PL90169B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-fenyloeterów kwasów 3-amino-5-sulfamoilo- benzoesowych o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza rodnik aftjlowy lub 2-alkenylowy o 4 lub 5 atomach wegla, rodnik cyklopropylometylowy, benzylowy lub furfurylowy a X oznacza atom tlenu lub siarki oraz niz¬ szych estrów alkilowych lub soli tych zwiazków.Rodnik R| oznacza rodnik n-, izo- lub Il-rz.-butylowy, n- lub izo-pentylowy, neopentylowy, metallilowy lub 2-butenylowy.Korzystne estry kwasów o ogólnym wzorze I stanowia ich estry metylowe, etylowe, n- albo i propylowe albo butylowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, w szczegól¬ nosci moczopedne, wydalanie jonów sodu i chloru z moczem, o szybkim rozpoczeciu dzialania i wysokich war¬ tosciach wydzielania moczu, ale niskich wartosciach wydzielania potasu. Te efekty farmakologiczne mozna wykazac w próbach ze zwierzetami, na przyklad u ssaków, jak szczury lub psy, uzytymi jako wzorce próbne.W badaniach tych podaje sie zwiazki wedlug wynalazku, na przyklad za pomoca kapsulek zelatynowych psom, albo w postaci wodnych roztworów lub zawiesin skrobiowych przez zglebnik zoladkowy szczura. Zastosowana dawka doustna wynosi 0,01—50 mg/kg/dzien, korzystnie okolo 0,1 10 mg/kg/dzien, w szczególnosci okolo 0,5-5 mg/kg/dzien. Równoczesnie zwierzeta doswiadczalne moga otrzymywac dojelitowo lub pozajelitowo rózne ladunki soli. Mozna na przyklad podawac podskórnie rózne ilosci 0,9% roztworu chlorku sodu, na przyklad 100 ml psu sredniej wielkosci (tropowiec). Mocz zbiera sie wtedy, na przyklad w odstepach 2 godzin, z cewnikiem lub bez, i okresla sie jego objetosc, zawartosc sodu, potasu i chlorków. Otrzymane wartosci porów¬ nuje sie z wartosciami dla takich samych zwierzat nietraktowanych lub traktowanych jedynie roztworem chlorku sodu. Oprócz zastosowania jako srodki przeciwko obrzekom mozna stosowac zwiazki wedlug wynalazku równiez jako produkty posrednie do wytwarzania innych wartosciowych zwiazków lub preparatów, w szczególnosci sku¬ tecznych farmakologicznie, na przyklad do leczenia nadcisnienia.Szczególnie skuteczne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli amoniowych, soli z metalami alkalicznymi lub soli addycyjnych z kwasami.2 90169 Szczególnie nalezy wymienic kwas 4-/4-amino-fenylotio-3-/m- lub i-butylo lub -cy4dopropylometylo/-ami- no-5-sulfamoilobenzoesowe, które u szczurów lub psów, przy podawaniu doustnym w dawce 0,3 mg/kg/dzien, wykazuja znakomite dzialanie moczopedne, wydalanie jonów sodu i chloru z moczem.Zwiazki o wzorze I, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobfctt wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Yj oznacza grupe acyk- aminowa a R| i X maja wyzej podane znaczenie, lub w nizszym estrze alkilowym lub w soli tego zwiazku, grupe Yi na drodze hydrolizy przeprowadza sie w grupe aminowa i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze I.W substancjach wyjsciowych o wzorze 2, które zawieraja grupe acyloaminowa wywodzi sie ta grupa acyloaminowa korzystnie z nizszego kwas alkanokarboksylowego lub z nizszego estru alkilowego kwasu weglowe¬ go. Omawiane zwiazki acyloaminofenylowe, na przyklad substraty /acetylo-, propionylo- lub etoksy-karbonylo-a- mino/-fenylowe mozna przeksztalcac w zwiazki o wzorze I na drodze hydrolizy, korzystnie za pomoca wodnych roztworów zasad, takich jak wodne roztwory wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych lub czwartorze¬ dowych wodorotlenków amoniowych, na przyklad wodny roztwór wodorotlenku sodowego, weglanu potasowe¬ go lub wodorotlenku trójmetylobenzylo-amoniowego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac wzajemnie jeden w drugi w znany sposób. I tak otrzymane nizsze estry alkilowe mozna na przyklad na drodze reakcji z omówionymi wyzej srodka¬ mi hydrolizujacymi przeprowadzac w wolne kwasy lub na drodze reakcji z alkoholami przeprowadzac w inne estry.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna zaleznie od warunków reakcji, w jakich przepro¬ wadza sie proces, otrzymac w wolnej postaci albo w postaci ich soli. Sole te sa równiez objete zakresem niniejsze¬ go wynalazku. Sa to w szczególnosci farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole, takie jak sole wolnych* kwasów z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, w szczególnosci sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przyklad sole sodowe, potasowe, magnezowe albo wapniowe, albo sole amonowe z amoniakiem lub aminami, na przyklad o wzorze R, -NI l-R2. Odpowiednie aminy stanowia na przyklad jedno-, dwu- albo trójnizszoalkiloaminy, jedno-, dwu- albo trójcykloalkiloaminy, jedno-, dwu, albo trójcykloalkilo-nizszoalkiloami- ny, jedno-, dwu- lub trójaralkiloaminy, mieszane aminy albo trzeciorzedowe zasady azotowe o charakterze aro¬ matycznym, jak pirydyna, kolidyna albo lulydyna. Otrzymane zwiazki z grupami zasadowymi moga równiez tworzyc sole addycyjne z kwasami, w szczególnosci farmaceutycznie przydatne, nietoksyczne sole addycyjne ' z kwasami, jak sole z kwasami nieorganicznymi, na przyklad kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym albo nadchlorowym, albo z kwasami organicznymi, jak alifatyczne albo aromatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, na przyklad kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo- wy, mlekowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, hydroksy-zaleinowy, pirogronowy, fetiyloactowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksy-benzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, embonowy, nikoty¬ nowy, metanosulfonowy, ctanosulfonowy, hydroksyctanosulfonowy, etylcnosulfonowy, chlorowcobenzosulfo- nowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy albo sulfanilowy, jak równiez metionina, tryptofen, lizyna albo arginina lub kwas askorbinowy.Wobec scislosci zwiazku miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci ich soli, nalezy w calym niniejszym opisie jako wolne zwiazki i sole rozumiec ewentualnie takze odpowiednie sole lub wolne zwiazki.Korzystne sa takze te postacie wykonania sposobu wedlug wynalazku, w których otrzymany w dowolnym etapie procesu produkt posredni stosuje sie jako substancje wyjsciowa i przeprowadza sie pozostale etapy proce¬ su, albo proces przerywa sie na dowolnym etapie, albo tworzy sie substancje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo stosuje sie substancje wyjsciowa w postaci pochodnej, takiej jak jej soli.W sposobie wedlug niniejszego wynalazku stosuje sie korzystnie takie substancje wyjsciowe, które prowa¬ dza do zwiazków omówionych wyzej jako szczególnie cenne.Substancje wyjsciowe mozna wytwarzac w znany sposób, korzystnie wedlug metod opisanych w przykla¬ dach. Tak na przyklad substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac przez kondensacje reaktywnych estrów alkoholi R, -Oli, na przyklad ich estrów z kwasami chlorowco-wodorowymi albo organicznymi kwasami sulfonowymi, albo odpowiednich aldehydów, ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, które mozna otrzymac wedlug metod opisanych w J.Med.Chem., 1971, tom 14, nr 5, str. 432 i przez redukcje otrzymanej zasady Schiffa za pomoca kompleksowych wodorków metali lekkich, na przyklad borowodorków metali alkalicznych, takich jak borowodorek sodu. Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna równiez otrzymac przez reakcje odpowiednich fenoli lub tiofenoli o wzorze 5, na przyklad ich soli sodowych lub potasowych, ze zwiazkami ó wzorze 4, w którym Z° oznacza wolna albo odpowiednio zestryfikowana grupe karboksylowa, Hal oznacza atom chlorow¬ ca, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Reakcje ta przeprowadza sie korzystnie w podwyzszonej90169 3 temperaturze albo pod zwiekszonym cisnieniem. Typowe przyklady wymienionych chlorowcowanych kwasów albo ich estrów nizszoalkilowych opisane sa w J.Med.Chem., 1970, tom 13, nr 6, str. 1071. W artykule tym sa równiez opublikowane rózne metody nadajace sie do wytwarzania wyzej wymienionych produktów posrednich.Substancje wyjsciowe 1 produkty koncowe, na przyklad zwiazki o wzorach 1 4, które sa mieszaninami Izomerów, mozna rozdzielac na poszczególne izomery w znany sposób, na przyklad przez frakcjonowana destyla¬ cje, krystalizacje i/albo chromatografowanie. Produkty ceramiczne mozna rozdzielic na enoncjomery, na przyklad przy oddzielaniu ich soli diastereoizomerycznych, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje d- albo l-winianów, soli d- a -/fenylo albo I -naftylo/etyloaminy albo I -cynchonidyny.Wyzej wskazane reakcje przeprowadza sie w znany sposób, w obecnosci lub bez rozcienczalników, korzyst¬ nie w obecnosci takich, które sa obojetne wobec reagentów lub je rozpuszczaja, w obecnosci lub bez katalizato¬ rów, srodków kondensacyjnych lub zobojetniajacych i/lub w atmosferze obojetnej, z zastosowaniem chlodzenia, w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej, pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonymi Farmakologicznie dopuszczalne zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna na przyklad stosowac do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które zawieraja skuteczna ilosc substancji czynnej razem albo w mieszaninie z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi nosnikami, nadajacymi sie do zastosowania