PL90396B1

PL90396B1 -

Info

Publication number: PL90396B1
Application number: PL16491173A
Authority: PL
Priority date: 1972-08-30
Filing date: 1973-08-29
Publication date: 1977-01-31
Also published as: DD103243A1; RO63883A2; AT324346B; NL7311752A; SU512207A1; DK132431B; FI52724C; FR2197596A1; CH581128A5; GB1383459A; FR2197596B1; CS190618B1; DK132431C; FI52724B; BE804111A; HU165645B; SE382814B; JPS5040714A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia czwartorzedowych soli amoniowych pochodnych 3J(3'-aminopropylokarbamoilo)-l,l-dwuokso-l-tia- -izochromanu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja nizsza reszte alkilowa o 1—2 atomach 5 wegla, R8 oznacza atom wodoru lub nizsza reszte alkilowa o 1—2 atomach wegla, R4, R5 i R6 ozna¬ czaja jednakowe lub rózne nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, przy czym R4 i R5 moga tworzyc razem z atomem azotu, ewentualnie po io wlaczeniu dalszego heteroatomu, jak tlen, pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien piperydyny lub morfoliny, a x- oznacza anion alkilosiarczanowy taki, jak anion metylosiarczanowy, anion arylosul- fonianowy, taki jak anion .tosyIowy lulb anion chlo- u rowcowy, taki jak anion chloru, 'bromu lub jodu.Dotychczas w literaturze, czwartorzedowe sole amoniowe o tej strukturze nie byly opisane.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac 20 przede wszystkim jako leki zaburzen psychicznych i leki przeciwepileptyczne.W nizej podanej tablicy przedstawiono wyniki badan oddzialywania czwartorzedowych soli amo¬ niowych 3^(3'-aminopropylokarbamoilo)-l,l-dwu- okso-1-tia-izochromaiiu o ogólnym wzorze 1, pod¬ czas prób katalepsji pretowej i relaksacji miesni, przy podawaniu podskórnym w porównaniu z 1,1- -dwutlenkiem 3-[4'-dwumetyloamino-4'-metylopen- tylo-(2,)-karbamoilo]-6,7-dwumetoksy-.l-tiaizochro- manu. W tablicy tej podano wartosci ED50 w mg/kg wagi ciala przy uwzglednieniu ± odchylen od wartosci standardowych.Jak wynika z tablicy, zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja w próbach ze zwierzetami, w po¬ równaniu do 1,1-dwutlenku 3-[4'-dwuetyloamino- -4,-metylopentylo-(2')-karbamoilo]-6,7-dwumetoxy- -1-tia-izochromanu silniejsze dzialanie uspokajaja¬ ce na osrodkowy uklad nerwowy, silniejsze dzia¬ lanie rozkurczowe miesni i kataleptyczne.Tablica Badany zwiazek 1,1-dwutlenek 3-(4/-dwumetyloamino-4/-metylopentylo<2/)-kar)ba- moilo]-6,7-dwumetoksy-l-tia-izochromanu a Katalepsja pre¬ towa ED50 mg/kg 43y0 ± 4,5 b Relaksacja miesniowa ED50 mg/kg 26,0 ± 9,3 c Liczba badanych zwierzat 90 39690396 cd. tablicy Badany zwiazek Meto-metylosiarczan S^S-morfoliiaopropylo^l^-karbamoilol-^J-dwu- metoksy-l,l-dwuolcso-l-tia-izochromanu Meto-metylosiarczan S-IS^piperydynopropylOHClO-ka^bamoilol-ej-dwu- metoksy-l,l-dwuokso-l^tia-izochromanu Meto-metylosiarczan 3-[3'-dwumetyloammopropyloH(lO-karbarnoilo]- -6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochromianu Meto-metylosiarczan 3-[3'-dwumetyloaminopropylo-(l')-karbamoilo]- -6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochromanu Meto-metylosiarczan 3^[4'-dwumetyloaminoibutylo-(2Vkarbamoilo]-6,7- -dwumetok3y-il,l-dwuokso-l-tia-izochromanu