PL91394B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze 3, a szczególnie 70-acyloamido-7a-metoksycefa1osporyn. « Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 1, w którym X oznacza atom wodoru lub zablokowana grupe hydroksylowa, aminowa albo tez karboksylowa, R oznacza rodnik fenylowy, piecioczlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1-4 heteroatomy, takie jak atom siarki, tlenu i azotu, lub rodnik tetrazolilowy, A oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkanoiloksylowy, rodnik karbamyloksylowy, rodnik tiokarbamyloksylowy, nizszy rodnik IM-alkilokarbamyloksylowy, nizszy rodnik N-alkilotiokarbamyloksy- fowy, nizszy rodnik N,N-dwualkilokarbamyloksylowy, nizszy rodnik N,N-dwualkilotiokarbamyloksylowy, rodnik pirydyniowy, rodnik alkilopirydyniowy, rodnik chlorowcopirydyniowy, rodnik chlorowcopirydyniowy, rodnik aminopirydyniowy lub grupe heterocyklotio zawierajaca 5-czlonowy pierscien heterocykliczny z 1—4 heteroato¬ mami, takimi jak atom siarki, tlenu lub azotu, a M oznacza atom sodu, atom potasu, rodnik benzylowy, rodnik benzhydrylowy, rodnik trójmetylosililowy, rodnik trójchloroetylowy, rodnik metoksyetylowy, atom wodoru, rodnik benzoilometylowy, rodnik metoksybenzylowy, rodnik p-nitrobenzylowy, rodnik p-bromofenacylowy, rodnik p-metoksybenzylowy lub rodnik p-bromobenzylowy.Pod pojeciem 5-czlonowego pierscienia heterocyklicznego zawierajacego 1-2 heteroatomy, takie jak atom siarki, tlenu lub azotu, nalezy rozumiec jakikolwiek 5-czlonowy pierscien nasycony lub nienasycony, zawierajacy atom siarki, tlenu lub azotu w jednej lub dwóch pozycjach w pierscieniu. Do pierscieni takich naleza pierscienie jedno- lub dwuaza, jedno- lub dwuoksa, badz tez jedno- lub dwutia, a takze pierscienie zawierajace dwa rózne heteroatomy. Sposród pierscieni heterocyklicznych objetych powyzsza definicja wymienic mozna izoksazol, oksazol, izotiazol, pirazol, 3H-pirazol, 4H-pirazol, imidazol, 2H-imidazol, 3H-1,2-oksatiol, 1,2-oksatiolan, 5H-1,2-oksatiol, 1,3oksatiol, 1,2-dioksol, 1,3-dioksolan, 1,3-dwutiolan, pirol, pirolidon, pirolidyna, 2H-pirol,2 91394 3H-pirol, furan, czterowodorofuran itd. Oczywiscie pierscien moze byc przylaczony do reszty czasteczki dowolnym miejscem, jak na przyklad rodnik tiazolilo-2 lub tiazolilo-3 itp.Pod pojeciem grupy heterocyklotio zawierajacej 5-czlonowy pierscien heterocykliczny z 1-4 heteroato¬ mami, takimi jak atom siarki, tlenu lub azotu, nalezy rozumiec grupe o wzorze -S-Q, w którym Q oznacza piecioczlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak pochodna oksa, aza, tia, dwuoksa, dwuaza, dwutia, trioksa, triaza, triatia, tetraoksa, tetraaza, tetratia lub zawierajaca rózne heteroatomy w pierscieniu. Do pierscieni objetych powyzsza definicja zalicza sie wyzej wymienione zwiazki oraz 1H-tetrazol, 2H-tetrazol,3H-1,2,3-oksa- tiazol, 1,4,2-oksatiazol, 5H-1,2,5-oksatiazol, 3H-1,2,4-diaksazol, 1,3,4-dioksazol, 1,3,4-ditiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadia- zol, 1H-1,2,3-triazol, 1,2,5-oksaditiol, 1,3,2-dioksatiol, 1,2,3-trioksol, 1,2,4-trioksolan, 1,2,3-tritiol, 1,2,4-tritiolan itd. Pierscien moze byc przylaczony do reszty czasteczki dowolnym, odpowiednim miejscem. A Inne odpowiednie pierscienie mozna znalezc w literaturze, jak na przyklad w monografii American Chemical Society, The Ring lndex, Ed. Capell i inni, Second Edition (1957) oraz w suplemencie do tego indeksu z lat 1959,1963 M 965.Sposób wedlug wynalazku polega na przeprowadzeniu zwiazku o wzorze 2, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenia, a M' oznacza latwo dajaca sie usunac grupe blokujaca, taka jak rodnik benzylowy, rodnik benzhydrylowy, rodnik trójmetylosililowy, rodnik trójchloroetylowy, rodnik metoksymetylowy, rodnik benzo- ilometylowy, rodnik metoksybenzylowy, rodnik p-nitrobenzylowy, rodnik p-hrornofenacylowy lub rodnik p-metoksybenzylowy, w bedaca jego analogiem pochodna 7-metoksyIowa.W sposobie wedlug wynalazku jako reagent stosuje sie metanol, który reaguje ze zwiazkiem o wzorze 2 w obecnosci soli talu (III), bizmutu (V) lub olowiu (IV). Pod pojeciem soli talu (III) rozumie sie sól, której kation stanowi tal w trzecim stopniu utlenienia, zas anionem jest dowolny jon organiczny lub nieorganiczny, taki jak jon octanowy, azotanowy, trójfluorooctanowy, fluorkowy, chlorkowy, bromkowy i