farmaceutycznego, które sa przystosowane do podawania dojelitowego i pozajelitowego. Ko¬ rzystne jest stosowanie tabletek lub kapsulek zelatynowych, które zawieraja substancje czynna razem z rozcien¬ czalnikami, na przyklad laktoza, dekstroza, cukrem surowym, mannitem, sorbitem, celuloza i/albo glicyna i srod¬ kami smarowymi, na przyklad krzemionka, talkiem, kwasem stearynowym lub ich solami, jak stearynian magne¬ zu lub wapnia i/albo poliglikolem etylenowym. Tabletki zawierajace równiez srodki wiazace, na przyklad glino- krzemian magnezu, skrobie, jak skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa albo z korzenia strzalki wodnej, zelatyne, tragant, metyloaceluloze, karboksymetyloceluloze sodowa i/albo poliwinylopirolidon oraz, w razie potrzeby, srodki rozsadzajace, na przyklad skrobie, agar, kwas alginowy, albo jego sól, jak alginian sodu, enzymy srodków wiazacych i/albo mieszaniny musujace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i srodki slodzace. Preparaty do iniekcji stanowia korzystnie izoteczniczne wodne roztwory lub zawiesiny, a czopki przede wszystkim emulsje albo zawiesiny tluszczowe. Preparaty farmakologiczne moga byc wyjalowione i/albo zawierac substancje pomocnicze, na przyklad srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/albo emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulacji cisnienia osmotycznego i/albo substancje buforowe. Niniejsze preparaty farma¬ ceutyczne, które w razie potrzeby moga zawierac dalsze farmakologicznie wartosciowe substancje, wytwarza sie w znany sposób, na przyklad z zastosowaniem konwencjonalnych procesów mieszania, granulowania lub drazet- kowania i zawieraja-okolo 0,1 75%, w szczególnosci okolo I 50% substancji czynnej. * I tak na przyklad 10000 tabletek o zawartosci po 5 mg substancji czynnej wytwarza sie z nastepujacych skladników: Kwas4-/4-amino-fenylotio/-3-n-bulyloamino- -sulfamoilo-bcnzocsowy 50 g Cukiermlekowy 207 g Skrobiakukurydziana 75 g Poliglikol etylenowyoOOO 75 g Talk wproszku 75 g Stearynian magnezu 18 g Oczyszczanawoda M 8 Tabletki sporzadza sie nastepujaco: wszystkie proszki przesiewa sie przez sito o wymiarach otworów 0,6 miii. Nastepnie substancje czynna miesza sie z cukrem mlekowym, talkiem, stearynianem magnezu i z polo¬ wa skrobi w odpowiednim mieszalniku. Druga polowe przeprowadza sie w stan zawiesiny w 40 ml wody i zawie¬ sine dodaje sie do wrzacego roztworu poliglikolu etylenowego w I 50 ml wody. Otrzymana paste dodaje sie do proszków i granuluje ewentualnie z dodatkiem dalszej ilosci wody. Granulat suszy sie w ciagu nocy w temperatu¬ rze 35°, przeprowadza przez sito o wymiarach otworów 1,2 mm i sprasowuje na tabletki o srednicy 6,4 mm, które maja rowki przelomu.W analogiczny sposób wytwarza sie równiez tabletki z zastosowaniem innych zwiazków wedlug wyzej podanych przykladów.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wynalazek. Temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 1,9 g kwasu 4-/4-acetaminofenoksy/-3-n-biityloamino- 5-sulfamoilo-benzoeso- wego I 19 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej saczy sie mieszanine reakcyjna, przesacz nastawia na wartosc pH 4 5 za pomoca kwasu octowego lodowatego, odsacza otrzymany osad, przemywa woda;' -4/ ;;'v^¦''¦<.::¦¦¦-I'y ' { 90169 :y:\ \-.7'; '¦'¦':.^\/.:i-'^'y I przekrystalizowuje z 50 2-wolnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 474-amino-fenoksy/-3-n-butyloamino- -sulfamoilo-benzoesowy o wzorze 6f o temperaturze topnienia 264° (z rozkladem). '::'::^r'"' " Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 14 g kwasu 4-ch1oro-3-nitro*5-sulfamoilo-ben- ; zoesowego, 200 ml I normalnego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i 15,9g4-acetamino-fenolu ogrzewa ; sie w atmosferze azotu, mieszajac, wciagu 21 godzin w temperaturze okolo 95 100°C. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i silnie zakwasza za pomoca stezonego kwasu chlorowodorowego. Otrzy- t many osad odsacza sie, otrzymujac kwas 4-/4*acetaminofenoksy/-3-nitro-5-sulfamoilobenzoesowy, który po roz- tarciu z wodnym roztworem etanolu ma temperature topnienia 293° (z rozkladem). /l v v • Mieszanine' 9,5 g kwasu 4-/4-aceUmino-fenoksy/-/3*nitro-5-su^ 100 ml wody, Ig; ! wodorotlenku sodu i 2,5 g 10 2 wegla palladowanegopoddaje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 2,8 atmosfer, az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym, otrzymany osad odsacza, przemywa woda i rozciera z wodnym roztworem etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetaminorenoksy/-3-amino-5-suiramoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 305°C (z rozkladem).Rozpuszcza sie 5,5 g kwasu 4-/4-acetaminofenoksy/-3-amino-5-suiramoilo-benzoesowego w 10 ml I -normal- . nego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 30 ml wody. Roztwór zadaje sie w temperaturze pokojowej 2g I-bron*-2-butenu, przy czym pH roztworu utrzymuje sie na wartosci 7,4 przez dodawanie kropli 4-normalnego. wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu okolo 17 godzin nastepnie < saczy (przesacz zakwasza do odczynu o wartosci pil = 4 za pomoca kwasu octowego lodowatego. Otrzymany osad odsacza sie, pobiera w I Otul goracego 50% wodnego roztworu etanolu, mieszanine rozciencza sie 25 ml etanolu i wody (1:2) i odsatya ofuid otrzymany po oziebieniu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetaminofenoksy/-3-/2* -., butenyloan#no/-S^uirailioilo-benzoe8owy o temperaturze topnienia 255-257° (z rozkladem). ¦¦« Roztwór l,9 g kwasu 4-/4-acetamino-renoksy/-3-/2-butenyloamino/-5-sulfamoilo-benzoesowego w 150 ml bezwodnego etanolu poddaje sie uwodornieniu z uzyciem 0,2 g tlenku platyny & temperaturze pokojowej I pod cisnieniem normalnym. Po pobraniu teoretycznej ilosci wodoru saczy sie mieszanine i przesacz odparowuje.Otrzymujesie kwa*4-/4-acetamino-fenoksy/-5-n-butyloamino -5-8iilfamoilo-benzoesowy. , Pr zy k l a d II. Mieszanine 0,9 kwasu 4-/4-acetamino-fenoksy/-3-/2- -butenylc»mino/-5-sulfamoilo-ben- ? zoesowego i 9 ml 2-normainego wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie w atmosferze azotu wciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej saczy sie mieszanina reakcyjna, prze¬ sacz nastawia na wartosc pil za pomoca kwasu octowego lodowatego i dekantuje roztwór znajdujacy sie w górnej warstwie; Roztwór nastawia sie na wartosc pH I za pomoca stezonego kwasu chlorowodorowego iosad,otrzy- many po-oziebieniu, odsacza i przemyWa zimna woda. Otrzymuje sie chlorowodorek kwasu 4-/4-amino-feno- ksy/3-/2-butenylo-amino/-sulfanKilo-benzoesowegoo temperaturze topnienia 271°.Pr zy klad III.- Mieszanine 2,8 g kwasu 4-/4-acetamino-fenylotio/-3rr- butyloamino-5sulfamoilo-ben- zoesowego i 20 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej saczy sie mieszanine reakcyjna, przesacz nastawia na wartosc pil 4 5 za pomoca kwasu octowego lodowatego, odsacza otrzymany osad, przemy¬ wa woda i przekrystalizowuje z 50% wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-ainino-fenylomerkapto- /-3-n-butyloamino--5-sulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 236° (z rozkladem).Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine I9,6g kwasu 4-chloro-3-nitro-5-sulfamoilo- benzoesowego, 280 ml I-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 11,8 g 4-acetamino-tlofenolu mie¬ sza sie w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie saczy sie mieszanine reakcyj¬ na, przesacz silnie zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym, odsacza otrzymany osad i przekrystalizowuje z 50% wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas4-/4-acetamino-fenylotio/-3-nitro-5-sulfamoilo-benzoesow- y o temperaturze topnienia 168°.Mieszanine 16 g pylu zelaznego, 1,7 g chlorku amonu, 70 ml wody i 0,8 ml 1-normalnego kwasu chlorowo¬ dorowego, mieszajac, zadaje sie porcjami 8,2 g kwasu 4-/4-acetamino-fenylotio/- -3-nitro-5-suIfamoilo-benzoeso- wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4 godzin na lazni parowej i saczy na goraco. Osad pobiera sie . w 20 ml wodorotlenku sodu i roztwór saczy. Przesacz zakwasza sie stezonym kwasem chlorowodorowym i otrzy¬ many osad przekrystalizowuje z 50% wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetamino-fenylptto/- 3-amino-5-sulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 207°C.Rozpuszcza sie 3,8 g kwasu 4-/4-acetamino-fenylotio/-3-amino-5-sulfamoilo- -benzoesowego w 50 ml wody, * który zawiera 0,4 g wodorotlenku sodu. Roztwór, którego pH utrzymuje sie na wartosci 7,4 przez dodawanie kroplami 4-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, zadaje sie w temperaturze pokojowej 1,4 g 1-bro- mo-2-butanu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo godziny, saczy, przesacz nastawia na wartosc pH90169 5 4-5 IM pomoca kwasu octowego lodowatego, odsacza otrzymany osad i przekrystalizówuje z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acelamino-fenyloinerkapto/-3-butenyloamino/-5-sulfamolfo-benzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 148V Roztwór 2j5g kwasu 4-/4-acctanuno-fenylo(io/-3-/2-butcnyloamino9-5-8uiranioilo- benzoesowego w 750 ml bezwodnego etanolu poddaje sie uwodornieniu z zastosowaniem 0,2 g tlenku platyny w temperaturze 'pokojowej i pod cisnieniem normalnym. Mieszanine reakcyjna saczy sie po pobraniu teoretycznej ilosci wodoru I przesacz odparowuje. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetamino-fenylotio/-3-n-butyloantino-5- sulfamoilo-bcnzoesowy P rz y Je l a d IV. Mieszanine 1,2 g kwasu 4-/4-a<&taminofenylotio/-3-/2- -butenyloamino9-5-sulfamoilo- benzoesowego i 12 tut 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu w cia¬ gu godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej saczy sie mieszanine reakcyjna, przesacz nastawia na wartosc pil 4 5 i otrzymany osad odsacza. Osad przemywa sie woda I przekrystalizówuje," z 50% wolnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-aminofenylotio/-3-/2-butenyloainino/-5-sulfamollo- -benzoesowy o temperaturze topnienia 242°. .Przy k l a d V. Mieszanine 1,4 g kwasu 4-/4-acelamino-feuoksy/-3- benzyloaminO'5-sulfamoilo-beiizoe- sowego j 14 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sadu gotuje sie w atmosferze azotu wciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu saczy sie mieszanine reakcyjna 1 przesacz nastawia na wartosc pH4 za pomoca kwasu octowego lodowatego. Otrzymany osad odsacza sie i przekrystalizówuje z wodnego . 5 roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-ainino-fenoksy/-3-benzyloainino-5-sulfanKilo-benzoesowy o tempera¬ turze topnienia 272° (z rozkladem). ;< Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 3,6 g kwasu 4-/4-acetamino-fenoksy/-3-amino- -5-sulfamoHo-benzoesowego, I-O ml wody i potrzebnej do nastawienia pil na wartosc 7,4 ilosci I-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu zadaje sie mieszajac, w temperaturze 30° 1,3 g chlorku benzylu. Mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie wciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej; przy czym wyzej podana wartosc pH : utrzymuje sie przez dodawanie kroplami 4-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie miesza¬ nine odsacza sie, przesacz zakwasza kwasem octowym lodowatym i odsacza otrzymany osad. Otrzymuje sie kwas ^/4-acetamino-fenoksy/-3-benzy1oamino-5- sulfamoilo-benzoesowy; który po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu ma temperature topnienia 255° (z rozkladem). v ;.V Pr zy k lad VI. Mieszanine 2,2gkwasu 4V4-acetamliio^fenylótio/-3-benzyloamino-5-suifamOilo-r^ *• esowego I 22 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku'sodu miesza sie w atmosferze azotu w ciagu . godziny. Po oziebieniu odsacza sie mieszanine reakcyjna i przesacz nastawia na Wartosc pil za pomoca kwasu octowego lodowatego. Odsacza sie otrzymany osad i przekrystalizówuje go z 50% wodnego roztworu etanolu.Otrzymuje sie kwas 4-/4-amino-fenylotio/-3-bcnzylo-amino-5- sulfamoilo-betizoesowy o temperaturze topnienia 254-250°, ; \ ;. ;;¦¦¦',.¦¦ :\';: -y :.*, "'¦ : .';:.;;""- :,av ^r'-\?y:']'^S:.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Roztwór kwasu 4-/4-acetamino-fenylotio/- -3-amino-5-sul- famoilo-benzoesowego w 50 ml wody, który zawiera 0,4 g wodorotlenku sodu, nastawia sie na wartosc pil 7,4 za pomoca 4-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i nastepnie mieszajac w atmosferze azotu zadaje sie 1,3 g chlorku benzylu. Skoro tylko wartosc pil sie ustali, saczy sie mieszanine i przesacz nastawia na wartosc pH 4-5 za pomoca kwasu octowego lodowatego. Otrzymany osad przekrystalizówuje sie z 50%-gó wodnego roztwo¬ ru etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetaminofenylotio/-3-benzyloamino-5- sulfamoilo-benzocsowy 0 temperatu¬ rze topnienia 255-258°.Przy kl ad VII. Mieszanine 1,1 g kwasu 4-/4-acetamino-fenoksy/-3- -furfuryloamlno-S-acetjdosulfa- '.'<¦' moilo-benzoesowego i 11 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu wciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej odsacza sie mieszanine reakcyjna 1 przesacz zakwasza sie za pomoca kwasu octowego lodowatego do pil 4 5. Otrzymany osad odsacza sie i przekrystalizówuje z 70% wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas4-/4-amino-fehoksy/-3-furfurylp- amino-5-sulfanK)ilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 233 235°. \ Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 12,5 g kwasu 4-/4-acetamino-fenoksy/-3-nitro* -5-sulfamoiIo-benzoesowego i 125 ml bezwodnika kwasu octowego gotuje sie w ciagu 2 godzin i nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc pobiera sie w 125 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodu. Roztwór przemywa sie eterem dwuetylpwym, saczy i przesacz zakwasza stezonym kwasem chlo¬ rowodorowym. Osad przekrystalizówuje sie z 33%-go wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-aceta- rrJno-fenoksy/--3-nitro-5-acetylosulfamoilo-benzoesowy o teniperaturze rozkladu okolo 240°.Roztwór 10,5 g kwasu 4-/4-acetamino-fenoksy/-3-nitro-5-acetylo-sulfamoilo-benzoesowego w 100 ml wody i 22 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu poddaje sie zwodornieniu z zastosowaniem 2,5 g % wegla palladowanego az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru. Nastepnie mieszanine saczy sie, przesacz6 90169 zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym i osad przekrysializowuje z wodnego roztworu etanolu. Otrzy¬ muje sie kwas 4-/4-acetamino-fenoksy/-3-amino- -5-acetylosu1famoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 305 306° (z rozkladem).Mieszanine 2,4 g kwasu 4-/4-acelamino-fenoksy/-3~amino-5-acetylosu1famoi1o- benzoesowego i 24 ml furfu¬ rolu ogrzewa sie w atmosferze azotu, mieszajac, w ciagu 18 godzin w temperaturze 90 95°. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie odpowiednia zasade Schiffa. Roztwór 1,5 g tej zasady w 80 ml etanolu, mieszajac i chlodzac lodem, zadaje sie porcjami 3,3 g boro¬ wodorku sodowego wciagu 20 minut. Mieszanine miesza sie w atmosferze wciagu 18 godzin, zadaje dalsza iloscia 1,8 g borowodorku sodowego i miesza sie mieszanine jeszcze w ciagu 90 minut. Mieszanine reakcyjna zadaje sie nastepnie 130 ml wody, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, koncentrat zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym i osad przekrysta lizowuje z 50%-go wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-ace- taminofenoksy/-3-furruryloamino-5- -acetylosidfamoilo-benzóesowy o temperaturze topnienia 250° (z rozkla¬ dem).P r z y k l ad VIII. Mieszanine 2,3 g kwasu 4-/4~acctaminofenylotio/-3- furfuryloamino-5-sulfamoilo-ben- zoesowego i 25 ml normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu wciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do lempratury pokojowej mieszanine reakcyjna zakwasza sie do pH 5, otrzymany osad odsacza i rozpuszcza w 25 ml 50%-go goracego wodnego roztworu etanolu. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i oddziela od niewielkiej ilosci substancji bezpostaciowej przez dekantacje.Oddzielony roztwór pozostawia sie w ciagu dluzszego czasu w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad ocjsacza sie i len proces przekrystalizowania powtarza sie kilkakrotnie. Otrzymuje sie kwas 4-/4-amino-fenylotio/-3-furfu- ryloamino-5-sulfamoi1o-bcnzoesowy, który zaczyna sie topic w temperaturze okolo I 25°.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 2g kwasu 4-/4-acetaminOrfeny1otio/-3-ami- no-5- sulfarnoilo-benzoesowcgo, I g furfurolu i 20 ml eteru dwumetylowego ogrzewa sie w atmosferze azotu, mieszajac, wciagu 22 godzin w temperaturze 105°. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc pobiera sie w 75 ml etanolu i mieszajac w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodaje sie porcjami I g borowodorku sodowego. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy, nastepnie zadaje 75 ml wody i saczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, koncentrat zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym i odsacza otrzymany osad. Otrzymuje sie kwas 4-/4 acetamino-fenylotio/- -3-furfuryloamino-5- -sulfamoilo-benzoesowy.Przyklad IX. Mieszanine 2 g kwasu 4-/4-acclamino-fenylotio/-3-/2- metylalliloamino/5-sulfanioilo- benzoesowego i 20 ml 2-normalncgo wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu w cia¬ gu I godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu saczy sie mieszanine reakcyjna i przesacz zakwasza za pomoca kwasu octowego do pil 4 5. Otrzymany osad odsacza sie i przekrystalizowujc z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-ainino-fenylotio/-3-/2-metylo-alliloamino/-5-sulfanoilo-benzoesowy o tempera¬ turze topnienia 237 240°.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Roztwór 3,81 g kwasu 4-/4-acetamino-fenylotio/- -3-ami- no-5-sulfamoilo-bcnzocsowcgo w 25 ml wody i okolo 2 ml 4-normalncgo wodnego roztworu wodorotlenku litu (w celu ustalania wartosci pil 7,2) zadaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej roztworem 2 g jodku 2-metylo- allilu w 2 ml etanolu, przy czym utrzymuje sie wartosc pil 0,7 7,0 za pomoca wodorotlenku litu i mieszanine rozciencza za pomoca 10 ml etanolu. Po uplywie 23 godzin (i zuzyciu okolo (5% teoretycznej ilosci wodorotlen¬ ku litu) przemywa sie mieszanine eterem dwuetylowym i zakwasza kwasem chlorowodorowym. Otrzymany osad odsacza sie i przekryslalizowuje z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetamino-feny1otio/-3-/2- -metylo-alliloamino/ -5-sulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 193 195°.P r z y l a d X. Mieszanine 3,5 g kwasu 4-/4-acetaininofenylotio/-3-izobutyloamino- -5-sulfamoilo-benzo- esowego, 35 ml 2 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i niewielkiej ilosci platyny koloidalnej gotuje sie w atmosferze azotu wciagu I godziny pod chlodnica ociekowa, przy czym platyna koaguluje. Po oziebieniu saczy sie mieszanine reakcyjna, przesacz zakwasza kwasem octowym do pil 4 5, otrzymany osad odsacza i przekrystalizowujc z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-amino-fenylotio/-3-izobutylo- amino-5-sulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 250 252°.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 3,5 g kwasu 4-/4-acetamino- fenyIotio/-3-/2- metylo-al1iloamino/-5-sulfamoi1o-benzoesowego, 200 ml 90%-go wolnego roztworu etanolu i 0,25 g tlenku platy¬ ny poddaje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem normalnym az do pobrania 275 ml wodorku. Obydwie pozostalosci rozpuszcza sie w wodnym roztworze weglanu sodu, roztwór traktuje weglanem aktywnym i saczy przez celuloze filtrar i. Przesacz, który stale jeszcze zawiera platyne, zakwasza sie kwasem chlorowodorowym. Osad, skladajacy siv kwasu 4-/4-acetamino-fenylotio/-3-izobutyloamino-5- sulfarnoilo-ben¬ zoesowego i platyny koloidalnej, stosuje sie bez dalszego oczyszczania.,,. f, 90169 •" : j'\;L Przyklad XI. Mieszanine 0,6 g kwasu 474-acetamlno-fenylotio^ moilo-benzoesowego, 3 nil wody i 6 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmo¬ sferze azotu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie mieszanine reakcyjna i przesacz zakwasza kwasem octowym lodowatym do pH 4 -5. Otrzymany osad oddziela sie, przemywa woda i przekrystali* zowuje z 66%-go wodnym roztworem etanolu. Otrzymuje sie kwas 474-amino-fenylotio/-3-cyklopropylon)etyl- oamlno- -5-sulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 221 -223°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 3,8 g kwasu 4-/4-acetamiuo- -fenylotio/-3-aml- no-S-sulfamollo-benzoesowego, 20 ml wody, 15 ml etanolu i 2 ml 4-normalnego wodnego roztworu wodorotlen¬ ku litu zadaje sie, mieszajac, 2,2 g bromku cyklopropylometylu i utrzymuje pH mieszaniny na wartosci 7,0 za pomoca wodorotlenku litu wciagu 14 godzin. Nastepnie saczy sie mieszanine reakcyjna, przesacz rozciencza woda, przemywa eterem dwuetylowym I zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym. Otrzymany osad odsa¬ cza sie i przekrystallzowuje z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/4-acetamlno-feny|otio/-3-cyklo- propylometyloamino- -5-sulfamoiio-benzoesowy o temperaturze topnienia 200 204°, Przyklad XII. Mieszanine 1,5g kwasu 4-/3-ace(amiiK ^nok8y/-3-n-biityloaminp- -5-sulfarnollo-ben- ; zoesowego I 15 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu gotuje sie w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu saczy sie mieszanine reakcyjna i przesacz nastawia na wartosc pH 2 -3 za. pomoca kwasu octowego lodowatego i kwasu chlorowodorowego, Otrzymany osad oddziela sie i przekry- slalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/3-ainino-renoksy/-3-n-hutyloainino-5-suiramoilo-benzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 240245°. . * Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 14 g kwasu 4-chloro-3-nUro- -5-sulfamollo- . benzoesowego, 200 ml wody, 16,8 g wodoroweglanu sodu i J 5,9 g 3-acetamino-fenolu ogrzewa sie w atmoaferze azotu, mi • •' tjac, w ciagu 10 godzin w temperaturze 90 95°. Po oziebieniu do temperatury pokojowej zakwasza sie silnie mieszanine reakcyjna kwasem chlorowodorowym, osad oddziela sie I przekrystalizowuje dwukrotnie z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/3-acetamino-fenoksy/-3-nitro-5^ulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 265 270° (z rozkladem).Mieszanine 5,8 g kwasu 4-/3-acetamino-renoksy/-3-nitrO'5-suiramoilo-benzoesowego1 120 ml wody, 0,65 g wodzlanu wodorotlenku litu I l,5g 10%-go wegla palladowanego poddaje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej az do zaprzestania pobierania wodoru. Nastepnie saczy sie mieszanine reakcyjna i przesacz zakwasza sie kwasem chlorowodorowym do pil 2. Otrzymany osad oddziela sie i przek rystalizowuje ze 100 ml 75%-go wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/3-aeetamioo-fenoksy/-3-amino-5-sulfamoilo-benzoesowy 0 temperaturze topnienia 295° (z rozkladem).- Mieszanine 3,65 g kwasu 4-/3-aceramino-fenoksy/-3-aniino-5-sulfamoilo-benzoesowego, 0,42 g wodorotlen¬ ku litu I 35 ml wody miesza sie i zadaje, mieszajac, 1,35 g l-bromo-2«butenu, przy czym utrzymuje sie wartosc < pH roztworu okolo 8 za pomoca 4-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku litu. Po uplywie godziny saczy sie mieszanine reakcyjna, przesacz nastawia na wartosc pil 5 za pomoca kwasu octowego lodowatego, otrzymany osad oddziela I przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie kwas 4-/3-4Cetamino-fenoksy/-3-/2-butenyloamino/- -5-sulfamoilo-benzoesowy o temperaturze topnienia 198 202° (z rozkladem).Mieszanine 1,7 g kwasu 4:/3-acetamino-fenok8y/-3-/2-butenylo-amino/-5-sulfamoilo- benzoesowego, 65 ml etanolu, 15 ml wody I 0,2 tlenku platyny poddaje sie uwodornieniu pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej az do pobrania 115 ml wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie kwas 4-/3-acetamino-fenoksy/-3-n-biityloamino-5- sulfamoilo-be.nzoesowy o tem¬ peraturze topnienia 235 -240°.Przyklad XIII. Mieszanine 15 g kwasu 4-/4-ace!a:nino-fenylotio/-3-amlno--5-sulfamoilo-benzoesowe- go, 600 ml dwuetyloformaldehydu, 40g aldehydu maslowego i 16 g sita molekularnego lNa,2/ALSi04/l 2 27HaO] zadaje sie w atmosferze azotu, mieszajac, 36 g cyjanoborowodorku sodu i utrzymuje wciagu godziny temperature 20 30°. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 68 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie zadaje 6000 ml wody 1 110 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i miesza dalej w ciagu godziny. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda, rozpuszcza w 1200 ml 2-normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu 1 roztwór gotuje w atmosferze azotu wciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do tempratury pokojowej saczy sie mieszanine reakcyjna i przesacz zadaje 250 ml kwasu octowego lodowatego. Otrzymany osad oddziela sie I 333 g z tego rozpuszcza sie w 2800 ml goracego, 80%-go wodnego roztworu acetonitrylu. Roztwór saczy sie, saczek przemywa sie dalsza iloscia 500 ml wymienionego acetonitrylu 1 przesacz rozciencza za pomoca 3300 ml goracej wody. Otrzymany w temperaturze 14° osad odsacza sie, pobiera w 2150 ml goracego, 90% wodnego roztworu etanolu I roztwór rozciencza sie za pomoca 2500 ml goracej wody. Otrzymany po oziebieniu material staly oddziela sie I przemywa woda. Otrzymuje sie kwas 4-/4-amino-fenylotio/-3-n-butyloamino-5-sul- famollo-benzoesowy o temperaturze topnienia 232-234°. Produkt jest identyczny jak w przykladzie III.8 90169 Rozpuszcza sie 493 g kwasu 4-/4-amino-renylotio/-3-n-butyloamino-5-sulfamoilo- -benzoesowego w 2500 ml bezwodnego etanolu, który zawiera 30 g wodorotlenku sodu, mieszajac I ogrzewajac. Roztwór roz¬ ciencza sie za pomoca 2000 ml mieszaniny etanolu i octanu etylu (1:3) i kontynuuje mieszanie wciagu 1,5 godziny w temperautrze pokojowej. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa za pomoca 400 ml wymienionej mieszaniny etanolu i octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie odpowiedni dwuwodzian soli sodowej o temperaturze topnienia okolo 190°. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-fenylpeterów kwasów 3-amino-5-sulfamoilobenzoesowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy lub 2-alkenylowy o 4 lub 5 atomach wegla, rodnik cyklopropy- lometylowy, benzylowy lub furfurylowy a X oznacza atom tlenu lub siarki oraz nizszych estrów alkilowych, lub soli tych zwiazków, znamienny ty m, ze w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Y| oznacza grupe acyloaminowa a X 1 Ri maja wyzej podane znaczenie lub w nizszym estrze alkilowym lub w soli tego zwiazku, grupe Yj na drodze hydrolizy przeprowadza sie w grupe aminowa i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól lub w nizszy ester alkilowy, albo otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek, w inna sól lub w nizszy ester alkilowy, i/lub otrzymana mieszanine izomerów lub racematów ewentual¬ nie rozdziela sie na poszczególne izomery lub racematy, i/lub otrzymane racematy ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery.

2. Sposób wedlug zastrz. I, z n a m i e n n y t y m, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym acyloaminowa grupa Y| wywodzi sie z nizszego kwasu alkanokarboksylowego lub z nizszego estru alkilowego kwasu weglowego. 3pSposób wedlug zastrz. I znamienny ty m, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca wodnych roz¬ tworów zasad. 4. Sposób wedlug zastrz. I, z n a. m i e n n y ty ni, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca wodnych roz¬ tworów wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych lub wodorotlenków aminowych. 5. Sposób wedlug zastrz. I albo 3, z n a m i e n n y ty m, ze jako substrat stosuje sie kwas 4-fenylotio-3- -n-butyloamino-5-sulfamoilobenzoesowy lub jego sól, w którym grupa fenylowa zawiera w polozeniu 4 grupe acyloaminowa Y|.90 169 Rk COOH ^^x sa*NH2 H2N R'NHI^TC0CH Wzór 2 Y4 S02NH2 CHs-^H^-HNyY00^ H2N0/V S02NH* Wzdr 6 PL