a 4,5 ± 0,70 0,86 ± 0,18 12,0 ± 2,2 3,14 ± 0,26 1,14 ± 0,43 b 4,9 ± 6,8 0,93 ± 0,17 13,5 ± 3,4 4,0 ± 0,52 2,5 ± 0,53 c W tabeli poszczególne rubryki oznaczaja: a=BD50 w mg/kg myszy =50*/o zwierzat przez 5 sekund trwa bez ruchu przy precie b=ED50 w mg/kg myszy =50°/o zwierzat juz nie moze sie podniesc wspierajac sie lapami o poziomo rozciagniety pret stalowy (na¬ piety) c=liczba zwierzat uzytych w próbie.Zgodnie z wynalazkiem nowe czwartorzedowe sole amoniowe pochodne 3-{3'-aminopropylokarba- moilo)-l,l-dwuoksy-l-tia-izochromanu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R*, R«, R\ R«, R« i X maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez poddanie reakcji dwupodstewionych przy N,N-po- . chodnych -3n(3*-aminopropylokarbamoilo)-l,l-dwu- okso^l-tia-rzochromanu o wzorze ogólnym 2, w którym reszty R1, R2, R*, R4 i RJ maja wyzej wy¬ mienione znaczenie, ze srodkami alkilujacymi o wzorze ogólnym X—R4, w lrtórym R* ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca jak chlor, brom, lub jod lub rodnik alkilosiarczanowy lub arylosulfoniowy.Reakcje czwartorzedowania dwupodstawionych przy N,N pochodnych 3-(3'-aminopropylokarba- moilo)-l,l-dwuokso-il-tia-izochromanu o wzorze o- gólnym 2, za pomoca srodków alkilujacych o wzo- Tze ogólnym X—R«, prowadzi sie odpowiednio w temperaturze 0—1(H)DC, a zwlaszcza w temperatu¬ rze pokojowej. Jako rozpuszczalniki najodpowie¬ dniejsze sa nieaktywne, obojetne rozpuszczalniki organiczne, jak na przyklad: aceton, acetonitryl, lub dwumetyloiformamid.Z roztworów reakcyjnych dwupodstawionych przy N,N pochodnych 3-(3'-aminopropylokarbamoilo)-M- -dioxo-i-tia-izochromanu o ogólnym wzorze 2 i ha¬ logenków alkilowych o wzorze 3, wytracaja sie juz w temperaturze pokojowej czwartorzedowe halo¬ genki amoniowe o wzorze 1 i mozna je wyodreb¬ nic przez odsaczenie pod obnizonym cisnieniem.Odpowiednie czwartorzedowe siarczany alkilowe i sulfoniany arylowe o wzorze o.gólnym 1 mozna wy- 40 50 55 65 dzielic odpowiednio przez zageszczenie roztworów reakcyjnych pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze ponizej 100°C az do suchosci i wymywanie suchej pozostalosci przy uzyciu odpowiednich orga¬ nicznych rozpuszczalników, jak np. acetonu lub etanolu. Uzyskane czwartorzedowe sole amoniowe o wzorze ogólnym l, jesli jest to konieczne, mozna oczyscic za pomoca odpowiednich organicznych roz¬ puszczalników, jak metanol, etanol lub mieszanina rozpuszczalników, jak dwumetyloformamid i ace¬ ton ewentualnie eter lub mieszanina alkoholi. U- zyskane czwartorzedowe sole amoniowe o ogólnym wzorze 1 moga tworzyc w kontakcie z powietrzem wodziany o róznej zawartosci wody.TJzyte Jafco produkty wyjsciowe dwupodstawio- ne przy N,"N- pochodne 3-(3'-aminopTopylokarba- moiio)-l,l-dwuokso-l-tia-rzochromanu o wzorze o- gólnym 2 mozna otrzymac wedlug metody podanej w opisie patentowym Niemieckiej Republiki De¬ mokratycznej nr 81115, z pochodnych 1,1-dwutlen- ku 3-chlorokarbonylo- ewentualnie 3-karboksy-6,7- -dwualkoksy-1-tia-izochromanu i odpowiednio dwu- podstawionych przy N,N propyleno-dwuamin.Przyklad I. Jednowodzian meto-metylo siar¬ czanu S^-dwumetyloaminopropylo^l^-karba- moilc]-6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochro- manu. Co zimnego roztworu zawierajacego 3,7 g 3-[3'-dwumetylo-aminopropylo-(l,)-karbamoilo]-6,7- -dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochromanu w 36 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1-5,1 g siarcza¬ nu dwumetylowego.Po jednogodzinnym odstaniu w temperaturze po¬ kojowej ogrzewa sie mieszanine jeszcze przez 45 minut do temperatury £0^&5°C i bezposrednio po tym oddestylowuje rozpuszczalnik i nadmiar siar¬ czanu dwumetylowego pod obnizonym cisnieniem, utrzymujac temperature lazni ponizej 95°C. Czescio¬ wo krystaliczna pozostalosc przemywa sie 20 ml acetonu i suszy.Wydajnosc: 4yl g (70,5% wydajnosci teoretycznej), temperatura miekniecia: 369—sfcTi^ (z rozkladem) Analiza CtfU^dOuSj * LH*05 ^Ry «f^^ 6 Ciezar czasteczkowy 516,6 C H N S H*0 Obliczono w •/•: 41.85 6^4 5,42 12,42 3.49 Znaleziono w %: 42,38 6,27 WO 12,19 3,89 Podobnie otrzymano nastepujace zwiazki: meto- metylosiarczan 3-[3'-dwumetyloaminopropylo-(r)- -karibamoilo]-6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia- -izochromanu.Temperatura miekniecia: 231^235°C Analiza C^m^O^ Ciezar czasteczkowy 526,6 C H N S Obliczono w %: 46,61 6,51 5,31 12,8 Znaleziono w %: 45,35 6,56 5,29 12,35 0,75^wodzianu metometylosiarczanu 3-[3'-piperydy- nopropylo- -dwuokso-1-tia-izochromainu Temperatura miekniecia 224^-228°C Analiza C2iH84N201^S2 • 0,75H2O Ciezar czasteczkowy: 556,7 C H N S H*0 Obliczono w %: 45,67 6,48 5,07 11,61 2,44 Znaleziono w %: 45,61 6,52 5,02 11,66 2,22 Pólwodzian metometylosiarczanu 343'-morfolinopro- pylo-(1')-karbamoilo]-6,7-dwumetoksy-1,1-dwuokso- -1-tia-izochromanu Temperatura miekniecia: 213^218°C Analiza C^^/D^t • lfiHfi Ciezar czasteczkowy: 567,8 C H N S HtO Obliczono w °/o: 42,32 6,22 4,94 11,30 4,76 Znaleziono w Vo: 42,33 6,11 4,96 11,20 4,81 Pólwodzian metometylosiarczanu 3-(4'-dwumetylo- -aminobutylo-<2,)-karbamoilo]-6f7-dwumetoksy-l,l- -dwuokso-1-tia-izochromanu Temperatura miekniecia: 210-H221°C Analiza C^fiJ^fijfit • 0^5H2O Ciezar czasteczkowy: 521,6 C H N S H*C Obliczono w %: 43,75 6,38 5,37 12,30 1,73 Znaleziono w %: 43,84 6,49 5,56 12,51 1,49 Przyklad II. Etotosylat 3-f3'-piperydynopro- pylo-{.l0-kartamoilo]^,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso- -1-tia-izochromanu.Laczy sie ze soba zimne, klarowne po przesacze¬ niu roztwory 4,1 g 3^3'-piperydynopropylo- bamoilo]-6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izo- chromanu w 60 ml i 4 g estru etylowego kwasu p-toluenosulfonowego w 5 ml acetonu i pozostawia na noc. Nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej pod obnizonym cisnieniem na lazni wodnej. Pozostalosc wymywa sie absolut¬ nym alkoholem etylowym i suszy (5,4 g, tempera¬ tura miekniecia 188—195°C). Po przekrystalizowa- niu surowego produktu z alkoholu absolutnego o- trzymuje sie 4,6 g=79^/o teoretycznej ilosci.Etotosylat 3-(3-piperydynopropylo-(r)-kariba- moilo]-6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochro- manu.Temperatura miekniecia 190—il95°C (z rozkladem) Analiza C^H^^O^ Cieftar czasteezlgowy: 612,8 C H N S Obliczono w %: 54,68 6,58 4,57 16,46 Znaleziono w •&: 54,7© 6,66 4,96 16,57 9 Anakgfeinie otrzymano: Pólwodzian etotosylatti 3- -^-dwumetyloamino-propyloKlO-kaiJbamoilol-e,?