inne. Szczególnie korzystny jest azotan talowy, latwy do otrzymania w postaci trójwodzianu. Jako sól olowiu (IV) stosuje sie sól, której kationem jest olów w 4 stopniu utlenienia, zas anionem jest dowolny, powszechnie wystepujacy anion organiczny lub nieorganiczny, taki jak dwutlenek, czterooctan, czterochlorek olowiu itd. Pod pojeciem soli bizmutu (V) rozumie sie organiczna lub nieorganiczna sól bizmutu, w której bizmut wystepuje w 5 stopniu utlenienia, taka jak na przyklad bizmutem sodu itp. Szczególnie korzystne jest stosowanie soli talu.Reakcje 7-metylotio pochodnej o wzorze 2 z metanolem prowadzi sie w rozpuszczalniku skladajacym sie zasadniczo w metanolu. W srodowisku reakcji moze znajdowac sie takze dowolny inny rozpuszczalnik obojetny w warunkach reakcji. Do odpowiednich takich dodatkowych rozpuszczalników zalicza sie czterowodorofuran, chlorek metylenu, chloroform itd. Dodatkowy rozpuszczalnik ma ulatwic rozpuszczanie substratu o wzorze 2, jezeli nie rozpuszcza sie on calkowicie w metanolu. ¦ Sól talu, bizmutu lub olowiu takze rozpuszcza sie w metanolu przed rozpoczeciem reakcji. Ogólnie biorac korzystnie jest stosowac równomolowa, w stosunku do substratu o wzorze 2, ilosc soli metalu rozpuszczonej wokolo polowie objetosci metanolu uzytego do rozpuszczania zwiazku o wzorze 2. Proporcje te nie sa jednak czynnikiem krytycznym. Na ogól mozna stosowac okolo 1—2 równowazniki soli metalu na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 2. ¦ Chociaz stwierdzono, ze najlepiej mieszac ze soba reagenty juz rozpuszczone, to jednak mozna, w razie potrzeby, rozpuszczac je kolejno w rozpuszczalniku metanolowym. Korzystnie jest stosowac wszakze dwa oddzielne roztwory, a to w celu ulatwienia przebiegu reakcji.Oba metanolowe roztwory zawierajace zwiazek o wzorze 2 i sól metalu miesza sie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze otoczenia. Reakcja przebiega szybko i jest zakonczona po uplywie okolo 10 minut, przy czym moze trwac równiez okolo 10-120 minut. Reakcje przemywa sie dodajac do srodowiska slaba zasade, taka jak wodoroweglan sodowy, po czym produkt wyodrebnia sie znanymi, opisanymi dalej sposobami.Substrat, tzn. ester kwasu 7-acyloamido-7-metylotiometylodecefalosporanowego podstawionego w pozycji 3, mozna otrzymac wieloma sposobami opisanymi w dostepnych publikacjach. < Produkty koncowe, tzn. estry kwasu 70-acyloamino-7a-metoksymetylodecefalosporanowego, podstawione¬ go w pozycji 3, sa uzyteczne jako srodki bakteriobójcze w odniesieniu do bakterii gram-dodatnich i gram-ujem- nych. Ponadto, wykazuja one odpornosc na dzialanie /Maktamaz. Zakres dzialania przeciwbakteryjnego obejmuje wiele bakterii, jak na przyklad, in vivo, Proteus morganii oraz E. coli, P.vulgaris, P.mirabilis, S.Schottmuelleri, K.pneumoniae AD, K.pneumoniae B i P.arizoniae.91394 3 Oprócz zwiazków o wzorze 1 zawierajacych podstawniki, których znaczenie omówiono uprzednio, sposobem wynalazku mozna równiez otrzymac wiecej zwiazków o dzialaniu przeciwbakteryjnym. Mozna, na przyklad, otrzymac zwiazki o wzorze strukturalnym 3. Nalezy zaznaczyc, ze sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac analogowe pochodne zawierajace wiazanie podwójne w pozycji 2 i sulfotlenki. Stanowia one produkty posrednie cenne ze wzgledu na swa wieksza odpornosc na dzialanie kwasów, latwo dajace sie przeprowadzic w pochodne zawierajace wiazanie podwójne w pozycji 3. - Korzystne sa takie zwiazkji o wzorze 3, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe aminowa, grupe guanidynowa, grupe fosfonowa, grupe hydroksylowa, rodnik tetrazolilowy, grupe karboksylo¬ wa, grupe sulfo lub grupe sulfaminowa, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1—4 atomów tlenu, siarki lub azotu, podstawiona grupe heterocykliczna, rodnik fenylotio, ewentualnie podstawiona grupe heterocyklotio lub grupe cyjanowa, przy czym podstawnikiem przy rodniku R moze.byc atom chlorowca, rodnik karboksymetylowy, grupa guanidynowa, rodnik guanidynome- tylowy, rodnik karboksyamidometylowy, rodnik aminometylowy, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub rodnik metylowy, A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, rodnik merkapto, grupe cyjanowa, rodnik alkanoiloksylowy, rodnik alkanoilotio, rodnik aroiloksylowy, rodnik aroilotio, rodnik heteroaryloksylowy lub rodnik heteroarylotio, przy czym pierscien heterocykliczny sklada sie z 5-6 atomów, w tym 1-4 heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki i azotu lub ich kombinacje, lub tez A oznacza grupe azydo, grupe aminowa, grupe karbamyloksylowa, grupe alkoksylowa, rodnik alkilotio, rodnik karbamylotio, grupe tiokarba- myloksylowa, rodnik benzoiloksylowy, rodnik (p-chlorobenzoil) oksylowy, rodnik (p-metylobenzoil) oksylowy, rodnik trójmety Ioacety I oksylowy, grupe (1-adamantylo) karboksylowa, podstawiona grupe aminowa, taka jak grupa alkiloaminowa, grupa dwualkiloaminowa, grupa alkanoiloaminowa, grupa karbamyloaminowa, grupa N-(2-chloroetyloaminowa), rodnik 5-cyjanotriazolilowy-1, rodnik 4-metoksykarbonylotriazolilowy-1, albo A oznacza czwartorzedowa grupe aminowa, taka jak grupa pirydyniowa, grupa 3-metytopirydyniowa, grupa 4-metylopirydyniowa, grupa 3-chloropirydyniowa, grupa 3-bromopirydyniowa, grupa 3-jodopirydyniowa, grupa 4-karbamylopirydyniowa, grupa 4-/N-hydroksymetylokarbamylo/pirydyniowa, grupa 4-/N-karbometoksykarba- mylo/pirydyniowa, grupa 4-/N-cyjanokarbamylo/pirydyniowa, grupa 4-/karboksymetylo/pirydyniowa, grupa 47hydroksymetylo/pirydyniowa, grupa 4-/trójfluorometylo/pirydyniowa, grupa chinoliniowa, grupa pikoliniowa lub grupa lutydyniowa, wreszcie A oznacza nizsza grupe N-alkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe N,N-dwualkilo- tiokarbamyloksylowa, grupe alkanoilokarbamyloksylowa, rodnik hydroksyfenylowy, grupe sulfamyloksylowa, grupe alkilosulfonyloksylowa lub grupe /cis-1,2-epoksypropylo/fosfonowa, zas M oznacza atom metalu alkalicz¬ nego, rodnik benzylowy, rodnik alkanoiloksymetylowy, rodnik alkilosililowy, rodnik fenyloalkanoilowy, rodnik benzhydrylowy, rodnik alkoksyalkilowy, rodnik alkenylowy, rodnik trójchloroetylowy, atom wodoru, rodnik benzoilometylowy lub rodnik metoksybenzylowy.Korzystne sa, zwlaszcza takie zwiazki o wzorze 3, w którym X oznacza grupe karboksylowa, grupe aminowa, grupe hydroksylowa lub atom wodoru, R oznacza rodnik fenylowy lub 5—6 czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1—2 heteroatomy, takie jak atom siarki, tlenu lub azotu, lub tez rodnik tetrazolilowy, A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe azydo, grupe cyjanowa, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa, grupe karbamyloksylowa, grupe tiokarbamyloksylowa, nizsza grupe N-alkilokarbamyloksylo¬ wa, nizsza grupe N,N-dwualkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe N-alkilotiokarbamyloksylowa, nizsza grupe N,N-dwualkilokarbamyloksylowa, grupe alkanoiloksyiowa, grupe aroiloksylowa, grupe merkapto, grupe sulfa¬ myloksylowa, czwartorzedowa grupe amoniowa, rodnik heterocyklotio, grupe alkilosulfonyloksylowa lub grupe /cis-1,2-epoksypropylo/fosfonowa, zas M oznacza atom metalu alkalicznego, rodnik benzylowy, rodnik alkilosili¬ lowy, rodnik fenyloalkanoilowy, rodnik alkoksyalkilowy, rodnik trójmetyloacetyloksymetyIowy, rodnik alkeny¬ lowy, rodnik trójchloroetylowy, atom wodoru, rodnik benzoilometylowy lub rodnik metoksybenzylowy.Jeszcze korzystniejsze sa takie zwiazki o wzorze 3, w których X oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe hydroksylowa lub grupe karboksylowa, R oznacza rodnik fenylowy, 5-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1-2 heteroatomy, takie jak atom siarki, tlenu lub azotu, badz tez rodnik tetrazolilowy, A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksyiowa, rodnik heteroarylotio, grupe karbamyloksylowa, grupe tiokarba¬ myloksylowa, nizsza grupe N-alkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe N-alkilotiokarbamyloksylowa, nizsza grupe N,N-dwualkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe N,N-dwualkilotiokarbamyloksylowa, grupe pirydyniowa, grupe alkilopirydyniowa, grupe chlorowcopirydyniowa, grupe heterocyklotio lub grupe aminopirydyniowa, zas M oznacza atom sodu, atom potasu, rodnik benzylowy, rodnik benzhydrylowy, rodnik trójmetylosililowy, rodnik trójchloroetylowy, rodnik metoksymety Iowy, atom wodoru, rodnik benzoilometylowy, rodnik metoksybenzylo¬ wy, rodnik buten-3-ylowy lub rodnik metylotioetyIowy-4 91394 Korzystne sa równiez takie zwiazki o wzorze 3, w którym X oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe karboksylowa, R oznacza rodnik fenylowy, 5-czlonopierscien heterocykliczny z 1 heteroatomem, takim jak atom tlenu lub siarki, badz tez rodnik tetrazolilowy, A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, grupe karbamyloksylowa, nizsza grupe N-alkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe N,N-dwualki- lokarbamyloksylowa, grupe pirydyniowa, grupe alk i lopirydyniowa, grupe chlorowcopirydyniowa, grupe amino- pirydyrtiowa lub rodnik heterocyklotio, zas M oznacza atom sodu, atom potasu, rodnik benzhydrolowy, rodnik metoksymetylowy, atom wodoru, rodnik metylotioetylowy, rodnik buten-3-ylowy lub rodnik benzylowy.Najkorzystniejsze sa takie zwiazki o wzorze 3, w którym X oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe karboksylowa, R oznacza rodnik fenylowy, rodnik tienylowy, rodnik furylowy lub rodnik tetrazylowy-1, A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, grupe karbamyloksylowa, grupe pirydyniowa lub rodnik 1-metylo-1,2,3,4-tetrazolilotio, zas M oznacza atom sodu, atom potasu, rodnik benzylowy, rodnik benzhydrylowy, rodnik metoksymetylowy, atom wodoru, rodnik buten-3-ylowy lub rodnik metylotioetylowy. • Oczywiscie reakcje stanowiaca podstawe wedlug wynalazku mozne tez wykorzystac przy wytwarzaniu pochodnych penicylinowych o wzorze 4, w którym X, X, i M maja takie same znaczenia, jak podstawniki R, X i M we wzorze 3. < Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac z 7—ACA lub znanych jego pochodnych ogólnym sposobem scharakteryzowanym w przykladach. Najpierw uzyskuje sie produkt posredni, pochodna 7-metylotio, a nastep¬ nie przeprowadza sie ja, sposobem wedlug wynalazku, w pochodna 7a-metoksylowa.Grupe blokujaca znajdujaca sie przy kwasnej grupie funkcyjnej W pozycji 4 pierscienia cefalosporynowego mozna usunac po kazdej z reakqi. Mozna to wykonac znanymi, dostepnymi sposobami.Penicyliny o wzorze 4 mozna otrzymac z 6-APA lub jego znanych pochodnych sposobami analogicznymi do opisanych dla cefalosporyn. ' Przyklad I. Do roztworu 174 mg (0,248 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7a-metylotio- 7-/D-2-formyloksy-2-fenyloacetamido/- 3-[5-/1-metylo-1,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 w 3 ml metanolu i 0,5 ml czterowodorofuranu dodaje sie roztwór 132 mg (0,297 mmola) trójwodzianu azotanu talowego w 1,5 ml metanolu, mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 10 minut i dodaje do niej 65 mg (0,781 mmola) wodoroweglanu sodowego. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 2 minut i saczy. Przesacz zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza siew 10 ml chlorku, metylenu i ponownie saczy. Przesacz przemywa sie kilkakrotnie 5 ml wody, 5% wodnym roztworem fosforanu dwupotasowego oraz woda, suszy nad siarczanem magnezowym i saczy. Po zatezeniu przesaczu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 175 mg zóltego oleju. Po oczyszczeniu surowego produktu chromatograficznie przy uzyciu 10,5 g zelu krzemionkowego i 15% roztwór octanu etylu w benzenie jako rozpuszczalniku otrzymuje sie 53 mg estru benzhydrylowego kwasu 7a-metoksy- 7-/D-2-formyloksy- 2-fenyloacetamido/-3-[5- /1-metylo- -1,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo]- cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci oleju o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczerwieni (CHCI3) /i5,58; 5,74 (5,81-5,87 zbocze pasma); widmo NMR (CDCI3) nastepujace grupy: r 6,53 (s, 5, 2-CH2 i OCH3), 6,20 (s, 3, NCH3), 5,68 (AB kwartet, 2,J = 13 Hz, CH2S),5,01 (s, 1,6-H), 3,85 (s, 1, OCH), 3.14 (s, 1, 02 CH), 2,48-3,02 (m, 16, NH i ArH) i 1,92 (s, 1, OCHO).Przyklad II. Do zimnego roztworu 61 mg (0,089 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7a-meto- ksy-7- /D-2-formyloksy-2-fenyloacetamido/- 3-[5-/1 -metylo-1,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo]- cefemo-3- karboksylo¬ wego- w0,5 ml anizolu dodaje sie 0,5 ml kwasu trójfluorooctowego, calosc miesza sie wciagu 2 minut wj temperaturze 0°C i usuwa nadmiar kwasu trójfluorooctowego poa zmniejszonym cisnieniem. Z pozostalosci, po ogrzaniu sie jej, pod zmniejszonym cisnieniem, do temperatury pokojowej, usuwa sie anizol w temperaturze —40° C pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 14,9 mg wodoroweglanu sodowego w 5 ml wody i 5 ml chlorku metylenu. Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje ponownie 5 ml chlorku metylenu. Do warstwy wodnej dodaje sie nastepnie 5 ml octanu etylu i zakwasza do pH o wartosci 2,6 przy uzyciu buforu fosforanowego opH równym 2. Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje dwukrotnie 5 ml octanu etylu.Polaczone ekstrakty octanowe suszy sie nad siarczanem magnezowym, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 34 mg kwasu 7a-metoksy-7- /D-2-formyloksy-2- fenyloaoetamido/-3- [5-/1-metylo- -1,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3- karboksylowego-4 w postaci pólkrystalicznej o nastepujacej charakte¬ rystyce widm: widmo w podczerwieni (CHCI3) /i5,58;5,74 5,81-5,86 (zbocze pasma); widmo NMR (aceton-d6) r 6,53 (s,5, OCH3 -2-CH2),6,07 (s, 3, NCH3), 2,27 -2,79 (m,5, ArH), 2,07 (s, 1, NH), 1,78 (s, 1 OCHO).Przyklad III. Roztwór 34 mg (0,065 mmola) kwasu 7a-metoksy-7- /D-2-formyloksy-2-fenyloacetami- do/-3- [5-/1-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3-karboksylowego4 w roztworze 30 mg (0,36 mmola) wodoroweglanu sodowego w 0,4 ml wody miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin i rozciencza 2 ml wody. Do calosci dodaje sie 2 ml octanu etylu i zakwasza do pH o wartosci 2,6 buforem fosforanowym opH równym 2. Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje dwukrotnie 3 ml octanu etylu. Zebrane ekstrakty91 394 5 octanowe suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 ml acetonu i dodaje 4,5 mg wodoroweglanu sodowego w 3,2 ml wody. Aceton us"wa sie pod zmniejszonym cisnieniem i powstajacy roztwór wodny poddaje liofilizacji otrzymujac 25 mg soli sodowej kwasu 7a-metoksy-7- /D-2-hydroksy-2- fenyloacetamido/-3-[5-/1-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3-karboksylowego4 w postaci bialego proszku o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczer¬ wieni (CHCI3)M 5,58; 5,74 (zbocze pasma) 531 - 536; widmo NMR (D2 O/DSS) 6,49 (s, 3, OCH3),6,00 (s, 3, NCH3); 5,96 (s, 2, 2-CH2), 4,87 (s, 1, 6-H), 4,67 (s, 1 OCH) i 2,50 (s, 5, ArH); widmo w nadfiolecie (bufor opH = 7) Xmax - 260, E%- 143. ¦ Przyklad IV. Do roztworu 352 mg (0,63 mmola) estru p-metoksybenzylowego kwasu d,1 la¬ metylotio-7-a[2- tienylo/acetamido] cefalosporanowego w 8 ml metanolu dodaje sie 293 mg (0,66 mmola) trójwodzianu azotanu talowego w 4 ml metanolu i miesza w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, nastepnie do mieszaniny dodaje sie 168 mg (2 mmole) wodoroweglanu sodowego, miesza w ciagu 2 minut, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc miesza sie z 30 ml chlorku metylenu i saczy.Przesacz przemywa sie woda, rozcienczonym wodnym roztworem fosforanu dwupotasowego, woda i nasycona solanka, suszy nad siarczanem magnezowym, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 338 mg oleju. Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na 10 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 20% roztworu octanu etylu w benzenie jako eluenta. Otrzymuje sie 160 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu d,1a-metoksy-7- [/2-tienylo/acetamido] cefalosporanowego w postaci jasnozóltego oleju o nastepujacej charakte rystyce widm: widmo w podczerwieni widmo NMR (CDCI3)t 7,98 (s, 3, COCH3), 6,85,6,48, (d,d,2, J = 18,HZ, SCH2), 6,55 (s, 3, OCH3),6,23(s,3, ArOCH3),6,12 (s, 2, ArCH2 CO), 5,25,4,95 (d,d,2,J = 14,Hz, CH2OAc), 6,55 (s, 3, OCH3), 6,23 (s, 3, ArOCH3), 6,12 (s, 2, ArCH2 CO), 525, 4,95 (d,d, 2, J = 14 Hz, CH2 OAc), 5,97 (s, 1, 46), 4,78, (s, 2, ArCH2 O) i 3,2 - 2,5 (m,8, ArH i NH).Przyklad V. 3,75 ml oziebionego w lodzie kwasu trójfluorooctowego dodaje sie do zimnej mieszaniny 160 mg (0,29 mmola) estru p-metoksybenzylowego kwasu d,1 —7tt-metoksy-7- /2-tienyloacetamido/cefalospora- nowego i 0,75 ml anizolu. Calosc homogenizuje sie mieszajac, utrzymujac w ciagu 5 min. o temperaturze 0°C, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 0°C usuwajac nadmiar kwasu trójfluorooctowe¬ go. Pozostalosc ogrzewa sie do temperatury pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozpuszcza sie w 2 ml anizolu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozostalosc miesza sie z 20 ml wody zawierajacej 0,25 g wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje dwukrotnie 10 ml chlorku etylenu. Faze wodna zakwasza sie do pH o wartosci 2,6 przy uzyciu 1 m buforu fosforanowego o pH równym 2 i ekstrahuje 20 ml octanu etylu i jeszcze dwukrotnie, 10 ml octanu etylu. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym, saczy' i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 125 mg kwasu d,1-7a-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/cefalo- sporanowego w postaci prawie bialego ciala stalego o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczerwie¬ ni (Nujol) - 5,56; 5,74; 5,86; 6,11; 6,60 i 8,07ju; widmo NMR (aceton -d6)r 7,97 (s, 3, COCH3); 6,03 (s, 2, ArCH2); 5,22; 4,90 (d, d,2, J = 13 Hz, CH2 OAc); 4,90 (s, 1, H6);3,2 -2,6 (m, 3, ArH) i 1,66 (s,1, NH).Przyklad VI. 125 mg (029 mmola) kwasu d,1-7a-7- /2-tienyloacetamido/cefalosporanowego miesza sie z 27 mg (0,32 mmola) wodoroweglanu sodowego w 10 ml wody w ciagu 20 minut Mieszanine przemywa sie dwukrotnie 5 ml octanu etylu, oddziela faze wodna i liofilizuje otrzymujac 130 mg soli sodowej kwasu d,1 —7a-metoksy- 7-/2-tienyloacetamido/ -cefalosporanowego w postaci kremowego proszku o nastepujacej chara¬ kterystyce widm: widmo w podczerwieni (Nujol) 2,7-4,0; 5,67; 5,97; 6,22; 6,56; 8,10; 9,21 i 9,78ju; widmo w nadfiolecie (H2 O) 236 i 262 mju.Przyklad VII. Do roztworu 350 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu d,1 —7a-metylotio-7- /2-tieny- loacetamido/-3- karbamyloksymetylodecefalosporowvego w 10 ml metanolu dodaje sie roztwór 293 mg (0,66 mmola) trójwodzianu azotanu talowego w 4 ml metanolu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, dodaje 175 mg wodoroweglanu sodowego i miesza jeszcze wciagu 5 minut. Nastepnie mieszanine saczy sie i odparowuje do sucha, a pozostalosc oczyszcza sie sposobem opisanym w przykladzie IV, otrzymujac ester p-metoksybenzylowy kwasu d,1 —7a-metoksy-7 -/2-tienyloacetamido/- 3-karbamyloksymetylodecefalospora- nowego.Przyklad VIII. 25 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu d,1-7a-metoksy-7- /2-tienyloacetami- do/-3- karbamyloksymetylodecefalosporanowego rozpuszcza sie w 0,4 ml anizolu i dodaje w ciagu 5 minut, 2 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0°C. Nastepnie kwas i anizol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z 5 ml chloroformu i traktuje wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego. Faze organiczna oddziela sie i przemywa woda, po czym polaczone fazy wodne liofilizuje sie otrzymujac sól potasowa kwasu d,1 —7a-metoksy- 7-/2-tienyloacetamido/ -3-karbomyloksymetylocefalosporanowego. ¦ Przyklad IX. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie VII, lecz stosujac ester metylo- tietylenowy kwasu d,1—7aimetylotio-7- /2-furyloacetamido/-3- karbamyloksymetylodecefalosporanowego jako6 91394 substrat w reakcji z metanolem prowadzonej w obecnosci trójwodzianu azotanu talowego otrzymuje sie ester metylotioetylowy kwasu d,1—7cr-metoksy- 7-/2-furyloacetamido/ -3-karbamyloksymetylodecefalosporanowego.Przyklad X. 130 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu 7-metylotio-7-[2-/3-tienylo/2- formyloksy- acetamido]-3-[5- /1-metylo-1,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo]- cefemo-3- karboksylowego-4 rozpuszcza sie w 2,5 ml metanolu i 0,4 ml czterowodorofuranu talowego w 1,2 ml metanolu. Nastepnie dodaje sie 52 g wodoroweglanu sodowego, miesza jeszcze w ciagu 2 minut, saczy i zateza. Pozostalosc miesza sie w 10 ml CH2 Cl2, przemywa kolejno woda, wodnym roztworem K2HPO4 i solanka, suszy nad MgSO*, saczy, zateza i oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine benzenu z octanem etylu w stosun¬ ku 3:1. Sposobem tym otrzymuje sie 52tng czystego estru p-metoksybenzylowego kwasu 7a-metoksy-7- [2-/3-tienylo/-2- formyloksyacetamido]-3- [5-/1 -metylo-1,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczerwieni (jit, blohka) 3,05; 5,62; 5,79; 5,88; widmo NMR (5, CDCI3)-8,18 s, CH=0; 6,31, NH i CHOCHO; 5,01 s, 6H; 3,46 s, 3,36s, OCH3 (boczny lancuch dl rozszczepiajacy OCH3); pozostale piki prawidlowe.Przyklad XL Podczas chromatograficznego oczyszczania surowego produktu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie X czesc pochodnej formyloksylowej hydrolizuje do pochodnej hydroksylowej, wskutek czego otrzymuje sie 36 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu 7<*Hmetoksy-7- [2-/3-tienylo/-2- hydroksyacetami- do]-3-[5-1- metylo-1,2,3,4- tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3- karboksylowego4 o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczerwieni (blonka) 3,0; 5,62; 5,80; 5,90; widmo NMR (5, CDCI3) 6,30, CHOH;4,97 s, 6-H; 4,50s, 3,37 s, OCH3; pozostale piki prawidlowe.Przyklad XII. 36 mg estru, stanowiacego produkt otrzymany sposobem opisanym w przykladzie XI, traktuje sie, wciagu 2 minut, 0,1 ml anizolu i 0,5 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0°C. Kwas trójfluorooctowy i anizol usuwa sie w temperaturze 30°C pod cisnieniem 0,1 tora, dodaje 0,5 ml anizolu i ponownie usuwa. Pozostalosc miesza sie zl ml wody zawierajacej 7 mg NaHC03, dwukrotnie przemywa CH2CI2 i liofilizuje otrzymujac 27 mg soli sodowej kwasu 7a-metoksy- 7-tetrazolilo/tiometylo] -cefemo-3- karboksylowego-4, którego widmo w podczerwieni (Nujol blonka), wykazuje piki przy 3,0; 5,67; 5,93 i 6,18ju.Sól sodowa mozna takze otrzymac 2 estru formyloksylowego, traktujac 52 mg tego zwiazku kwasem trójfluorooctowym i anizolem w sposób wyzej opisany. Otrzymuje sie wówczas kwas 7a-metoksy-7- [2-/3-tieny- lo/- formyloksyacetamido] 3-[-/1-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/ -tiometylo] -cefemo-3-karboksylowy4, od którego odszczepia sie grupe formylowa dzialajac, w ciagu 3 godzin, 48 mg NaHC03 w 1 ml wody w temperaturze 25°C.Nastepnie mieszanine zakwasza sie buforem fosforanowym o pH równym 2 i trzykrotnie ekstrahuje 5 ml octanu etylu. Sól sodowa kwasu 7a-metoksy-7- /2-/3-tienylo/- 2-hydroksyacetamido-3-5-/1 -metylo-1,2,3,4- tetrazolilo/- tiometylo- cefemo-3-karboksylowego-4 wyodrebnia sie ekstrahujac z octanu etylu 9 mg NaHC03 w 1 ml wody i liofilizujac. Otrzymuje sie 24 mg produktu, którego widmo w podczerwieni (Nujol blonka) wykazuje piki przy 3,1; 5,7; 5,9 i 6,1 9jll.Przyklad XIII. 127 mg trójwodzianu azotanu talowego w 1,5 ml metanolu dodaje sie, w calosci, do 176 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu 7)3-/2-tienyIoacetamido/ -7-metylotio-3- 71-metylo -5-tetrazolilo/tio- metylo-cefemo -3-karboksylowego-4 w 3 ml metanolu i 0,5 rrl czterowodorofuranu i calosc miesza siew atmos¬ ferze azotu w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 74 mg wodoroweglanu sodowego, miesza jeszcze w ciagu 2 minut, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu i mieszanine saczy w celu usuniecia czesci stalych. Przesacz przemywa sie woda buforem fosforanowym o pH równym 9, ponownie woda i solanka, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 167 mg oleistej pozostalosci. Surowy produkt oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na kolumnie wypelnionej 12 g zelu krzemionkowego, produkowanego przez firme Merck stosujac jako eluent mieszanine benzenu z octanem etylu w stosunku 4:1. Otrzymuje sie 86 mg oleistego estru p-metoksyben¬ zylowego kwasu 7072-tienyloacetamido/ -7-metoksy-3-/1-metylo-5-tetrazolilo/ tiometylo- cefemo-3-karboksylo¬ wego- o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczerwieni (CHCI3) 2,94; 5,61; 5,80 i 5,90ju; widmo NMR (CDCI3) 5 3,42 (s, OCH3); 3,52 (s, SCH2); 3,77 (s, ArOCH3); 3,84 (s NCH3 I tienyl-CH2); 4,30 (ABq, J = 14Hz,tetrazolil-SCH2);4,97 (s, H6); 5,20 (s, OCH2 Ar) i 7,1 (m, ArH i NH).Przyklad XIV. Zawiesine 86 mg estru p-metoksybenzylowego kwasu 70-/2-tienyloacetamido/7- meto- ksy-3-/1 -metylo-5- tetrazolilo/tiometylo-cefemo -3-karboksylowego4 w 0,37 ml anizolu oziebia sie do tempera¬ tury —5°C i dodaje 1,8 ml oziebionego w lodzie kwasu trójfluorooctowego. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w temperaturze —5°C wciagu 7 minut, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 0°C.Pozostalosc rozciencza sie 1,8 ml anizolu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C.Pozostalosc miesza sie z 20 ml wody zawierajacej 120 mg wodoroweglanu sodowego i mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie 10 ml chlorku metylenu. Faze wodna oddziela sie, zakwasza do pH o wartosci 2,6 przy uzyciu buforu fosforanowego o pH równym 2 i ekstrahuje trzykrotnie 10 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne suszy91 394 7 sie nad siarczanem magnezowym, saczy izateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 74 mg kwasu 7072-tienyloacetamido/ -7-metoksy-3-/1 - metylo-5- tetrazolilo/tiometylo- cefemo-3-karboksylowego-4 o nastepu¬ jacej charakterystyce widma NMR (aceton-d*) 5; 3,47 (s, OCH3); 3,67 (m, SCH2); 3,97 (s, tienyl - SCH2);4,00 (s, NCH3); 4,38 (m, tetrazolil- SCH2); 5,08 (s, H6) i 6,97 (m, ArH).Przyklad