PL91816B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych chinazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z syimboli Ri, R2 i Rs oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, nizsza' grupe alkilowa, grupe aryloalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa, nizsza grupe alkoksy- alkilowa, grupe polichlorowcoalkilowa lub grupe cykloalkiloalkilowa.

Okreslenie „chlorowiec" obejmuje wszystkie ato¬ my chlorowców, takie jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu, okreslenie „grupa alkilowa" oznacza alifatyczne rodniki weglowodorowe zarówno o lan¬ cuchach prostych jak i rozgalezionych, a nizsza grupa alkilowa oznacza na przyklad rodnik zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izohutyl i III rz-bu- tyl; okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza np. grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa i III rz-butoksylowa; okreslenie „grupa aryloalkilo¬ wa" oznacza np. grupe benzylowa, fenyloetylowa, chlorobenzylowa lub fluorobenzylowa; okreslenie „nizsza grupa alkanoiloksyalkilowa" oznacza np. grupe (C2-8 alkanoiloksy) Ci—4 alkilowa w której reszta C2—s alkanoiloksylowa obejmuje grupy takie, jak grupa acetoksylowa i propionyloksylowa a resz¬ ta alkilowa C1-4 ma poprzednio podane znaczenie; U Z okreslenie „nizsza grupa alkoksylowoalkilowa" oznacza np. grupe (C1-4 alkoksy) Ci—4 alkilowa w której obie reszty maja poprzednio podane zna¬ czenia; okreslenie „polichlorowcoalkil" oznacza na przyklad grupe trójchlorometyIowa, trójfluorome¬ tylowa, trój chloroetyIowa, trójfluoroetylowa lub pieciofluoropropylowa; okreslenie „grupa cykloal- kilowoalkilowa" oznacza na przyklad grupe (Cs-e cykloalkiloJCi^ alkilowa, w której reszta Cs—e. cykloalkilowa obejmuje takie grupy, jak grupa cy- klopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cy- kloheksylowa, metylocyklopropylowa i dwumetylo- cyklopropylowa, a reszta C1-4 alkilowa ma po¬ przednio podane znaczenie.

Znane sa sposoby wytwarzania pochodnych chi¬ nazolinonu o ogólnym wzorze (1 w reakcji pochod¬ nej o-aminobenzofenonu o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, Ra i R4 maja poprzednio podane zna¬ czenia, na przyklad z mocznikiem. Sposób ten ma jednak szereg nizej podanych niedogodnosci. Po¬ chodne o-aminobenzofenonu o ogólnym wzorze 4 sa trudne do otrzymania na drodze syntezy i w przy¬ padku, gdy zawieraja jako podstawnik grupe alki¬ lowa taka jak R4, musza byc na ogól otrzymywane w trzystopniowym procesie z pochodnych, w któ¬ rych R4 oznacza atom wodoru. Ponadto wspom¬ niana reakcje kondensacji nalezy prowadzic w wy¬ sokiej temperaturze a obróbka ostateczna produktu otrzymanego w tym procesie jest trudna do prze¬ prowadzenia. 91816 /91816 Celem wynalazku jest opracowanie nowego spo¬ sobu wytwarzania pochodnych chinazolinonu o o- gólnym wzorze 1 z latwodostepnych pochodnych in¬ dolu, bez potrzeby stosowania jako substancji wyj¬ sciowej pochodnych o-aminobenzofenonu, które wy- 5 kazuja szereg wyzej wymienionych niedogodnosci.

Spfosób wytwarzania pochodnych chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna 2-izocyjaniami indolu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, Rs i R4 maja wyzej 10 podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniajacym.

Pochodna 2-izocyjanianhi indolu o ogólnym wzo¬ rze 2 otrzymuje sie usuwajac azot z pochodnej azy- dowej o ogólnymv wzorze 3 i poddajac ja przegru- 15 powaniu. Przebieg reakcji wytwarzania pochodnych chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 przedstawiono na schemacie. Ze schematu wynika, ze sposób wed¬ lug wynalazku polega na powiekszeniu pierscienia chinazolinowego, które nie jest znane w technice 2o i którego nie mozna bylo przewidziec na podstawie literatury.

W sposobie wedlug wynalazku pochodna izocyja- nianowa o ogólnym wzorze 2 korzystnie poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniajacym w srodowisku 25 rozpuszczalnika.

Jako . srodki utleniajace korzystnie stosuje sie takie zwiazki jak ozon, nadtlenek wodoru, nad- kwasy (na przyklad kwas mrówkowy, kwas nadoc¬ towy, kwas nadbenzoesowy itp), kwas chromowy, 30 chlorowce, podchloryn sodu, potasu lub wapnia.

Jako rozpuszczalnik, który moze byc rózny w za¬ leznosci od rodzaju uzywanego srodka utleniajace¬ go, stosuje sie wode, chloroform, czterochlorek weg¬ la, kwas octowy, kwas mrówkowy, aceton, alkohole, w czterowodorofuran itp.

Reakcja przebiega latwo w temperaturze poko¬ jowej, a takze w temperaturze wyzszej lub nizszej.

Jezeli jako srodek utleniajacy stosuje sie ozon, przy ostroznej dalszej obróbce wyodebnia sie nowy produkt posredni, bedacy adduktem ozonu. Prawdo¬ podobnie ma on budowe scharakteryzowana o ogól¬ nym wzorem 5, w którym -Ri, R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenia. Zwiazek ten pozostawiony w temperaturze pokojowej przeksztalca sie w po- 45 chodna chinazolinonu o ogólnym wzorze 1. Szyb¬ kosc przemiany adduktu ozonu o ogólnym wzorze 5 w pochodna chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 przyspiesza sie przez ogrzewanie w obecnosci lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika. Przemiane ta 50 mozna równiez przeprowadzic na drodze redukcji.

Jako srodek redukujacy stosuje sie jodek sodu lub jodek potasu, cynk, magnez, formaldehyd, kwasny siarczyn sodu itp. Jezeli jako srodek utleniajacy stosuje sie ozon pochodne chinazolinonu o ogólnym 5g wzorze 1, otrzymuje sie bezposrednio z pochodnej izocyjanianowej o ogólnym wzorze 2 bez wydzie¬ lania produktu posredniego o ogólnym wzorze 5.

Pochodna izocyjanianowa o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie latwo przez przegrupowanie pochód- 60 nej azydowej o ogólnym wzorze 3. Reakcje prze¬ grupowania prowadzi sie w stanie suchym w tem¬ peraturze pokojowej i mozna ja przyspieszac przez ogrzewanie w obecnosci lub pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje sie obo- 65 40 jetne rozpuszczalniki takie jak benzen, toluen, ete¬ ry, czterowodorofuran itp.

Pochodne chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania jako doskonale srodki o dzialania przeciwzapalnym i znieczulajacym oraz jako pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych srodków przeciwzapalnych i znieczulajacych centralny uklad nerwowy.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad: 4-fenylo-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-bromo-2-(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-metylo-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-metoksy-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)-chinzaolinon, 4-fenylo-6,8-dwuchloro-2(lH)-chinazolinon, 4-4-fenylo-6,7-dwumetoksy-2(lH)-chinazolinon, 4-(o-chlorofenylo)-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, 4-(q-chlorofenylo)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 4-(o-chlorofenylo)-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-jodo-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)-chinazolinon^ l-metylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH) -chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)- - chinazolinon, l,6-dwumetylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon, l-etylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-etylo-4-(o-tolilo)-6-chloro-2(lH)-chnazolinon, l-izopropylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonj l-izopropylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- - chinazolinon, l-izopropylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-izopropylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)- - chinazolinon, l-izobutylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, l-(2,2,3,3,3-pieciofluoropropylo)-4-fenylo-6-chloro- - 2(1H)-chinazolinon, l-benzylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)chinazolinon, l-acetoksyetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, 1-acetoksyetylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH) - -chinazolinon, l-metoksymetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, l-(2-etoksyetylo)-4-fenylo-6-nitro-2(lH)- -chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)- -chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo- -2(1H) -chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-bromo-2(lH)- - chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6,8-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- -chinazolinon,91816 6 215 l-cyklopropylometylo-4-(o-fluorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-(m-chlorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-(o-chlorofenylo)-6-nitro- 5 -2(lH)-chinazolinon, 1 -cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)- -chinazoiinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)- -chinazolinon. 10 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 w reak¬ cji przebiegajacej w lagodnych warunkach, co po¬ zwala ominac liczne niedogodnosci zwiazane ze stosowaniem jako substancji wyjsciowej pochód- 15 nych o-aminobenzofenonu.

Przyklad I. W oksykatorze pozostawia sie na okres 40 dni w temperaturze pokojowej 25 g azydku kwasu l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolokar- boksylowego-2, otrzymujac ilosciowo 2-izocyjanian l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolu. Otzymany pro¬ dukt podczas ogrzewania rozklada sie w tempera¬ turze 135°C lecz nie topi sie w temperaturze powy¬ zej 300°C bez zadnych zauwazalnych zmian.

Przyklad II. Na lazni wodnej o temperatu¬ rze 50—60°C ogrzewa sie w ciagu 5 minut zawiesine 2 g azydku kwasu l-metylo-2-fenylo-5-chloroindo- lokarboksylowego-2 w 5 ml benzenu. Odsacza sie nierozpuszczalna pozostalosc a przesacz oziebia sie 30 i saczy, zbierajac na saczku wydzielone krysztaly 2-izocyjanianu l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolu o temperaturze topnienia 150°C (z rozkladem).

Przyklad III. Do roztworu 1/7 g wodorotlen¬ ku potasu w 10 ml wody dodaje sie w temperaturze 35 ponizej 0°C 1,0 g bromu. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 1,42 g 2-izocyjanianu l-metylo-3-fenylo- -5-chloroindolu i miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej 0°C w ciagu 30 minut. Mie¬ szanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny w tempe- 40 raturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 70—80°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna sa¬ czy sie i suszy krysztaly zebrane na saczku. Kry¬ sztaly oczyszcza sie metoda chromatografii kolum¬ nowej, stosujac 50 g silikazelu a jako rozpuszczal¬ nik octan etylu. "Otrzymuje sie l-metylo-4-fenylo- -6-chloro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze top¬ nienia 218—221°C.

Przyklad IV. Do zawiesiny 2,0 g 2-izocyjania- nu l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolu w 30 ml kwa¬ su octowego wprowadza sie w temperaturze 15°C, mieszajac, mieszanine gazowego ozonu i tlenu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie wode i ekstrahuje sie powstaly roztwór eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie rozcienczonym wodnym roztworem 55 wodorotlenku sody i woda, a naslepnie suszy nad sola glauberska. Po oddestylowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,53 g pozostalosci, która przemywa sie eterem, otrzymu¬ jac addukt ozonu do 2-izocyjanianu l-metylo-3- go -fenylo-5-chloroindolu o temperaturze topnienia 102—103°C (z rozkladem). Po przekrystalizowaniu ^ z mieszaniny czterowodorofuranu z eterem otrzy¬ muje sie bezbarwme igly o temperaturze topnienia 103,5—105,5°C (z rozkladem). 65 Analiza elementarna: dla CieH1104N2Cl C {%) H (0/0) N (0/0) Cl (0/o) Obliczono 58,11 3,35 8,47 10,72 Znaleziono 58,29 3,25 8,57 10,82 Widmo absorpcji w podczerwieni (Nujol) cm—1: 1802, 1674, 1638, 1569.

Przyklad V. Wlml pirydyny rozpuszcza sie mg adduktu ozonu do 2-izocyjanianu 1-metylo- -3-fenylo-5-chloroindolu, a powstaly roztwór ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna.

Po ochlodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie wode i saczy sie ja, gromadzac wydzielane kry¬ sztaly, które przemywa sie eterem, otrzymujac 1- -metylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 219—221°C.

Przyklad VI. Addukt ozonu do 2-izocyjanianu l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolu (60 mg) pozosta¬ wia sie w ciagu 1 miesiaca w temperaturze poko¬ jowej. Po tym okresie powstala substancje przemy¬ wa sie eterem i przekrystalizowuje z izópropanolu, otrzymujac l-metylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 221—222°C.

Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie IV, poddajac powstala mieszanine reakcyjna obróbce izoprópanolem i otrzymujac krysztaly 1- -metylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinonu o temperaturze topnienia 220—222°C.

Przyklad VIII. Do zawiesiny 1,0 g 2-izocyja¬ nianu l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolu w 10 ml kwasu octowego wkrapla sie w temperaturze —20°C, mieszajac, roztwór 1,0 g bezwodnego kwa¬ su chromowego w 1 ml wody. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin a nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 ml wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje sie chloroformem. Odsacza sie krysztaly nierozpusz¬ czalne w wodzie i w chloroformie a ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa sie woda i suszy nad sola glauberska, po czym oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostalosc prze¬ mywa sie eterem i przekrystalizowuje z izópropa¬ nolu, otrzymujac l-metylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 222—223°C.

Krysztaly nierozpuszczalne podczas ekstrakcji chloroformem zobojetnia sie wodnym roztworem amoniaku, a powstaly roztwór ekstrahuje sie chlo¬ roformem. Ekstrakt przemywa sie woda i suszy nad sola glauberska, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszoriym cisnieniem rozpuszczalnik. Otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 197—200°C.

Po przekrystalizowaniu z izópropanolu otrzymuje sie l-metylo-2-imino-3-fenylp-5-chloro-3-indolinol.

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych chinazolino¬ nu o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z sym¬ boli Ri, R2 i Rs oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe aryloalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyal- kilowa, nizsza grupe alkoksyloalkilowa, grupe poli- chlorowcoalkilowa lub grupie cykloalkiloalkilowa,91816 R, Dc Wzór i ?« NH C=0 R, /zór 4 ¦p, R, C=0 9~0xo^ D: N—C=NK Wzór 5 C-0