- -dwumetoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izo-chromanu Temperatura miekniecia: 195^-200°C (z rozkladem) Analiza CtfH*N209S2 • 0,51^ io Ciezar czasteczkowy: 581,7 C H N S H*0 Obliczono w °/o: 51,62 6,41 4,82 11,02 1,55 Znaleziono w •/•: 51,78 6,49 4,83 11,17 1,59 Przyklad III. Jednowodzian metojodku 3-{3'- - dwumetyloaminopropylo-amoilo]-6^7-dwu- metoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochromanu.Klarowny po przesaczeniu roztwór 3,7 g 3-{3'- -dwumetylo-aminopropylo-(r)-karbamoilo]-6,7-dwu- metoksy-l,l-dwuokso-l-tia-izochromanu w 60 ml acetonu zadaje sie 2,8 g metylojodku, co wywolu¬ je wytracanie sie slabo zóltawych krysztalów. Po odstaniu sie mieszaniny przez noc w temperaturze otoczenia odsacza sie krysztaly pod obnizonym cis¬ nieniem, przemywa je acetonem, suszy i przekry- stalizowuje z metanolu.Wydajnosc: 4,5 g=84,5#/i (ilosci teoretycznej) Temperatura miekniecia: 188—191°C (z rozkladem) Analiza C^HtjNjOrfS • WH,0 Ciezar czasteczkowy: 932,4 w C H N S H*0 Obliczono w •/•: 38,35 5,49 5,26 6,02 3,38 Znaleziono w •/•: 38,93 5,54 5,26 5,64 3,37 Analogicznie otrzymano: Jednowodzian etabrom- ku 3-{3'-dwumetyloaminopxopylc^l')-karbamoilo]- -6,7-dwumetoksy-l,l-dwuokso- Temperatura miekniecia: 176—161% Analiza ClfiH29BrN1OlS • 1H20 Ciezar czasteczkowy: 499,4 C H (Br N S H.O 40 Obliczono w f/e: 43,29 6,25 16,09 5,61 6,42 3,61 Znaleziono w °/o: 43,81 6,33 16,39 5,64 6,11 3,55 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób otrzymywania czwartorzedowych soli amoniowych pochodnych 3-(3'-aminopropylokarba- mono)-l,l-dwuoksoHl-tia-izochromanu o wzorze o- gólnym 1, w którym R1 i R* oznaczaja nizsza resz¬ te alkilowa o 1—2 atomach wegla, R* oznacza atom 50 wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, R4, R5 i R6 oznaczaja jednakowe lufo rózne nizsze grupy alkilowe o 1—3 atomach wejgla, przy czym reszty R4 i Rs razem z atomem azotu, ewen¬ tualnie po wlaczeniu dalszego heteroatomu, moga 55 tworzyc pierscien heterocykliczny taki, jak pier¬ scien piperydyny lub morfoliny, a X oznacza anion alkilosiarczanowy taki, jak anion metylosiarczano- wy, anion arylosiarczanowy, jak anion tosylowy lub anion chlorowcowy taki, jak anion chloru, bromu oo lub jodu, znamienny tym, ze dwupodstawiona przy N,N pochodna 3^3'-aminopropylokairtamoilo]-l,l- -dwuokso-1-tia-izochromanu o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R*, R*, R4 1 W maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkami al- 05 kilujacymi o wzorze ogólnym X—R*, w którym7 90 396 8 Rc ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, jak chlor, brom, jod lub rodnik alkilo- siarczanowy lub arylosulfonianowy.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czwartorzedowanie prowadzi sie w temperaturze 0°—100°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego' orga¬ nicznego rozpuszczalnika, zwlaszcza acetonu, ace- tonitrylu lub dwumetyloformamidu. CH2 0 VCH-Cf CH2-CHrN-Rs R3 \ INzór 1 ,0 *~ . CH2 .0 A o o \/ n R UAAc/o XNH-CH-CH2-CH2- N ',3 XR R; Wzór 2 Bltk 277/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL