanegp kwasu indenylooctowego lufc es&ru kwasu ,«ipny- looctowego p*zee leatocje z aromatycznym aldehy¬ dem lufo ketonem o odipowiednim wzorze struktu- radinyan i odwodaiaeniie.Sposofoem wedlug wynalazku wytwarza sie np- wy kwas ^fluor^r^n^ylo^jTito^it^ylo^ulfinylo- i^nzyiideno)r^-indenyJo-3©G^owy przez utlenienie kwasu $Hfluxro^2rmetylo-!lH(p^^ety^u^inyloiben- Bylo--3«-indenylo-rOctoweigo do utworzenia pochodnej besizytfdaniowej.Inne sposoby polegaja na tym, ze otrzymujie gae kwas 5Hfluora^^m€tylD-l^-.metylosulfinylQl^Bnzy- lideno)-3-4ndenyl©doctGwy za pomoca prochu, *w którym grupe p^metylosuWanylofoen^ylidenowa wprowadza sie w polozenie 1 pierscienia Jngenp- wego w ostatnim etapie otrzymywania kwasu $- Dl 9603 -ifluoron2^metylo-l^-metylosulfinylo(benzylid€iio)- -3-indenylo-octowego.Kwas 5nfluoiX)-2-metylo-Mp-metylo-sulfinylo- benzylideno)-3-indenylo^)Ctowy mozna otrzymac przez wprowadzenie grupy p-metylosulfinyloben- zylidenowej w polozenie 1 pierscienia indenowego, przy czym jest szereg typowych metod, za pomoca których grupe p-metyiosulfinylobenizylidenowa wprowadzic mozna do pierscienia indenowego.Tak wiec za pomoca kondensacji, na przyklad kondensacji aldolowej aldehydu p-inetylosulfinylo- benzoesowego z kwasem 5-fluoró-2-metylo-3-inde^ nyio-octowym, a nastepnie dehydratacje produktu.Alitenniaityiwnie mozna stasowac reakcje Gógnairda, a nastepnie dehydratacje, w której aldehyd p-me- tylosulifiinykibenzoesowy reaguje z odpowiednio podstawionym halogenkiem indenylo-magnezowyrci.W tej reakcji zamiast odczynnika Grignarda mozna stosowac alkilowa pochodna litu lub cyn¬ ku. Kwas 5Hfluoro^2-metylo-l- benzylideno)^Mndenylo-octoWy mozna równiez otrzymac poprzez nitrostyren z reakcji kwasu l-fce1o-3-indemylo-octawego — z p-mettylo-suJLfikiy- lo^alfa-nitrotoluenem, a nastepnie redukcje grupy nitrowej i usuniecie otrzymanej grupy aminowej.Zwiazek ten mozna równiez otrzymac z reakcji estru kwasu 1-keto^3-indenylo-octowego z halogen¬ kiem ipnmety(Lc«u(liInylobea^ o na¬ stepnie przez usuniecie otrzymanego tlenku trój- fenylofosfiny lub przez uzycie fosforynu trójfenylu w analoigicznym sensie.Zwiazek ten mozna równiez otrzymac przez kon¬ densacje odpowiednio podstawionego benzenu z odpowiednio podstawionym 1-metylenoindenem.Alternatywnie kwas 5-fluoro^2-metylo-l-(p-me- tylosulfinylobenzylideno)-l3-indenylo-octowy mozna otrzymac za pomoca wielu innych procesów, w których zbedna grupe usuwa sie w ostatnim eta¬ pie po wprowadzeniu grupy p-metylosulfinyloben- zylidenowej do pierscienia indenowego. Na przy¬ klad kwas l^keto-3-indenylo-octowy mozna poddac reakcji z kwasem p-metylosulfinylofenylooctowym; w tym wypadku ostatnim etapem jest dekarboksy¬ lacja, innymi przykladami tego typu reakcji sa "metody, w których po wprowadzeniu grupy benzy- lidenowej do pierscienia indenowego prowadzi sie reakcje odsulfonowania, usuniecia siarki, odamino- wania, dehydratacji oraz usuniecie halogenowodo- ru. Przez dehydratacje rozumie sie te procesy rów¬ nowazne z wytwarzaniem zwiazku przez utlenie¬ nie.Material wyjsciowy do procesu wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie przez utworzenie kwasu be- ta-arylopropionowego z chlokru p-acetyloamino- benzylu, aldehydu p-acetyloaiminobenzoesowego lub jakiegokolwiek innego halogenku acyloaminoben- zylu lub aldehydu za pomoca syntezy estru malo- nowego. Otrzymany kwas beta-arylopropionowy poddaje sie cyMizacji w celu otrzymania indeno- nu, a alifatyczny lancuch boczny zawierajacy gru¬ pe karboksylowa wprowadza sie za pomoca reakcji Reformatsky,eiE lub Wittiga. Otrzymuje sie kwas S-tfluoflW^-metylo-S-indenylo^octowy.Przyklad I.Etap A: kwas a-metylo-3^nitirocynam©nowy. 1960 4 Mieszanine 150 g (1 mol) 3-nitrobenzaldehydu, 200 g bezwodnika kwasu propionowego i 96 g (1 mol) propianianu sodowego mieszano w tem¬ peraturze 170^ przez, 5 godzin, po czym ochlo- dzono, wylano do 1 litra wody i zalkalizowano przez stopniowe dodanie przy mieszaniu 3-nitro¬ benzaldehydu weglanu sodowego. Otrzymany roz¬ twór ogrzewano do wrzenia z weglem aktywnym az do czasu gdy próbka po odwiro 'bezbarwny supernatant. Nastepnie mieszanine od¬ saczono i zakwaszono kwasem solnym. Odsaczono kwas a-metylo-3-nitrocynamonowy i po wysuszeniu przekrystalizowano z etanolu.Etap B: kwas a-metylo^-aminohydrocynamo- nowy.Produkt z etapu A rozpuszczono w 2500 ml ab¬ solutnego etanolu i uwodorniono w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 40 p.s.i wodoru (pal- lad-wegiel) az do czasu gdy mieszanina zaabsor- ibowala 4 mole wodoru. Po usunieciu katalizatora od|paro~wano etanol pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano krystaliczny aminokwas.Etap C: kwas a-metylo^3-ifluorohydrocynamo- nowy. iKwas a-anetylo-3-aminohydrocynamonowy (179 g — 1 mol) zawieszono w 2 litrach 4-normalnego kwasu solnego, ochlodzono do temperatury minus ,5°C i dwuazowano przy mieszaniu roztworem 86 g azotynu sodowego w 250 ml wody, z taka szyb- koscia, aby nie powodowac podnoszenia sie tem¬ peratury. Nastepnie dodano w temperaturze mi¬ nus 5X! 350 ml kwasu heksafluorofosforowego kontrolujac temperature za pomoca stalego dwu¬ tlenku wegla. Odsaczono heksafluorofosfonian dwu- azoniowy i przemyto woda, poczem wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze po¬ kojowej. Sól te poddano pirolizie w 20—30 gramo¬ wych porcjach pod warstwa 200 ml ksylenu w temperaturze 126°C az do czasu gdy ustalo wy- 40 dzielanie sie gazu. Mieszanine ochlodzono i eks¬ trahowano roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go w celu oddzielenia kwasu cynamonowego od obojetnych produktów ubocz¬ nych. Ekstrakt odbarwiono weglem aktywnymi 45 Z bezbarwnego przesaczu otrzymano kwas o nis¬ kiej temperaturze topnienia przez zakwaszenie w temperaturze 0°C i pocieranie scianek naczynia az do czasu gdy pierwotnie Oleisty osad zaczal kry¬ stalizowac. 50 Etap D: 5-fluoio-2-!metyloiddatnon.Produkt z etapu C ogrzewano z 10-krotna ilo¬ scia wagowa kwasu polifosforowego w tempera¬ turze 8iO-H90°C przez 2 godziny. Otrzymany plyn wlano do 1 litra lodowatej wody, mieszano przez 55 pól godziny i ekstrahowano 3-krotnie 100 ml ete¬ ru. Polaczone ekstrakty przemyto woda i roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego az do czasu gdy faza eterowa byla obojetna, po czym ekstrakt wy¬ suszono siarczanem sodowym i odparowano. 60 Otrzymano 5nfluoro-2-metyloindenon w postaci zóltego oleju. # Etap E: 5nfluoro-2-metylo-lH(4'-metyIotiobenzy- lo)-l-indanol.Roztwór bromku 4-metylotiobenzylomagnezowego 65 otrzymano z 45,8 g bromku 4-Jmetylotiobenzylu0196© 6 (0,2 mola) w 500 ml eteru. Roztwór ten wkroplono do szybko mieszanego roztworu 32,8 g (0,2 mola) -(fluoro-2-metyloHinidanonu w 1 litrze bezwodnego eteru w temperaturze 0^ z taka szybkoscia, ze test Gilmana na wolny odczynnik Grlgnarda nig¬ dy nie byl dodatni. Przy koncu tej operacji zimna mieszanine wlano do 500 ml nasyconego roztworu wodnejgo chlorku amonowego. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto ja az do zupelnego usuniecia chlorku amonowego i wysuszono siarczanem mag¬ nezowym. Otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano pozostalosc, która b$la indanolem.Etap F: 5-Hfluoro-2-metyló-lH(4,-metylotiobenzy- loHnden.Prodwkt z etapu E rozpuszczono w mieszaninie 60Ó ml bezwodnego eteru i 60 ml suchej pirydyny.Otrzymana mieszanine mieszano ochraniajac przed wilgocia w temperaturze minus 10^C i wkraplano 31 g chlorku tionylu. Po zakonczeniu reakcji po¬ zwolono mieszaninie osiagnac temperature pokojo¬ wa (spontanicznie przy mieszaniu), po czym wy¬ lano ja do jednego, litra wody. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostalosc przekry¬ stalizowano z heksanu.Etap G: kwas 5-fluoro-2-metylo-l-<4'-metylosul- finylobenzylideno)-3-indenylo-octowy.Roztwór 7,61 g (0,1 mola) krystalicznego kwasu glikolowego w 120 ml pirydyny zobojetniono przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku benzylotrój- metyloamoniowego (Triton B) w pirydynie (okolo 42 ml). Nastepnie dodano jeszcze 1 ml Triitonu B i 50 ml Benzenu. Rozltwór uimiesizczoino w kolbie zaopaitirzonej w koduirrone frakcjonujaca i rurke wganowacteiaiaca do tazoki, po ozyni starannie odpo¬ wietrzono zia pomoca czysitego azoitai i dodano 33.0 g (0,1 mola) 5*fluoro-2-metylo-l-(4,-metylotiobenzy- Io)-indenu. Mieszanine destylowano bardzo wolno rpod azotem. Otrzymano heteroazeotroi zlozony z -benzenu, wody i pirydyny. Mieszanine ogrzewano •az do czasu gdy nie otrzymywano wiecej wody, nastepnie usunieto benzen. Powyzszy roztwór ochlodzono do temperatury pokojowej, odlaczono zródlo azotu, a roztwór mieszano przy dostepie powietrza. Nadtlenek %3-indenylu twocz^ sie za¬ równo przez odwódornienie do fulwenu jak i przez utlenienie tioeteru do sulfotlenku. Roztwór pozo¬ stawiono w kontakcie z powietrzem az do czasu gdy próbka pod azotem nie wykazywala pozy¬ tywnego testu jodowo-skrobiowego. Nastepnie od¬ destylowano pirydyne pod zmniejszonym, cisnie-. niem, a pozostalosc traktowano 200 ml 1-normal¬ nego kwasu octowego. Otrzymano osad surowego kwasu 5*Huoro-2-metylo-l-<4'-metylosuifinyloben- zylideno)-3-indenylo-octowago, który przekrystali¬ zowano i -otrzymano produkt o temperaturze top¬ nienia 184^1a6rc.Przyklad II.Etap A: 5-ifluoro-2-imetylo-l-(4,-metylosulfmylo- -benzyloHnden.Do roztworu 0,1 mola l-t(4,-metylotiobenzylo)-2- -metylo-6-fluoroindenu w 100 ml benzenu wkro¬ plono przy mieszaniu 1086 g (0,1 mola) podchlo¬ rynu trzeciorzedowego butylu. Gdy zniknal po- czatkowy zólty kolor oddestylowano rozpuszczal¬ niki pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly sulfotlenek uzyto bezposrednio w nastepnym etapie.Etap B: kwas 5-ifluoro^2-metylo-l-(4'-metylosul- finylobenzylideno)-i3-indenylo-octowy. iStosujac sposób z przykladu 1, etap G, lecz uzywajac sulfotlenek z przykJfedu 2, etap A za¬ miast tioHzwiazku uzytego w przykladzie 1 etap G, otrzymano kwas 5-(fluoroH2-metylo-l-(4'-metylosul- 0 ¦" finylobenzylideno)^3-indenylo-octowy, o tempera¬ turze topnienia 185—186'C.Przyklad III.Etap A: 5-fluoro-2-metylo-l-i(4,-metylosUlfinylo- ibenzyli deno)-inden. -fluoroH2-metylo-1-i(4'-metylosulfinyloibenzylo)-in-* den (0,1 mola) z przykladu II, etap A, 7,68 g i(0,i043 mola) N-ibromosukcynimidu i 0,8 g nadtlen¬ ku benzoilu w 800 ml suchego czterochlorku we¬ gla ogrzewano do wrzenia w obecnosci swiatla slo- necznego lub równowaznego zródla promieni nad- fiolkowych przez 50 minut. Nastepnie calosc ochlo¬ dzono, odsaczono sukcynimid, odparowano cztero¬ chlorek wegla i otrzymano pozostalosc która byla 3Hbromo-5Hfluoro-2-imetylo-l-i(4/-metylosulfinylo- ibenzykO-indenem, który przekrystalizowano z czte¬ rochlorku wegla. Produkt ten rozpuszczono w 200 ml suchej pirydyny i refluksowano przez 3 go¬ dziny, po czym wlano do lodowatej wody i za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym. Odsaczo- no 5-fluoro-2-metylo-l-(4,-metylosulfinylobenzyli- deno)-inden i przekrystalizowano z czterochlorku wegla.Etap B: kwas 5^fluoro-i2-metylo-l^(4,-metylosul- finylobenzylideno)-3-indenylo-octowy.Postepujac wedlug przykladu 1 G lecz uzywa¬ jac zamiast 5-£luoro-2-metylo-l-i(4'-metylotiolbenzy- loMndenu równowazna ilosc produktu z etapu A i omijajac etap przetleniania otrzymano kwas -ifluoro-i2-metylo-il-<4/HiietylOsulfinylobenzylideno)- 40 -3-indenylo-octowy o temperaturze topnienia 184^186^. ¦ v Przyklad IV.A. Kwas p-fluoro-alfa-metylocynamonowy.Mieszanine p-fhiorobenzaldehydu (200 g, 1,61 45 mola), bezwodnika kwasu propionowego (3,15 g, 2,42 mola) i propionianu sodowego (155 g, 1,61 mo¬ la) mieszano w trójszyjnej kolbie o pojemnosci 11, w atmosferze, azotu. Kolbe nastepnie ogrzewano na lazni olejowej do temperatury 140°C. Po 20 go- 50 dzinach kolbe ochlodzono do 100^! i zawartosc wlano do 8 litrów wody. Osad rozpuszczono przez dodanie wodorotlenku potasowego (302 g) w dwóch litrach wody. Roztwór wodny ekstrahowano ete- ' rem, ekstrakty przemyto roztworem wodorotlenku 55 potasowego, a polaczone warstwy wodne saczono, zakwaszono stezonym kwasem solnym, saczono, a osad przemyto woda i wysuszono. Otrzymano kwas p-fluoro-alfa-metylo-cynamonowy.B. Kwas p-fluoro-alfa-metylohydrocynamonowy. 60 Do kwasu pnrluoro-alfa-metylocynamonowego (177,9 g, 0,087 mola) w 3,6 1 2 BA dodano 11,0 g % Pd/C i mieszanine uwodorniano w temperatu¬ rze pokojowej pod cisnieniem 40 p.s.i. Zostalo zabsorbowane 31—32 funtów wodoru (95% ilosci 65 teoretycznej). Po odsaczeniu katalizatora przesacz7 91960 8 zateizono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano produkt, którym jest kwas p-fluoro-alfa-metylo- -Ihydracynamonowy.C. 6^£luoi]X)-2-metyk)indiano;n.Do 932 g kwasu polifosforowego w temperatu¬ rze ,70^C na lazni parowej dodano powoli i przy mieszaniu kwas p-fluoro-alfa-Tnetylocynamonowy (93,2 g, 0,5 mola). Temperatura stopniowo podno¬ sila sie do temperatury 95°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzine, nastepnie miesza¬ nine pozostawiono do ostygniecia i dodano 2 1 wody. Warstwe wodna ekstrahowano eterem, roz¬ twór eterowy przemyto dwukrotnie nasyconym t roztworem chlorku sodu 5% roztworem weglanu sodowego i woda, po czym wysuszono. Przesacz. eterowy odparowano z 200 g zelu krzemionkowego i dodano do kolumny zawierajacej 5 funtów zelu krzemionkowego, napelnionej za pomoca 5% roz¬ tworu eteru w eterze naftowym. Kolumne eluowa- no 5—.10% eterem w eterze naftowym, sprawdza¬ jac eluat za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej. Otrzymano 6-fluoro-2-metyloindenon.Mieszanine 6-fluoro-2-metyloindenonu (18,4 g, 0,112 mola) kwasu cyjanooctowego (10,5 g, 0,123 mola), kwasu octowego (6,6 g) i octanu amonowego (lfT^fi) w 15^5 ml suchego toluenu ogrzewano do wrzenia przy mieszaniu przez 21 godzin, a wy¬ dzielona wode zbierano w aparacie Dean Starka.Toluen odparowano a pozostalosc rozpuszczono w 60 ml goracego etanolu i 14 ml "2,2 N-wodorotlen- ku potasowego. Dodano 22 g 85% KOH w 150 ml wody i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 13 godzin w atmosferze azotu. Etanol usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 500 ml wo¬ dy, roztwór wodny przemyto eterem, po czym ogrzewano do wrzenia z chloranilem. Przesacz wodny zakwaszono do wartosci pH 2 6-N-kwasem solnym, studzono, a osaid odsaczono. Otrzymano kwas 5-fluoro-2-metyloindeno-3-octowy o tempe¬ raturze topnienia 164^166°C.E. Kwas 5-fluoro-2-!metylo-lJ(p-metylotiobenzyli- deno)-3-indenylo-octowy.Kwas 5-fluoro-2-imetylo-3-indenylo-octowy (15 g, 0,072 mola), p-metylótiobenzaldehyd (14,0 g, 0,091 mola) i metanolan sodowy (13,0 g, 0,24 mola) ogrze¬ wano w metanolu (2O0 ml) .w temperaturze 60°C w atmosferze azotu, przy mieszaniu przez 6 go¬ dzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlano do 750 ml wody z lodem zakwaszonej 2,5 N-kwa- sem solnym, odsaczono osad i ucierano z mala iloscia eteru. Otrzymano surowy kwas 5-fluoro-2- -metyllo^lH(p-metylotioibenzylideno)-3-indenylo-oc- towy o temperaturze topnienia 187—188°C, 2°C.F. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo- benzylideno)-3^indenyloK)ctowy. .Do roztworu kwasu 5^fluoro-2-metylo-l-(p-me- tylotióbenzylideno)-3-indenylo-óctowego (3,4 g, 0,1 mola) w mieszaninie metanolu (250 ml) i acetonu (100 ml) dodano roztwór nadjodanu sodowego (3,8 g, 0^018 mola), w 50 ml wody przy mieszaniu. Po 18 godzinach dodano 450 ml wody, rozpuszczalnik or¬ ganiczny usunieto pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 30*C, a wytracony kwas 5-fluoro-2-metylo-l-{p-metylotiobenzylldeno)- -3-indenylo-octowy (temperatura topnienia 184— 186*^0 odsaczono, wysuszono i przekrystalizowano z octanu etylu.Przyklad V.A. Kwas oksiranospiroH5-fluoro-2-metylo-3-inde- nylo-octowy.S-fluoro-^^metylo-l-metyleno-indenylo-octali t- -butylu z przykladu III A (137,17 g, 0,5 mola) w 600 ml chlorku metylenu ochlodzono do tempe¬ ratury 20X2 i wkroplono roztwór kwasu nadocto- io wego (0,677 moli) w kwasie octowym, przy mie¬ szaniu w ciagu 15 minut.Calosc mieszano przez 18 godzin, utrzymujac temperature ponizej 35°C. Mieszanine wlano do 1500 ml wody i oddzielono warstwe organiczna. is Warstwe wodna ekstrahowano 2 X 300 ml chlorku metylenu, a polaczone warstwy organiczne prze¬ myto 2 X 300 ml wody, a nastepnie 300 ml nasy¬ conego roztworu soli. Warstwe organiczna wysu¬ szono siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizo¬ wano z mieszaniny octanu metylu i heksanu, w celu otrzymania kwasu oksiranospiro-5-fluoro-2- -metylo-i3-indenylo-octowego.B. Kwas lHfenylo-5-fluoro-2-metylo-3-indenylo- -octowy.Epoksy-kwas (82,0 g, 0,35 mola) z poprzedniego etapu^ rozpuszczono w 500 ml benzenu i dodano kompleks trójfluorku botru z eterem (13,2 ml, 0,1 mola). Mieszanine mieszano i po 5 minutach eks- trahowano 2 X 300 ml wody. Warstwe organiczna odparowano w temperaturze pokojowej pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano kwas 1-formylo-5- -fluoro-fi-metylo-3-indenylo-octowy.C. lHformylo-5-fluoro^2-metylo-3-indenylo-octan t-butylu.Do 200 ml eteru dodano aldehydokwas (82,0 g, 0,$5 mola) z poprzedniego etapu, stezony kwas siarkowy (3y5 ml) i izofoutylen (okolo 80 ml, 1,0 mol). Mieszanine wytrzasano w temperaturze po- 40 kojowej przez 1:8 godzin, ochlodzono do tempera-* tury 0° i wlano do separatora, zawierajacego mie¬ szanine 50 g wodorotlenku sodowego w 200 ml wo¬ dy i 200 g lodu. Po rozwarstwieniu, warstwe wod¬ na ekstrahowano 2 X 100 ml eteru, a polaczone 45 ekstrakty eterowe ekstrahowano nasyconym roz¬ tworem soliJp suszono weglanem potasowym. Ca¬ losc odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano l-form'ylOH5-fluoro-2-metylo-3-indenylo- -octan t-butylu. 50 D. D,L.-5-fluoro-2-metylo-l-<(p-metylotio-alfa-hy- droksybenzylo)-i3-indenylooctan pnbutylu.Do siarczku D,L-p-ibromofenylometylu (71,0 g, 0,35 mola) w 500 ml eteru dodano magnez (8,5 g, 0,35 mola). Po rozpuszczeniu sie magnezu wkrap- 55 lano przy mieszaniu ester formylowy (101,4 g, 0,35 mola) z poprzedniego etapu w 300 ml eteru. Mie¬ szanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 2 godziny. Ochlodzono i dodano 20 ml nasyconego roztworu siarczanu amonowego, po 60 po czym mieszanine saczono przez ziemie okrzem¬ kowa, przemyto eterem i po rozwarstwieniu roz¬ twór eterowy przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie- 65 niem. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny91 9 octanu etylu i heksanu i otrzymano D,L-5-fluoro- -2-metylo-1-i(p-metylotio-al£a-hydroksybenzylo)-3- -indenylo-octan t^butylu.E. Kwas D,L-5-fluoro-2-metylo-l-i(p-metylotio- -alla-hydroksy4en(zylo)-3-inidenylo-octowy.Do estru (41,45 g, 04 mola) z poprzedniego etapu dodano 200 ml kwasu octowego i roztwór ogrze¬ wano w temperaturze 50*C przez jedna godzine, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano kwas D,L-5-fluoro-2-me- tylo-l- nylo-octowy.F. Kwas