PL90727B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 2,4-dwuaminopirymidyny, owartoscio¬ wych wlasciwosciach przeciwbakteryjnych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa lub 5 alkoksylowa, o 1-4 atomach wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób.Pochodna dwuhydrobenzofuranu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie 10 znanymi metodami, np. metoda Gattermana, w aldehyd o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie podane wyzej, po czym wyodrebniony aldehyd wprowadza sie w reakcje z p-alkoksypropionitrylem w metanolowym roz¬ tworze metanolanu sodu, w temperaturze okolo 40°C, a na¬ stepnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Utworzony nitryl o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wyodrebnia sie i podaje konden¬ sacji z guanidyna, w srodowisku bezwodnego alkoholu, zwlaszcza etanolu,, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym kwasem.Proces prowadzony sposobemwedlugwynalazku wyjas¬ nia blizej schemat podany na rysunku.Powstajace w procesie wedlug wynalazku, jako produk¬ ty posrednie, aldehydy o wzorze ogólnym 3 i nitryle o wzo¬ rze ogólnym 4 sa zwiazkami nowymi, nigdzie dotychczas nieopisanymi.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa substancjami 30 krystalicznymi, bezbarwnymi lub o zabarwieniu jasno zóltym, nierozpuszcalnymi w wodzie, rozpuszczalnymi w rozcienczonych kwasach mineralnych i w chloroformie.Tworza one farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z nieorganicznymi kwasami. Jako kwasy nieorgani¬ czne stosuje sie zwlaszcza kwasy mineralne, w szczegól¬ nosci kwas chlorowodorowy, ze wzgledu na latwa rozpusz¬ czalnosc chlorowodorków zwiazków o wzorze ogólnym 1 w wodzie.Jak juz wspomniano, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 odznaczaja sie wartosciowymi wlasciwosciami przeciwbakteryjnymi.Sa one bardzo efektywnymi inhibitoramiwzrostubakterii, a w polaczeniu z sulfonamidami wykazuja nieoczekiwanie wysoki synergizm.Aktywnosc przeciwbakteryjna nowych zwiazków nie ustepuje aktywnosci znanych pochodnych pirymidyny, np. 2,4-dwuamino-5 (3,,4',5'-trójmetoksybenzylo)-piry- midyny. W odróznieniu jednak od znanych pochodnych pirymidyny, nowe zwiazki wytwarza sie w sposób pro¬ sty z latwo dostepnych surowców. Ponadto, wykazuja one przy znacznej aktywnosci przeciwbakteryjnej bardzo niski stopien toksycznosci. Wlasciwosci te predestynuja nowe zwiazki do stosowania w szeroki zakresie w medycy¬ nie i w weterynarii.Doskonale wyniki osiaga sie przy leczeniu chorób infek¬ cyjnych u zwierzat gospodarskich i drobiu, zwlaszcza w przypadku kokcydiozy.W medycynie weterynaryjnej zwiazki o wzorze ogólnym 1 stosuje siejako substancje czynna w mieszaninie z pasza, 9072790727 3 korzystnie z dodatkiem sulfonamidu. Dawka waha sie w szerokichgranicach, w zaleznosciod gatunkuzwierzecia i stanu jego zdrowia. Na ogól jednak wynosi okolo 50 ppm.W przypadku kokcydiozy u drobiu korzystnie podaje sie substancje czynna w postaci chlorowodorku zwiazku o wzorze ogólnym 1, rozpuszczonego w wodzie do picia.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna w szczególnosci wobec bakterii takich jak: Staphylococci, Streptococci, E.coli, Pasterella, Salmo¬ nella.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad! 3,7 g 2-metylodwuhydrobenzofuranu roz¬ puszcza siew 80 ml bezwodnego benzenu i podczas miesza¬ nia dodaje 52 g cyjanku cynku. Mieszanine chlodzi sie w zimnej wodzie i przy energicznym mieszaniu przepusz¬ cza przez nia, w ciagu 1 godziny, strumienchlorowodoruze znaczna predkoscia. Nastepnie dodaje sie 45 g sproszko¬ wanego, bezwodnego chlorku glinu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 45°C i w tej tempe¬ raturze przepuszcza przez nia chlorowodór w ciagu 4 godzin. Poochlodzeniu dotemperatury pokojowej, miesza¬ nine wlewa sie podczas mieszania do 300 ml rozcienczone¬ go (1:4) kwasu solnego i destyluje z para wodna. Z destyla¬ tu oddziela sie warste benzenowa, która poddaje siedesty¬ lacji pod zmiejszonym cisnieniem. Frakcje destylujaca w temperaturze 147-150°C/12 mm Hg stanowi 5-formylo- 2-metylodwuhydrofuran. 40 g otrzymanego aldehydu do¬ daje sie do 40 g metanolami sodu w 200 ml metanolu i 40 g p-etaksypropionitrylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 40°C, po czym wylewa do 400 ml wody i ekstrahuje 400 ml benzenu.Z otrzymanego ekstraktu odparowuje sie benzen a po¬ zostalosc miesza sie z 45 g metanolanu sodowego i 500 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin, po czym oddestylowuje nadmiar metano¬ lu, a pozostalosc rozciencza 100 ml wody i ekstrahuje 200 ml benzenu. Po odparowaniu z ekstraktu benzenu, pozos¬ talosc stanowiaca prawie czysty p-(2-metylo-5-metyleno- dwuhydrobenzofurano)-P-dwumetoksypropionitryl ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin z roztworem guanidyny, otrzymanym przez zmie¬ szanie 54 g chlorowodorku z 32 g metanolanu sodu w 300 ml bezwodnego etanolu i przesaczenie. Po zakonczeniu ogrzewania oddestylowuje sie 150 ml etanolu, pozostalosc oziebia sie do temperatury pokojowej i odsacza wytracony surowy produkt. Po przekrystalizowaniu tego produktu z metanolu otrzymuje sie czysta 2,4-dwuamino-5-(2'-me- tylo-5'-metylenodwuhydrobenzofurano)-pirymidyne, 4 o temperaturze topnienia 220-221°C, która przeprowadza siew chlorowodorek przez rozpuszczenie w rozcienczonym kwasie solnym i zatezenie roztworu lub dodanie kwasu solnego i ochlodzenie.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac zamiast 2-metylodwuhydrobenzofuranu 7-allilo- 2-metylodwuhydrobenzofuran, otrzymuje sie 2,4-dwua- mino-5-(2,-metylo-7'-allilo-5,-metylenodwuhydro-ben- zofurano)-pirymidyne w postaci bezbarwnych kryszta- lów o temperaturze topnienia 174-177°C.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac zamiast 2-metylodwuhydrobenzofuranu 7-meto- ksy-2-metylodwuhydrobenzofuran otrzymuje sie 2,4- dwuamino-5-(2,-metylo-7'-metoksy-5'-metylenodwu-hy- drobenzofurano)-pirymidyne, w postaci jasno zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 201-202°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac zamiast 2-metylodwuhydrobenzofuranu 2,7- dwumetylodwuhydrobenzofuran, otrzymuje sie2,4-dwua- mino-5(2\7'-dwumetylo-5,-metylenodwuhydrobenzofu- rano)-pirymidyne, w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 214-216°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podchodnych 2,4-dwu- aminopirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa lub alkoksy- 30 Iowa, o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze pochodna dwuhydrobenzofuranu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie znanymi metodami w aldehyd o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie podane wyzej, po czym wyodrebniony aldehyd 35 wprowadza sie w reakcje z |3-alkoksypropionitrylem, w srodowisku metanolowego roztworu metanolanu sodo¬ wego, w temperaturze okolo 40°C, a nastepnie w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i utworzony nitryl o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znacze- 40 nie, po wyodrebnieniu poddaje sie kondensacji z guanidy¬ na wsrodowisku bezwodnegoalkoholu,zwlaszczaetanolu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjnaz nieorga- 45 nicznym kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako P-alkóksypropionitryl,stosuje sie P-etoksypropionitryi^90727 KJ* —^ ZnfCN),, r ii y -CH, Wzór 2 firn i t^ttrtCHtCN+CHjONa CH.-l^r-CHrCH-CH/^ CH.-CH * '* CN Wzór A H^N-C-NH, II NH VH»vJ CH-CH, Hzór 1 PL