Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 z podstawnikiem OR2 zajmujacym polozenie ap lub fc, w którym —A—B— oznacza ugrupowania o wzorach -CH2-CH2-, -CH=CH- lub -CCI-CH-, Rt oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ra oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa lub R2 i R3 razem oznaczaja grupe dwualkilometylenowa lub cykloalkilidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca o równym lub nizszym ciezarze atomowym od Y przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub Rj oznacza inny podstawnik niz atom wodoru. < Jako atom chlorowca X lub Z nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru lub chloru, jako atom chlorowca Y nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru, chloru lub bromu. < Jako ewentualnie podstawione grupy weglowodorowe R3 nalezy rozumiec np. grupy o 1—18 atomach wegla. Te grupy moga byc grupami alifatycznymi lub cykloalifatycznymi, nasyconymi lub nienasyconymi, podstawionymi lub niepodstawionymi. * Jako podstawniki grupy R3 mozna wymienic np. nizsze grupy alkilowe, np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa lub lll-rzed.butylowa; grupy arylowe, np. grupa fenylowa, a-naftylowa lub )3-naftylowa; grupy cykloalkilowe, np. grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa; grupe hydroksylowa; nizsze grupy alkiloksylowe, np, grupa metoksylowa, etoksylowa, propyloksylowa, butyloksylowa lub 11 l-rzed.butyloksylowa; grupe karboksylowa i jej sól sodowa lub potasowa; grupe aminowa i jej sole; lub nizsze grupy mono-lub dwualkiloaminowe, np. grupe metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa i ich sole.Jako sole grupy aminowej, nizszej grupy monoalkiloaminowej lub nizszej grupy dwualkiloaminowej wchodza w gre zwlaszcza chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, szczawiany, maleiniany lub winiany. «2 91 768 Jako grupy Ra mozna wymienic np. grupe metylowa, karboksymetylowa, etylowa 2-hydroksyetyIowa, 2-metoksyetylowa, 2-aminoetylowa, 2-dwumetyloaminoetylowa, 2-karboksyetylowar propylowa, allilowa, cyklo- propylowa, izopropylowa, 3-hydróksypropylowa, propinylowa, 3-aminopropylowa, butylowa, izobutylowa, lll-rzed.butylowa, butylowa-2, pentylowa, izopentylowa, lll-rzed.pentylowa, pentylowa-2, cyklopentylowa, heksylowa, cykloheksylowa, cykloheksen-2-ylowa, cyklopentylometylowa, heptylowa, benzylowa 2-fenyloetylo- wa, oktylowa, bornylowa, izobornylowa, mentylowa, decylowa, 3-fenylopropylowa, 3-fenytopropen-2-ylowa, dodecylowa, tetradecylowa, heksadecylowa i oktadecylowa. < Jako ewentualnie podstawiona reszte weglowodorowa R3 nalezy rozumiec w szczególnosci grupe o 1-12 atomach wegla. < Jako grupy dwualkiloaminowe R2 i Ra nalezy rozumiec takie grupy, w których reszty alkilowe zawieraja 1-4 atomów wegla. Jako grupy dwualkilometylenowe mozna wymienic np. grupe 2,2-propylidenowa, 2,2-butyli- denowa, 2,2-pentylidenowa, 3,3-pentylidenowa lub 2,2-heksylidenowa. Jako grupy cykloalkilidenowe R2 i R3 nalezy rozumiec zwlaszcza grupe cyklopentylidenowa lub cykloheksylidenowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym -A-B-, X, Y, Z i Rx maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, Q oznacza ugrupowanie o wzorze 3,4 lub 5r R4 oznacza grupe alkilowa, a Rs oznacza grupe acylowa, przegrupowuje sie na drodze traktowania mocna zasada.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie przegrupowaniu na drodze traktowania mocnymi zasadami w wodnym alkoholowym roztworze,do kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1. Jako mocne zasady stosuje sie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek wapnia lub baru albo czwartorzedowe sole amonowe, np. wodorotlenek czterometyloamoniowy. Reakcje mozna prowadzic np. w temperaturze pokojowej lub równiez w temperaturze podwyzszonej. « W sposobie wetilug wynalazku powstaja mieszaniny zwiazków 20ttp- i 2O0F-hydroksylowych o wzorze ogólnym 1. Mieszaniny te mozna rozdzielic na ich skladniki za pomoca chromatografii i/lub krystalizacji.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja w stosowaniu miejscowym dzialanie hamujace stany zapalne, czesto mocniejsze od dzialania 21-hydroksysteroidów lub 21-acyloksysteroidów o analogicznej budowie. ¦ Dzialanie hamujace stan zapalny w stosowaniu miejscowym oznaczano na uchu szczura metoda TonelCego w sposób nastepujacy. Poddawana badaniu substancje rozpuszczono w srodku drazniacym, skladajacym sie z 4 czesci pirydyny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% roztworu eterowego oleju krotonowego. Roztworem tym nasycono paski z filcu przymocowane po stronie wewnetrznej podtrzymujaca pinceta i przyciskano je pod lekkim cisnieniem przez 15 sekund do prawego ucha samca szczura o wadze 100—160 g. Lewe ucho pozostawalo nie traktowane i sluzylo jako próba porównawcza. W trzy godziny pózniej zwierzeta zabito i,wycieto z ich uszu krazki wielkosci 9 mm. Róznica w wadze krazka z prawego i lewego ucha stanowila miare utworzonego obrzeku. < Oznaczono dawke substancji badanej, przy której nie wystepowal obrzek. Zdawki tej ustalono stosunko¬ wa aktywnosc zwiazku zw porównaniu do aktywnosci 6a-fluoro-11/3, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadie- nonu-3,20(—Fluocortolon).Do podobnych wyników dochodzi sie oznaczajac miejscowe dzialanie przeciwzapalne za pomoca testu na zwezenie naczyn u ludzi. Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja w sposób nieoczekiwany wlasciwosci, których w znanym stanie techniki nigdy nie obserwowano u hamujacych stany zapalne kortikoidów. Mianowicie stwierdzono, ze poddawane testom zwiazki zupelnie nie maja dzialania systemicznego, co wykazuja nizej opisane badania farmakologiczne.Szczurom SPF o wadze 130—150 g celem wywolania ogniska zapalnego wstrzyknieto w prawa lape 0,1 ml zawiesine 0,5% Mycobacterium butyricum (otrzymana z amerykanskiej firmy Difco). Przed zastrzykiem zmierzo¬ no objetosc lap szczurów. W 24 godziny po zastrzyku powtórnie zmierzono objetosc lap w celu oznaczenia wymirów obrzeku. Nastepnie wstrzyknieto szczurom podskórnie rózne ilosci badanej substancji, rozpuszczonej w mieszaninie z 29% benzoesanu benzylu i 70% oleju rycynowego. Po dalszych 24 godzinach znowu zmierzono * objetosc lap.Zwierzeta kontrolne traktowano w ten sam sposób, z ta róznica, ze wstrzyknieto im mieszanine z benzo¬ esanu benzylu i oleju rycynowego, ale bez substancji badanej. Z otrzymanych objetosci lap wyliczono w procentach dzialanie hamujace obrzek. W tych badaniach jako substancja porównawcza sluzyl znany 6a-fluoro- -1l/321-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dion-3,20. Zwiazek ten powoduje przy stosowaniu dawki 1,0 mg/kg wagi ciala okolo 40% zahamowanie obrzeku. < Prowadzac badania nad dawka 0,3 mg 1,0 mg 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110,2Oap -dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien ;-1,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110, 2O0F-dwu-91 768 § hydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110, 2O0F-dwuhydroksy-, -3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21 lub estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110, 2O0f-dwu hydro ksy-3-ke- to-16a-metylopregnadien-T,4-owego-21 na 1 kg wagi ciala, otrzymuje sie zawsze 0 zahamowania obrzeku.Substancje te wiec niemaja systemicznego przeciwzapalnego dzialania. < Do oznaczenia efektu tymolicznego poddano szczury SPF o wadze 70—110 g pod narkoza eterowa badaniom adrenaloelektromerycznym. Grupe testowa stanowilo kazdorazowo 6 zwierzat, z,których kazdemu wstrzykiwano podskórnie przez 3 dni, okreslona ilosc substancji badanej, rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Na czwarty dzien zwierzeta zabito i oznaczono ciezar grasicy.Zwierzeta kontrolne traktowano w podobny sposób, otrzymaly one jednak mieszanine benzoesanu benzylu i oleju rycynowego bez badanej substancji. Z otrzymanych wartosci ciezaru grasicy obliczono w znany sposób efekt tymolityczny. < Jako substancja porównawcza sluzyl znowu 6a-fluoro-110,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnandieno-1,4- -dion-3,20 który w dawce 1,0 mg/kg wagi ciala powoduje okolo 35% tymolize. Prowadzac te badania ponownie z 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-11020 aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-mety- lopregnadien-1,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110^O0F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregna- dien-1,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110#2OaF-dwuhydroksy-3-keto-16 4-owego-21, lub estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110,2Q0F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4- owego-21, otrzymuje sie zawsze 0% dzialanie tymolityczne. ¦ To, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 nie wykazuja systemicznego dzialania ubocznego mozna równiez wykazac za pomoca testu eozynofilenowego, testu glikogenowego oraz testu na retencje sodowo-potasowa.W zakres wynalazku wchodzi wiec sposób wytwarzania zwiazków wykazujacych lokalnie doskonale dzialanie przeciwzapalne, które jednak sa systemicznie nieczynne. Zwiazki te wiec nadaja sie do stosowania przy zapaleniach skóry, sa jednak nieoczekiwanie calkowicie nieczynne, gdy wprowadzi sie je do krwiobiegu.Stosowane dotychczas do traktowania stanów zapalnych skóry kortikoidy posiadaja zawsze oprócz dzialania lokalnego dzialanie systemiczne. Kortikoidy przy stosowaniu lokalnym wskutek resorpcji skóry w miejscu, w którym wystepuje zapalenie lub wskutek uszkodzen skóry, dostaja sie do krwiobiegu, gdzie jako substancje o dzialaniu hormonalnym wplywaja w róznoraki sposób na funkcje organizmu. Wada ta nie wystepuje przy stosowaniu lokalnym nieczynnych systemicznie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Z tego wzgledu sa one znacznie bardziej odpowiednie do traktowania lokalnych zapalen od znanych kortikoidów.Wskutek tego substancje te mozna stosowac lokalnie takim osobom, jak np. niemowleta, ciezarnym kobietom lub diabetykom, którym lokalne stosowanie konwencjonalnych kortikoidów jest zabronione, z powodu ich ubocznego dzialania systemicznego. « Nowe zwiazki w polaczeniu ze znanymi w farmacji galenowej nosnikami sa odpowiednie do lokalnego traktowania contactdermatitis, egzem najrózniejszych rodzajów, neurodermatitis, erythrodermia, zapalen, pruritis vulvae et ani rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen, ruber planus et verrucosus i tym podobnych schorzen skóry.Wytwarzanie preparatów leczniczych przeprowadza sie w znany sposób, laczac substancje czynna z odpo¬ wiednimi dla uzyskania pozadanej postaci leku dodatkami. Takimi postaciami sa roztwory, lotiony, masci lub plastry. W tak sporzadzonych srodkach leczniczych stezenie substancji czynnej zalezy od formy stosowania.W „lotion" i w masciach stosuje sie stezenie substancji czynnej zwlaszcza w granicach 0,001—1%.Lokalnie czynne, nie dzialajace systemicznie substancje stosuje sie nie tylko jako leki, lecz równiez w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami zapachowymi jako preparaty kosmetyczne. < Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 20-hydroksysteroidy o wzorze ogólnym 1 sa ponadto wartoscio¬ wymi produktami posrednimi, stosowanymi korzystnie do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 6, w którym A, X, Y, Z, Ri i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Zwiazki te wytwarza sie np. w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie w chlorku metylenu i nastepnie utlenia za pomoca aktywnego tlenku czterowartosciowego manganu. < Zwiazki o wzorze ogólnym 6 posiadaja równiez w lokalnym stosowaniu doskonale dzialanie hamujace stany zapalne i sa takze systemicznie nieczynne. • Nie opisane dotad zwiazki wyjsciowe, stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie np. w sposób podany na schemacie. We wzorach wystepujacych w tym schemacie —A—B—, X, Y, Z i Ri maja znaczenie takie jak we wzorze 1. < Reakcje te moznanp. przeprowadzic w taki sposób, ze steroid o wzorze 7 rozpuszcza sie w kwasie octowym lodowatym, roztwór zadaje octanem cynku i ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Otrzymana mieszanine zwiazków o wzorze 2a i 2b mozna bez wyodrebniania stosowac bezposrednio jako produkt wyjsciowy w drugim wariancie sposobu wedlug wynalazku. <4 91768 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4,12 g 6a-fluoro-11j321-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i zadaje 1,49 g octanu miedziowego. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie w ciagu minut powietrze, po czym pozostawia na 45 minut. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik i surowy produkt rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc stanowiaca 6a-fluoro-11^21-dwuhydroksy-21-metoksy-16a-metylo- prengnadieno-1,4«dion-3,20 rozpuszcza sie w 18 ml metanolu i dodaje do mieszaniny 1,1 litra wody i 20 ml 1 n lugu sodowego. Zawiesine miesza sie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu.Mieszanine reakcyjna zakwasza sie 1 n kwasem solnym i wyczerpujaco ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 1,03 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-11ft20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnandien-1,4-owego-21, o temperatu¬ rze topnienia 250-251°C (z rozkladem). [a]2D5 tt +16° (dioksan).Przyklad II. 16,0 g 6a-fluoro-11021-dwuhydroksy-16a-metylopregnaxlieno-1,4 sie w reakcje z heksanolem i postepuje analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 2,32 g estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-1lA20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metyloprengandien-1,4-owego-21, o temperaturze topnienia 99°C.[a]2Q - +32° (chloroform) i 4,89 g estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-11^20pF^wuhydroksy-3-keto-16a -metylopregnadien-1,4-owego-21, o temperaturze topnienia 162—169°C. [a]2p = +11° (chloroform).Przyklad III. 10,5 g 6a-fluoro-11/J,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 wprowad¬ za sie w reakcje z cykloheksanolem i postepuje analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 2,29 g estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluro-11A20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 107°C. [a]2D5 - +12° (dioksan) i 3,85 g estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluoro-11jC20|8F-dwUf» hydroksy-3-keto-16a-metylo pregnadien-1,4-owego-21, o temperaturze topnienia 228°C. [a]3p =. + 14° (diok¬ san). ? Przyklad IV. 12,0g 6a-fluoro-11)321-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 wprowa¬ dza sie w reakcje z dekanolem i postepuje analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 1,8 g estru decylowego kwasu 6 o-fluoro-1ip,20aF-dwuhydrok$y-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21 w postaci gestego oleju, [a]" = +8° (chloroform) i 2,67 g estru decylowego kwasu 6a-fluoro-11/3,20#F-dwuhydroksy-3-keto-16a-mety- lopregnadien-1,4-owego-21 o temperaturze topnienia 123-125°C [a]2p « +13° (chloroform).Przyklad V. a) 107,0 g 9a^fluoro-11ft17a21-trójhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 2 litrach kwasu octowego lodowatego i zadaje 10,0 g octanu cynku zawierajacego wode krystalizacyjna. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie dodaje 10 litrów lodowatej wody. » Osad wytraca sie i rozpuszcza w chlorku metylenu, otrzymany roztwór przemywa sie woda az do odczynu obojetnego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Otrzymuje sie 112,0 g mieszaniny 9a-fluoro-11^20-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-1,4,17(20)-pregnatrienalu-21 i 9a-fluoro-11 /3-hydrok$y-20-acetoksy-3-keto-16a--metylo-1,4,17(20)-pregnatrienalu-21 jako gestego oleju. ¦ b) 108,0 g powyzszej mieszaniny rozpuszcza sie w 3 litrach metanolu i zadaje roztworem 15,0g wodorotlenku potasowego w 30 ml wody. Ogrzewa w atmosferze argonu przez 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie oddestylowuje metanol w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 litrach wody i 2 litrach chlorku metylenu i dla dalszego oczyszczenia ekstrahuje ponownie faze wodna chlorkiem metylenu. Wodny roztwór zakwasza sie 4 n kwasem siarkowym i parokrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika w prózni otrzymuje sie 52,0 g mieszaniny kwasu 9a-fluoro-110200F-dwuhy~ v- droksy-3-keto-16a-metylopregnadien- 1,4-owego-21 i kwasu 9a-fluoro-11/J,2O0.-dwuhydroksy-3-ketQ-16a-metylo- pregnadieno-1,4-owego-21 w postaci stalego, krystalicznego placka. « c)36,0g wyzej opisanej mieszaniny kwasów zadaje sie 200 mlmetanolu i oziebia do temperatury 0°C. Dodaje porcjami eterowy roztwór dwuazometanu do 1 litra eteru, otrzymany z 30 g nitrosometylomocznika przez rozklad 40% roztworem wodorotlenku potasu. < Mieszanine utrzymuje sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Odsiaga sie rozpuszczalnik w prózni i rozklada ostroznie nadmiar dwuazometanu 5 ml kwasu octowego lodowatego. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór ponownie przemywa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i chromatogra- fuje surowy produkt na 750 g zelu krzemionkowego. Mieszanina 6-9% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 2,1 g estru metylowego kwasu 9a-fluoro-11/3,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21.Z krystalizacji w acetonie-heksanie otrzymuje sie 1,22 g produktu o temperaturze topnienia 199,3°C.M2D * +Z'8° (chloroform).Mieszanina 10-12% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 23,8 g mieszaniny zwiazku 20a i 2Q0.Mieszanina 13-14% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 1,19 g estru metylowego kwasu 9a-fluoro-11/3, |3F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadifli-1,4-owego-2l. Surowy produkt przekrystalizowuje sie zaceto- nu-heksanu i otrzymuje 794 mg o temperaturze topnienia 206,5°C. [a]2D5 - +23° (chloroform).91768 5 -fluoro-11/3,20/3p~dwuhy¬ droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21 0,7 0,6 1.2 1,0 Wzdr 2 HOCH-ORa CHO C-0 I Wzór 5 Wzór A91768 CHO C-0R5 X \Nzór 5 Wzór 6 ;h,qh Schemai Wzór 2b., Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new pregnanoic acid derivatives of the general formula I with the substituent OR2 occupying the position ap or fc, in which -A-B- represents groups of the formulas -CH2-CH2-, -CH = CH- or -CCI-CH- , Rt is hydrogen or methyl, Ra is hydrogen, R3 is hydrogen or optionally substituted hydrocarbyl, or R2 and R3 together are dialkylmethylene or cycloalkylidene, X is hydrogen, halogen or methyl, Y is hydrogen or a halogen atom and Z is a hydroxyl group or a halogen atom of equal or lower atomic weight than Y where at least one of the groups X, Y or Rj is a substituent other than a hydrogen atom. <A halogen atom X or Z is understood to mean in particular a fluorine or chlorine atom, and a halogen atom Y must be understood in particular to mean a fluorine, chlorine or bromine atom. As optionally substituted hydrocarbyl groups R 3 are understood to be, for example, groups with 1 to 18 carbon atoms. These groups can be aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted. * As substituents for the R3 group there may be mentioned, for example, lower alkyl groups, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tertiary-butyl; aryl groups, e.g., phenyl, α-naphthyl or) 3-naphthyl; cycloalkyl groups, e.g. cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl; a hydroxyl group; lower alkyloxy groups, e.g., methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy or 11-1 butyloxy; a carboxyl group and its sodium or potassium salt; the amino group and its salts; or lower mono or dialkylamino groups, e.g. methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino or butylamino groups and their salts. As salts of the amino group, mono-lower monoalkylamino group or lower dialkylamino group, they enter into greens, especially hydrochlorides, hydrochlorides, oxalate, maleate or tartrate. “2 91 768 Ra groups that can be mentioned are, for example, methyl, carboxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-carboxyethyl, propyl, allyl, cyclopropyl, isopropyl, 3-hydropyl propinyl, 3-aminopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, butyl-2, pentyl, isopentyl, tertiary pentyl, pentyl-2, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclohexen-2-ylmethyl benzyl 2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, menthyl, decyl, 3-phenylpropyl, 3-phenylpropen-2-yl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl and octadecyl. The optionally substituted hydrocarbyl residue R3 is to be understood in particular as a group with 1-12 carbon atoms. The dialkylamino groups R2 and Ra are those groups in which the alkyl radicals contain 1 to 4 carbon atoms. As dialkylmethylene groups, there may be mentioned, for example, 2,2-propylidene, 2,2-butylidene, 2,2-pentylidene, 3,3-pentylidene or 2,2-hexylidene groups. The cycloalkylidene groups R2 and R3 should be understood in particular to mean the cyclopentylidene or cyclohexylidene group. The method of preparing the new pregnanoic acid derivatives of the general formula I according to the invention consists in the compound of the general formula II, in which -AB-, X, Y, Z and Rx are as defined in formula 1, Q represents a group of formula 3, 4 or 5; R 4 represents an alkyl group and R 5 represents an acyl group, rearranged by treatment with a strong base. In the process of the invention compounds of general formula 2 are rearranged into by treatment with strong bases in an aqueous alcoholic solution, to carboxylic acids of general formula 1. As strong bases, alkali metal hydroxides, e.g. sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, e.g. calcium or barium hydroxide, or quaternary ammonium salts, e.g. tetramethylammonium hydroxide. The reactions can be carried out, for example, at room temperature or also at elevated temperatures. "In the vetilug process of the invention, mixtures of 20ttp- and 2O0F-hydroxyl compounds of general formula 1 are formed. These mixtures can be separated into their constituents by means of chromatography and / or crystallization. Compounds of general formula 1, when applied topically, have an anti-inflammatory effect, often stronger from the action of 21-hydroxysteroids or 21-acyloxysteroids of similar structure. ¦ The anti-inflammatory effect of topical application was determined on the ear of the rat by TonelCe method as follows. The test substance was dissolved in an irritant consisting of 4 parts of pyridine, 1 part of distilled water, 5 parts of ether and 10 parts of a 4% ethereal croton oil solution. This solution was saturated with felt strips attached on the inside to support the tweezers and pressed under light pressure for 15 seconds against the right ear of a male 100-160 g rat. The left ear was left untreated and served as a comparative test. Three hours later the animals were killed and 9 mm discs were cut from their ears. The difference in the weight of the disc from the right and left ear was the measure of the formation of the swelling. <The dose of the test substance was determined at which no edema occurred. This dose was established as the relative activity of the compound in relation to the activity of 6a-fluoro-11/3, 21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadiene-3.20 (-Fluocortolone). local anti-inflammatory action by means of a test for narrowing of blood vessels in humans. Moreover, the compounds of general formula I show unexpected properties which have never been observed in the state of the art in the anti-inflammatory corticoid. Namely, it was found that the tested compounds have no systemic effect, which is demonstrated by the pharmacological tests described below. SPF rats weighing 130-150 g were injected into the right lape of 0.1 ml of 0.5% Mycobacterium butyricum (obtained from American company Difco). The paw volume of the rats was measured prior to injection. The volume of the paws was measured again 24 hours after the injection to determine the edema dimensions. Subsequently, various amounts of the test substance, dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 70% castor oil, were injected into the rats subcutaneously. After a further 24 hours, the paw volume was again measured. The control animals were treated in the same way, except that they were injected with a mixture of benzyl benzoate and castor oil, but without the test substance. From the obtained volume of paws, the edema-inhibiting effect was calculated as a percentage. The known 6α-fluoro--1l / 321-dihydroxy-16α-methylpregnadiene-1,4-dione-3.20 was used as reference substance in these studies. This compound causes an inhibition of swelling by about 40% at a dose of 1.0 mg / kg body weight. <Conducting research on a dose of 0.3 mg, 1.0 mg, 3.0 mg or 10 mg of 6a-fluoro-110.2Oap-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene; -1,4-oic acid-21, 6a-fluoro-110, 2O0F-di-91 768 § hydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-1,4-oic acid methyl ester, 6a-fluoro-110, 2O0F-dihydroxy-, -3 acid butyl ester -keto-16a-methylpregnadiene-1, 4-oic-21 or 6a-fluoro-110, 2O0f-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-T, 4-oic-21-butyl ester per 1 kg body weight, you always get 0 inhibition of edema, so these substances do not have a systemic anti-inflammatory effect. <To determine the thymolytic effect, SPF rats weighing 70-110 g were subjected to ether anesthesia by adrenaloelectromeric tests. The test group consisted of 6 animals each, each of which was injected subcutaneously for 3 days with a defined amount of the test substance dissolved in a mixture of 29% benzyl benzoate and 71% castor oil. On the fourth day, the animals were sacrificed and the thymus weight was determined. Controls were treated in a similar manner, however, they received a mixture of benzyl benzoate and castor oil without the test substance. The thymolytic effect was calculated from the obtained thymic weight in a known manner. <6α-Fluoro-110,21-dihydroxy-16α-methylpregnandiene-1,4-dione-3.20 again served as reference substance, which at a dose of 1.0 mg / kg body weight causes approximately 35% of timolysis. Conducting these studies again with 0.3 mg, 1.0 mg, 3.0 mg or 10 mg of 6a-fluoro-11020 aF-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-1,4-oic acid methyl ester- 21, 6a-fluoro-110 ^ OOF-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadien-1,4-ooic acid methyl ester, 6a-fluoro-110 # 2OaF-dihydroxy-3-keto-acid butyl ester 16, 4-oic-21, or 6a-fluoro-110,2Q0F-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-1, 4-oic acid butyl ester always gives 0% thymolytic activity. ¦ The fact that the compounds of general formula I do not have a systemic side effect can also be demonstrated by the eosinophilic test, the glycogen test and the sodium-potassium retention test. The invention therefore includes a method of producing compounds with an excellent local anti-inflammatory effect, which are nevertheless systemically closed. These compounds are therefore suitable for use in dermatitis, but are unexpectedly completely inactive when introduced into the bloodstream. The corticoids previously used to treat skin inflammations always have a systemic effect in addition to local action. When applied topically, corticoids enter the bloodstream by resorption of the skin at the site of inflammation or damage to the skin, where, as hormonal substances, they affect bodily functions in various ways. This disadvantage does not exist when the systemically inactive compounds according to the invention are used locally. They are therefore much more suitable for the treatment of local inflammation than the known corticoids. Consequently, these substances can be applied locally to persons such as, for example, infants, pregnant women or diabetics. for which local use of conventional corticoids is prohibited because of their systemic side effects. «The new compounds in combination with the carriers known in galenic pharmacy are suitable for the local treatment of contactdermatitis, erythroderma, inflammations, neurodermatitis, erythrodermia, inflammations, pruritis vulvae et ani rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen, ruber planus et verrucosus of the skin and the like The preparation of the medicinal preparations is carried out in a manner known per se by combining the active ingredient with additives suitable to obtain the desired drug form. Such forms are solutions, lotions, ointments or patches. In such preparations, the concentration of the active substance depends on the form of application. In the "lotion" and in ointments, the concentration of the active substance is used, especially in the range of 0.001-1%. Locally active, non-systemically acting substances are used not only as drugs, but also in combination. with known carriers and fragrances as cosmetic preparations. The 20-hydroxy steroids of the general formula I prepared according to the invention are moreover valuable intermediates, preferably used for the preparation of compounds of the general formula 6, wherein A, X, Y, Z, Ri and R3 are as defined in formula 1. These compounds are prepared, for example, by dissolving a compound of formula I in methylene chloride and then oxidizing it with the active tetravalent manganese oxide. <The compounds of general formula 6 also have a When applied locally, it has an excellent anti-inflammatory effect and is also systemically inactive. • Compounds not described so far the starting materials used in the process according to the invention are produced, for example, as shown in the diagram. In the formulas in this scheme, "A-B", X, Y, Z and Ri have the same meanings as in formula 1. <These reactions can be seen, e.g. carry out in such a way that the steroid of formula 7 is dissolved in glacial acetic acid, the solution is treated with zinc acetate and heated under reflux. The obtained mixture of compounds of the formula 2a and 2b can be used directly as a starting product without isolation in a second variant of the process according to the invention. <4 91768 The following examples explain the method according to the invention in more detail. Example I. 4.12 g of 6a-fluoro-11j321-dihydroxy-16a-methylpregnadiene-1,4-dione-3.20 are dissolved in 100 ml of methanol and 1.49 g of copper acetate. Air was bubbled through the reaction mixture for minutes, then allowed to stand for 45 minutes. The solvent is then distilled off and the crude product is dissolved in ethyl acetate. The solution is washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue 6α-fluoro-11β21-dihydroxy-21-methoxy-16α-methylpgnadiene-1,4′dione-3.20 is dissolved in 18 ml of methanol and added to the mixture 1.1 liters of water and 20 ml of 1 n sodium lug. The suspension was stirred for 48 hours at room temperature under argon. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted exhaustively with methylene chloride. The extract is dried and evaporated, the residue recrystallized from acetone. This gives a yield of 1.03 g of 6α-fluoro-11ft20αF-dihydroxy-3-keto-16α-methylpregnandiene-1,4-β-21 acid methyl ester, mp 250-251 ° C. (decomposition). [a] 2D5 mp + 16 ° (dioxane). Example II. 16.0 g of 6a-fluoro-11021-dihydroxy-16a-methylpregnaxlien-1,4 is reacted with hexanol and the procedure is analogous to example 1 to obtain 2.32 g of 6a-fluoro-1lA20aF-dihydroxy-3- acid hexyl ester keto-16a-methylprengandiene-1,4-yo-21, mp 99 ° C. [a] 2Q - + 32 ° (chloroform) and 4.89 g of hexyl ester 6a-fluoro-11-20pF3 wuhydroxy- 3-keto-16a-methylpregnadiene-1,4-i-21, mp 162-169 ° C. [a] 2p = + 11 ° (chloroform). Example III. 10.5 g of 6a-fluoro-11 / J, 21-dihydroxy-16a-methylpregnadiene-1,4-dione-3.20 will be reacted with cyclohexanol and proceeded analogously to example I, obtaining 2.29 g 6 [alpha] -fluro-11A20 [alpha] F-dihydroxy-3-keto-16 [alpha] -methylpregnadiene-1, 4-oic acid cyclohexyl ester, mp 107 ° C. [a] 2D5 - + 12 ° (dioxane) and 3.85 g of 6a-fluoro-11jC20 acid cyclohexyl ester | 8F-dwUf »hydroxy-3-keto-16a-methyl pregnadien-1,4-oic acid-21, with a temperature of mp 228 ° C. [a] 3p =. + 14 ° (dioxane). ? Example IV. 12.0 g of 6a-fluoro-11) 321-dihydroxy-16a-methylpregnadiene-1,4-dione-3.20 is reacted with decanol and the procedure is analogous to that in example 1, to obtain 1.8 g of the acid decyl ester 6 o-fluoro-1 [beta], 20 [alpha] F-dihydroxy [gamma] -3-keto-16 [alpha] -methylpregnadiene-1,4-o-21 as thick oil, [a] "= + 8 ° (chloroform) and 2.67 g of ester 6a-fluoro-11 / 3.20 # F-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-1,4-tanoic acid-21 decylic acid, mp 123-125 ° C [a] 2p <+ 13 ° ( Chloroform). a) 107.0 g of 9a-fluoro-11ft17a21-trihydroxy-16a-methylpregnadiene-1,4-dione-3.20 is dissolved in 2 liters of glacial acetic acid and 10.0 g of zinc acetate containing The reaction mixture is kept under reflux for 4 hours and then 10 liters of ice water are added. »The precipitate is precipitated and dissolved in methylene chloride, the solution obtained is washed with water until neutral, dried over anhydrous sodium sulphate and the solvent is evaporated in vain and. 112.0 g of a mixture of 9a-fluoro-11 ^ 20-dihydroxy-3-keto-16a-methyl-1,4,17 (20) -pregnatrienal-21 and 9a-fluoro-11/3-hydroxy-y- are obtained. 20-acetoxy-3-keto-16a-methyl-1,4,17 (20) -pregnatrienal-21 as thick oil. ¦ b) 108.0 g of the above mixture is dissolved in 3 liters of methanol and mixed with a solution of 15.0 g of potassium hydroxide in 30 ml of water. It is heated under argon for 1.5 hours under reflux and then the methanol is distilled off in a vacuum. The residue is dissolved in 2 liters of water and 2 liters of methylene chloride and the aqueous phase is extracted again with methylene chloride for further purification. The aqueous solution is acidified with 4N sulfuric acid and extracted several times with methylene chloride, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent in vacuum, 52.0 g of a mixture of 9a-fluoro-110200F-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-1,4-oic acid and 9a-fluoro-11 / J acid are obtained, 2O0.-dihydroxy-3-ketQ-16a-methyl pregnadiene-1,4-21 in the form of a solid, crystalline cake. C) 36.0 g of the acid mixture described above are mixed with 200 ml of methanol and cooled to 0 ° C. Add ether solution of diazomethane in portions to 1 liter of ether, prepared from 30 g of nitrosomethyl urea by decomposition with 40% potassium hydroxide solution. <The mixture is kept for 1 hour at room temperature. The solvent is sucked off in a vacuum and the excess diazomethane is carefully destroyed with 5 ml of glacial acetic acid. The residue was dissolved in methylene chloride and the solution was washed once more with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the crude product was chromatographed on 750 g of silica gel. A mixture of 6-9% methylene chloride-acetone is eluted with 2.1 g of 9a-fluoro-11 / 3.20aF-dihydroxy-3-keto-16a-methylpregnadiene-1,4-oic acid methyl ester-21 from acetone crystallization -hexane 1.22 g of product, m.p. 199.3 ° C. M2D * + Z'8 ° (chloroform). A mixture of 10-12% methylene chloride-acetone is eluted with 23.8 g of a mixture of compound 20a and 2Q0. A mixture of 13-14% methylene chloride-acetone was eluted with 1.19 g of 9α-fluoro-11 / 3,3F-dihydroxy-3-keto-16α-methylpregnadifli-1,4-io-2l methyl ester. The crude product was recrystallized from acetone-hexane to give 794 mg, m.p. 206.5 ° C. [a] 2D5- + 23 ° (chloroform). 91768 5-fluoro-11 / 3.20 / 3β-dihydroxy-3-keto-16α-methylpregnadiene-1,4-i-21 0.7 0.6 1.2 1.0 Wzdr 2 HOCH-ORa CHO C-0 I Formula 5 Formula A91768 CHO C-0R5 X \ Nform 5 Formula 6; h, qh Schemai Formula 2b., Work. Typographer. UP PRL, circulation 120 + 18 Price PLN 10 PL