D-L-5^fluoroH2-metylo^l- benzylideno)-3-indenylo-octo/wy.Hydroksy-izwiazek (37,44 g, 0,1 mola) z poprzed¬ niego etapu rozpuszczono w 200 ml kwasu octo¬ wego i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc krystalizowano z octanu etylu.G. Kwas D,L-cis-5HfluO'ro^2-metylo-l-(p-metylo- sulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy.Postepujac jak w przykladzie LXXI F prze¬ ksztalcono kwas D,L-i5-ifluoro-2-imetylo-l-(p-mety- lotiobenzylideno)-3-indenylo-octowy w kwas D,L- -cis-5nfluoro-2-'metylo-ilH(p-metylosulfinyloibenzyli- denoM-indenylo-octowy. Izomery geometryczne rozdzielono, a izomer trans przeksztalcono w izo- er cis w wyzej opisany sposób.Przyklad VI.A. Kwas D-L-5^fluoro-2-metylo-l-(p-metylosul- finylo-alfa-chlorobenzyllo)-3-indenylo-octowy.Mieszanine kwasu 5-fluoiro-2-metylo-l- sulfinylo-alfa-hydroks5Kbenzylo)-3-indenylo-octowe- go (14J8& g, 0,2 mola) z przykladu LXXV i swiezo przedestylowany tlenochlorek fosforu (35,2 ml, 38,4 g, 0,24 mola) otrzymano w temperaturze 80—85°C przez 15 minut, po czym lagodnie ogrzewano az do zupelnego rozpuszczenia sie skladników miesza¬ niny. Goraca mieszanine wlano do 250 ml wody i 25,0 g lodu. Otrzymana mieszanine ekstrahowano eterem, ekstrakt eterowy przemyto trzykrotnie woda i jeden raz nasyconym roztworem soli, su¬ szono siarczanem magnezu i odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kry¬ stalizowano z octanu etylu i otrzymano kwas D,L- 960 -5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfinylo-alfa-chlo- robenzylo)-3-indenylo-octowy.B. Kwas D,L-5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylosulfi- nyloibenzylo)-3Hindenylo-octowy.• (Mieszanine chlorokwasu (40,89 g, 0,1 mola) z poprzedniego etapu i octanu sodu (8,31 g, 0,1 mo¬ la) rozpuszczono w kwasie octowym (300 ml) w temperaturze 70^. Do roztworu dodano pallad osadzony na weglu (10%, 3 g) i uwodorniono pod cisnieniem 3 atm w temperaturze 10°C Nastepnie mieszanine saczono przez ziemie okrzemkowa, osad przemyto, a przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie wody i eteru, rozdzielono utworzo- ne warstwy, a warstwe wodna przemyto eterem/ Polaczone ekstrakty przemyto woda i nasycono roztworem soli, po czym suszono siarczanem so¬ dowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizowano z octanu etylu i otrzymano kwas D-L-5^fluoro-2-metylo-l- -i(p-metylosulfinyloibenzylo)-3-indenylo-octowy.C. Kwas DnL-cis-5nfluoro-2-:metylo-l-(p-metylo- sulfinylo(benzylideno)-3-indenylo-octowy.Roztwór kwasu D-L-5-fluoro-2-metylo-l-(p-me- tylosulfinyloibenzylo-3-indenylo-octowego (17,02 g, 0,05 mola) z poprzedniego etapu oraz Triton B (250 ml) w 500 ml pirydyny mieszano energicznie i w tym samym czasie przepuszczano strumien po¬ wietrza. Po zakonczeniu utleniania mieszanine za- kwaszono kwasem octowym i odparowano prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc ucierano z 250 ml wody, przesaczono, a osad wysuszono. Izomer cis* oddzielono od izomeru trans w poprzednio opisany sposólb i przekrystalizowano z octanu etalu. Otrzymano kwas D,L-cis-5-fluoro- -2-lmetylo-lH(p-metylosullfinylo(benzylideno)-3-inde- nylo-octowy. PL PL PL