XV. 74 mg surowego kwasu 70-/2- tienyloacetamido/-7-metoksy- 3-/1 -metylo-5-tetrazoliloA tiometylo-cefemo- 3-karboksylowego-4 traktuje sie 12 ml wody zawierajacej 13 mg wodoroweglanu sodowego, calosc miesza sie intensywnie wciagu 10 minut i saczy. Przesacz liofilizuje sie otrzymujac 45 mg soli sodowej kwasu 7j8-/2 tienyloacetamido/- 7-metoksy-3-/1 -metylo- 5-tetrazolilo/tiometylo- cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci bialego proszku o nastepujacej charakterystyce widm: widmo w podczerwieni (Nujol) 5,69; 5,99; 6,22*1,* widmo w nadfiolecie (bufor o pH równym 7) 235 (E1 % 226) i 271 (B1 % 149) m/x; widmo NMR (D2 O) 6 3,50 (s, OCH3); 3,50 (ABq, J = 17 Hz, SCH2); 3,95 (s, tienyl-CH2); 4,01 (s, NCH3),\4,12 (ABq, J = 14 Hz, tetrazoil - SCH2); 5,08 (s, H6) i 7,1 (m, ArH). PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia p a t e n t o w e 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazku o wzorze 3, w którym X oznacza atom wodoru, zablokowana grupe hydroksylowa, grupe aminowa lub grupe karboksylowa, R oznacza rodnik fenylowy, 5-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1—4 heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu, lub tez rodnik tetrazolilowy, A oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, grupe karbamyloksylowa, grupe tiokarbamyloksylowa, nizsza grupe alkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe alkilotiokarbamyloksylowa, nizsza grupe N.N-dwualkilokarbamyloksylowa, nizsza grupe N,N-dwualkilotiokarba- myloksylowa, grupe pirydyniowa, grupe alkilopirydyniowa, grupe chlorowcopirydyniowa, rodnik heteroarylotio lub grupe aminopirydyniowa, zas M oznacza atom sodu, atom potasu, rodnik benzhydrylowy, rodnik trój mety losililowy, rodnik trójeh IoroetyIowy, rodnik metoksymetylowy, atom wodoru, rodnik metylotioetylo- wy, rodnik buten-3-ylowy, rodnik benzoilometylowy, rodnik p-metoksybenzylowy, rodnik nitrobenzylowy, rodnik fenacylowy lub rodnik p-bromofenocyiowy, znamienny t y m , ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, zas M' oznacza rodnik benzhydrylowy, rodnik trójmetylosililowy, rodnik trójchloroetylowy, rodnik metoksymetylowy, rodnik metylotioetylowy, rodnik buten-3-ylowy, rodnik benzoilo¬ metylowy, rodnik p-metoksybenzylowy, rodnik p-nitrobenzylowy, rodnik fenacylowy lub rodnik p-bromofena- cylowy, poddaje sie reakcji z metanolem w obecnosci soli talu (III), soli bizmutu (V) lub soli olowiu (IV), ewentualnie w obecnosci dodatkowego rozpuszczalnika.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól talu (III) stosuje sie octan, azotan, trójfluorooctan, fluorek, chlorek lub bromek talowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, z n a m i e n n y t y m , ze stosuje sie 1—2 równowazniki azotanu talowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie metanol oraz drugi rozpuszczalnik w stosunku objetosciowym 20:1—5:1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze bliskiej temperaturze otoczenia.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza rodnik karbamyloksymetylowy, R oznacza rodnik tienylowy lub rodnik furylowy, a X ma znaczenie jak w zastrz. 1, a zwlaszcza zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik tienylowy, a X oznacza atom wodoru.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik 3-tienylowy, a X oznacza zablokowana grupe karboksylowa.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza nizsza grupe alkanoiloksylowa, R oznacza rodnik tienylowy lub rodnik furylowy, a X ma znaczenie jak w zastrz. 1, a zwlaszcza oznacza atom wodoru.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza grupe acetoksylowa, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza rodnik heterocyklotio z 5-czlonowym pierscieniem heterocyklicznym zawierajacym 1—4 heteroatomy, takie jak atom siarki, tlenu lub azotu, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza grupe heterocyklotio zawierajaca 4 atomy azotu.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A oznacza grupe 5-/1-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/tio.91 394 O H 0CH3 R-CH-C-N- I x o< ¦K^— CH2A COOM Wzór 1 O H SCH3H II R-CH-C-N- I X tf CHoA COOM' Wzór 2 OH OCHo H II : = R-CH-C-N—] C I J N S O Wzór 3 CH2A COOM O H OCH3 H II I R-CH-C-.M- I X O 4—no J N LC00M Wzór A Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL