PL90348B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trójwodzianu ampicyliny.Ampicylina jest zaliczana do grupy pólsyntetycznych penicylin charakteryzujacych sie szerokim zasiegiem dzialania i niezwykla odpornoscia na dzialanie kwasów. Dzieki tym wlasnosciom ampicylina w wielu przypadkach moze zastapic inne naturalne lub pólsyntetyczne penicyliny.Z powodu bardzo interesujacych wlasnosci tej pólsyntetycznej penicyliny szeroko badano mozliwosci jej otrzymywania i opracowano szereg sposobów jej wytwarzania. Jednak wszystkie te sposoby opieraja sie na acylowaniu kwasu 6-aminopericylanowego (6—APA).Sposród wszystkich znanych metod najbardziej interesujace sa nastepujace reakcje: — acylowanie 6—APA przy uzyciu chlorowodorku chlorku fenylogi icyny. — acylowanie 6—APA przy uzyciu mieszanego bezwodnika zabezpieczonej fenylogiicyny, — acylowanie 6—APA przy uzyciu chlorku kwasu a-chlorowcofenylooctowego i otrzymywanie ampicyliny poprzez pochodne azydowe Jedna z podstawowych wad wszystkich tych uprzednich metod byla koniecznosc oddzielenia w pierwszej kolejnosci 6-APA. Druga wada, nierozpuszczalnosc 6-APA w rozpuszczalnikach organicznych, które sa najbardziej odpowiednie do przeprowadzania reakcji acylowania.Nowa mozliwosc stworzylo przeprowadzenie reakcji podstawienia reszty kwasu fenylooctowego reszta fenyloglicyny, w zwiazku z czym zabezpieczone iminoestry benzylopenicyliny mozna uzyc w tej reakcji, a reakcje te przeprowadzic w rozpuszczalnikach organicznych (opis patentowy RFN 2 029 195).Otrzymywanie ampicyliny przez acylowanie 6—APA chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny w rozpuszczalnikach organicznych przeprowadza sie w znanych metodach w niedogodnych warunkach.Celem wynalazku jest znalezienie mozliwosci bezposredniego przeksztalcenia benzylopenicyliny lub jej odpowiednich pochodnych w ampicyline.Stwierdzono, ze nie jest konieczne oddzielenie produktów posrednich, ale mozna bezposrednio wydzielac trójwodzian ampicyliny. Opracowano sposób, który jest przedmiotem wynalazku i który daje bardzo dobre wyniki. Sposób ten polega na tym, ze na zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny o ogólnym wzorze przedstawionym na zalaczonym rysunku, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a R22 90 348 oznacza reszty nizszych kwasów alifatycznych, dwukarboksylowych, aromatycznych i sulfoaromatycznych, lub reszte otrzymana przez dzialanie dwumetylodwuchlorosilenu na sól potasowa benzylopenjcyliny, dziala sie kolejno woda, chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny z dodatkiem metyloetyloketonu ui uzyskuje sie trójwodzian ampicyliny. Grupy acylowe sa bardzo odpowiednie jako grupy zabezpieczajace grupe karboksylowa benzylopenicyliny ze wzgledu na to, ze daja moznosc latwego przeksztalcenia soli potasowej bezylopenicyliny poprzez iminochlorek do odpowiednich zabezpieczonych iminoestrów i dla ich otrzymywania stosuje sie dostepne reagenty. Z drugiej strony wykorzystanie grup acylowych jest bardzo dogodne dlatego, ze mozna je bardzo latwo rozlozyc i zatem latwo odbezpieczyc grupe karboksylowa. Jest wiec zupelnie zbyteczne stosowanie w tym procesie np. uwodornienia katalitycznego.Jednoczesnie przez dzialanie na zabezpieczone iminoestry benzylopenicyliny kolejno: woda, a nastepnie chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny usuwa sie niepozadane zanieczyszczenia, których obecnosc utrudnia wydzielenie ampicyliny i dalsze jej oczyszczenie.Trójwodzian ampicyliny mozna równiez otrzymac dzialajac na zabezpieczone iminoestry benzylopenicyliny chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny (dla zabezpieczenia grup karboksylowych stosuje sie rózne grupy acylowe lub grupy sililoestrowe) a nastepnie dziala sie tylko woda. W powyzszych warunkach osiaga sie nizsze wydajnosci co ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny otrzymuje sie przez dzialanie kolejno chlorku acetylu, pieciochlorku fosforu i butanolu (opis patentowy jugoslowianski P—1389/70).Do 0,03 mola otrzymanego w ten sposób zabezpieczonego iminoestru benzylopenicyliny, rozpuszczonego w 150 ml chlorku metylenu i ochlodzonego do temperatury od —25°C do —60°C dodaje sie 120 ml uprzednio oziebionej do temperatury 5—10°C wody destylowanej. Mieszanine reakcyjna miesza sie energicznie w ciagu 2 godzin w temperaturze nie przekraczajacej 10°C. Po zakonczeniu mieszania warstwe wodna oddziela-sie a warstwe organiczna przemywa 60 ml wody destylowanej. Do polaczonych roztworów wodnych dodaje sie dziesieciokrotna objetosc metyloetyloketonu. Otrzymany roztwór oziebia sie do—10°C i w ciagu jednej godziny wprowadza 0,06 mola chlorowodorku chlorku fenyloglicyny. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 60 minut. Po uplywie tego czasu, mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do temperatury pokojowej i dodaje pewna ilosc chlorku metylenu co ulatwia oddzielenie warstw organicznej i wodnej. Warstwe wodna oddziela sie od warstwy organicznej i utrzyrrfujac wartosc pH = 4,8 ekstrahuje sie ja eterem. W koncu warstwe wodna odparowuje sie az do zapoczatkowania procesu krystalizacji. Straca sie surowy osad trójwodzianu amipicyliny. Osiagnieta wydajnosc w przeliczeniu na wyjsciowa sól potasowa benzylopenicyliny wynosi 65%.Zawartosc ampicyliny w surowym produkcie wynosi 80%, co stwierdzono na podstawie analiz: jodometrycznej i spektrofotometrycznej.Wartosc antybiotyczna okreslono za pomoca testu Pt stosujac Bacterium subtilis. Wykazuje on, ze zawartosc surowego produktu w stosunku do trójwodzianu ampicyliny wynosi 935 mcg/ml. Surowy produkt oczyszcza sie dalej zwyklymi sposobami.Przyklad II. Zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny otrzymuje sie sposobem podanym w przykladzie I.Roztwór 0,03 mola zabezpieczonego iminoestru w chlorku metylenu oziebia sie do temperatury od —25°C do —60°C i dodaje 0rT mola dwumetyloaniliny. Nastepnie w ciagu 30 minut dodaje sie 0,06 mola chlorowodorku chlorku fenyloglicyny utrzymujac temperature w wyzej wymienionych granicach. Roztwór miesza sie energicznie przez dalsze 90 minut w tej samej temperaturze. Po uplywie tego czasu mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do temperatury pokojowej, dodaje 120 ml wody destylowanej i kontynuuje energiczne mieszanie w ciagu 60 minut.Po zakonczeniu mieszania warstwe wodna dddziela sie. Warstwe organiczna przemywa sie 60 ml wody destylowanej. Roztwory wodne laczy sie, utrzymujac wartosc pH roztworu 4,8. Nastepnie wydziela sie trójwodzian ampicyliny sposobem analogicznym jak w przykladzie I. Osiagnieta wydajnosc trójwodzianu ampicyliny w przeliczeniu na wyjsciowa sól potasowa benzylopenicyliny wynosi 45%. Zawartosc ampicyliny w surowym produkcie wynosi 74%.Przyklad III. Zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie I z tym, ze grupe karboksylowa zabezpiecza sie przez dzialanie dwumetylodwuchlorosilanu na sól potasowa benzylopenicyliny. Otrzymany zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny poddaje sie obróbce opisanej w przykladzie I. Surowy trójwodzian ampicyliny otrzymuje sie z wydajnoscia 85% w przeliczeniu na wyjsciowa sól potasowa benzylopenicyliny. Zawartosc ampicyliny w surowym produkcie wynosi 80%.Przyklad IV. Zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny * otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie III i poddaje sie go nastepnie obróbce metodami opisanymi w przykladzie II. Osiagnieta wydajnosc surowego trójwodzianu ampicyliny w przeliczeniu na wyjsciowa sól potasowa benzylopenicyliny wynosi 50%. Zawartosc ampicyliny w surowym produkcie wynosi 76%.90 348 3, Przyklad V. Sposoby opisane w przykladach I i II stosuje sie równiez do zabezpieczonych iminoestrów benzylopenicyliny, w których grupy zabezpieczajace pochodza z kwasów organicznych: propionowego, maslowego, walerianowego, benzoesowego, bursztynowego i p-toluenosulfonowego. Wyniki doswiadczalne z zabezpieczonymi iminoestrami benzylopenicyliny podane sa w tablicy.• ^ Reszta kwasowa kwas propionowy Kwas maslowy Kwas walerianowy Kwas benzoesowy Kwas bursztynowy Kwas p-toluenosulfonowy Tablica Wydajnosc trójwodzianu ampicyliny w %.Wedlug sposobu podanego w: przykladzie 1 56 43 37 26 54 przykladzie II 41 28 - - - 38 W reakcjach zabezpieczonych iminoestrów benzylopenicyliny, w których dla wytworzenia wiazan iminoestrowych stosuje sie rózne alkohole, zgodnie ze sposobami podanymi w przykladzie I uzyskano nastepujace wyniki: z alkoholem metylowym 56%, z alkoholem etylowym 54%, z alkoholem n-propylowym 53% i z alkoholem n-amylowym 61%. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójwodzianu ampicyliny z naturalnej benzylopenicyliny, z n a m i e,n n y tym, ze na zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny o ogólnym wzorze przedstawionym na zalaczonym rysunku, w którym R! oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, a R2 oznacza reszty nizszych kwasów alifatycznych, dwukarboksylowych, aromatycznych i sulfoaromatycznych, lub reszte otrzymana przez dzialanie dwumetylodwuchlorosilanu na sól potasowa benzylopenicyliny, dziala sie kolejno woda, chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny z dodatkiem metyloetyloketonu i uzyskuje sie trójwodzian ampicyliny.
2. 2. Sposób wytwarzania trójwodzianu ampicyliny z naturalnej benzylopenicyliny, znamienny tym, ze na zabezpieczony iminoester benzylopenicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza reszty nizszych kwasów alifatycznych, dwukarboksylowych, aromatycznych i sulfoaromatycznych, lub reszte otrzymana przez dzialanie dwuetylodwuchlorosilanu na sól potasowa benzylopenicyliny, dziala sie kolejno chlorowodorkiem chlorku fenyloglicyny, woda i uzyskuje sie trójwodzian ampicyliny.90 348 C6H5-CH2-C=N-CH CH C/CH3/2 H20 0 = C N CH-COORg Metyloetyloketon O C-H5-CH-COCl || SS\ NH2' HCl CftHR-CH-C-NH-CH-CH C/CH,/_ 6 5I III NH0 0=C N CH-COOH Schemat ORl • S C6H5-CH2-C = N -CH- CH-C/CH3/2 OC N CH-COOR2 WZÓR OGÓLNY Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL