PL89715B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wodnych roztworów dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chloro- fenylodwuguanidoj-heksanu, który ma szerokie zastosowanie jako srodek antyseptyczny o dzialaniu na liczne typy bakterii i grzybów, oraz jako srodek do dezynfekcji ogólnej.Znany dotychczas sposób wytwarzania wodnych roztworów dwuglukonianu 1,6-dwu(4f-chlorofenylodwu- guanido)-heksanu, opisany w patencie W.Brytanii nr 815925 i w patencie Szwajcarii nr 361793, polega na tym, ze ma wolna zasade 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu dziala sie wodnym roztworem kwasu glukono- wego, lub jego laktonem.Wodne roztwory dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu sa nietrwale i latwo ulegaja rozkladowi z wytworzeniem p-chloroaniliny, której obecnosc jako substancji toksycznej, jest niepozadana w leku i zawartosc jej jest limitowana przez farmakopee. Szybkosc rozkladu dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylo- dwuguanido)-heksanu zalezy od warunków, w jakich znajduja sie jego roztwory, a w szczególnosci od tempera¬ tury, odczynu srodowiska, stezenia roztworu i rodzaju jonów znajdujacych sie w roztworze, co bylo przedmio¬ tem wielu prac badawczych, a miedzy innymi Fr.Jamineta i wspólpracowników (Pharmaceutica Acta Helvetiae 1970 str. 60), J.Dolby'ego i wspólpracowników (Pharmaceutica Acta Helvetiae 1972 str. 615), R.R.Goodall'a i wspólpracowników (The Pharmaceutical Journal z 13 stycznia 1968 str. 33).Autorzy wykonywanych prac w tym zakresie okreslali stopien rozkladu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguani- do)-heksanu, mierzac przyrosty zawartosci p-chloroaniliny w roztworze. Rozklad ten znaczniejszy jest w^srodo- wisku kwasnym i alkalicznym, a najmniejszy w zakresie pH 6. p-Chloroanilina tworzy sie juz podczas prostej operacji rozpuszczania zasady 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwu- guanido)-heksanu w kwasie glukonowym, w szczególnosci, gdy operacje przyrzadzania roztworów wykonuje sie w skali przemyslowej i roztwory moga miec chwilowo odczyn odbiegajacy od obojetnego i podwyzszona temperature.Aby wiec produkt odpowiadal wymaganiom farmakopei jako lek, musi byc poddany nastepnie zabiegom oczyszczania w celu obnizenia zawartosci p-chloroaniliny do poziomu wymaganego przez farmakopee.Fakt ten byl uwzgledniony przez autorów patentu szwajcarskiego nr 361795, co znalazlo wyraz2 89715 w przykladach tego patentu. Mianowicie, po rozpuszczeniu zasady 1,6-dwu(4'-chIorofenylodwuguanido)-heksanu w roztworze kwasu glukonowego, lub jego laktonie zaleca sie odparowanie wody z roztworu uzyskanej soli pod zmniejszonym cisnieniem, ekstrahowanie pozostalosci eterem w celu usuniecia p-chloroaniliny i dopiero z tak oczyszczonej substancji sporzadzanie wodnego roztworu, stanowiacego produkt handlowy.Do sporzadzenia roztworów dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu wg przytoczo¬ nego wyzej patentu konieczne jest zastosowanie czystego kwasu glukonowego, lub jego laktonu, pozbawionego calkowicie kwasu siarkowego, poniewaz ten ostatni z bis-dwuguanidem tworzy siarczan nierozpuszczalny w wodzie i w zwiazku z tym w obecnosci sladowych ilosci jonów siarczanowych moze sie wytracac siarczan nawet po uplywie wielu tygodni, powodujac zmetnienie roztworu.Jak wiadomo, kwas glukonowy, znajdujacy sie w handlu zawiera na ogól slady jonów siarczanowych, co wynika ze sposobu otrzymywania kwasu glukonowego z glukonianu wapnia.Wymienione w PL

Claims (1)

1. zastrzezeniach patentu szwajcarskiego sposoby otrzymywania dwuglukonianu 1,6-dwu(4'- chlorofenylodwuguanido)-heksanu na drodze podwójnej wymiany odpowiednich soli, jak na przyklad glukonianu metalu ziemi alkalicznej z sola bis-dwuguanidu, której reszta kwasowa z kationem glukonianu tworzy sól nierozpuszczalna w wodzie, posiadaja takze wady, poniewaz sole stanowiace substraty sa slabo rozpuszczalne w wodzie i aby zaszla podwójna wymiana, mieszanine trzeba poddawac dlugotrwalemu ogrzewaniu, co sprzyja rozkladowi produktu z wytworzeniem sie znacznych ilosci p-chloroaniliny. Postepowanie zwiazane z oczyszcza¬ niem roztworu w celu doprowadzenia do zgodnosci z wymaganiami farmakopei jest w tym wypadku jeszcze bardziej klopotliwe, niz w wypadku zastosowania kwasu glukonowego, poniewaz zachodzi koniecznosc usuniecia oprócz p-chloroaniliny jeszcze niepozadanych jonów, których obecnosc, nawet w sladowych ilosciach, powoduje metnienie roztworu. Celem wynalazku bylo niedopuszczenie do tworzenia sie wiekszych ilosci p-chloroaniliny, stanowiacej produkt rozkladu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu, podczas sporzadzania wodnego roztworu jego soli z kwasem glukonowym i opracowanie latwego sposobu usuwania z roztworu innych zanieczyszczen, tworzacych sie w miejsce p-chloroaniliny. Istota wynalazku jest zastosowanie do rozpuszczania zasady 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu wodnego roztworu soli amonowej kwasu glukonowego, przy zastosowaniu której uzyskuje sie nieoczekiwany zupelnie efekt, a mianowicie, podczas rozpuszczania zasady bis-dwuguanidu w roztworze glukonianu amonu, to jest w obecnosci jonów NH4+ rozklad 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu zachodzi inaczej niz zwykle i zamiast szkodliwego zanieczyszczenia p-chloroaniliny, powstaje p-chlorofenylomocznik. W wynalazku wykorzystalismy spostrzezenie, ze w obecnosci glukonianu amonu (amoniak) nastepuje zmiana kierunku reakcji rozkladu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu i w glównej mierze tworzy sie p-chlorofenylomocznik, natomiast p-chloroanilina powstaje w znikomych ilosciach. p-Chlorofenylomocznik jest stosunkowo trudno rozpuszczalny w wodzie (ok. 0,024 g/100 ml), w 25% wodnym roztworze glukonianu amonu (0,025 g/100 ml) i w 8% kwasie glukonowym (0,059 g/100 ml) i dosc latwo adsorbuje sie na weglu aktywnym, w zwiazku z czym daje sie usunac z wodnego roztworu dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu przez odsaczenie z weglem aktywnym, w przeciwienstwie do p-chloroaniliny, która z kwasem glukonowym tworzy sól rozpuszczalna w wodzie. p-Chlorofenylomocznik jest duzo mniej toksyczny od p-chloroaniliny i dlatego tez jego sladowa obecnosc w produkcie nie stanowi tak powaznego problemu, jak zanieczyszczenie p-chloroanilina. Stosujac sposób wg wynalazku, etap oczyszczania produktu upraszcza sie znakomicie i sprowadza sie do prostego przesaczenia roztworu z weglem aktywnym, co juz wystarcza, aby zawartosc p-chloroaniliny utrzymy¬ wala sie ponizej poziomu wymaganego przez farmakopee. Roztwór glukonianu amonu, stosowany wg wynalazku, o pozadanej czystosci, nie zawierajacy szkodliwych jonów S04"2, jest dostepniejszy, niz kwas glukonowy i mozna go przygotowac, jak wiadomo, z goracego wodnego roztworu glukonianu wapnia przez zadanie tego roztworu weglanem amonu. Wapn usuwa sie z roztworu w postaci kredy w sposób ilosciowy dzieki bardzo malemu iloczynowi rozpuszczalnosci weglanu wapnia. Nadmiar odczynnika stracajacego nie jest szkodliwy, poniewaz daje sie usunac przez zagotowanie roztworu. Sposób wedlug wynalazku polega na wprowadzaniu porcjami zasady 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)- -heksanu do goracego wodnego roztworu glukonianu amonu o stezeniu 8—12% tak, aby podczas powolnego dozowania zasady zachowac lekko alkaliczny odczyn, wywolany obecnoscia wydzielajacego sie amoniaku, nie przekraczajacy znacznie wartosci pH = 8. Wydzielajacy sie amoniak nalezy usuwac, przepuszczajac przez naczynie pare wodna, najlepiej pod zmniejszonym cisnieniem, tak dlugo, az w destylacie nie stwierdzi sie jego obecnosci, a wartosc pH roztworu osiagnie okolo 7. Otrzymany roztwór po odpedzeniu amoniaku, zawierajacy89715 3 produkty rozkladu bis-dwuguanidu, z których przewazajaca ilosc stanowi p-chlorofenylomocznik, zadaje sie weglem aktywnym, oziebia do temperatury 20°C i saczy przez filtr. Wraz z weglem aktywnym na filtrze pozozostaje p-chlorofenylomocznik, natomiast w przesaczonym roztworze okresla sie zawartosc p-chloroaniliny wedlug testu podanego przez Farmakopee Brytyjska 1968. Postepujac w ten sposób, uzyskuje sie produkt zawierajacy mniej, niz 0,01% p-chloroaniliny, liczac na 20% wodny roztwór dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu. Przytoczony nizej przyklad wyjasnia blizej istote wynalazku. Przyklad. 10,4 g glukonianu wapnia rozpuszcza sie w 77 ml wody w temperaturze ok. 80°C, po czym roztwór studzi sie do temperatury 45°C i w tej temperaturze przy mieszaniu dodaje sie uprzednio przygotowany roztwór 3,6 g obojetnego weglanu amonu w 13 ml wody. Do powstalej zawiesiny dodaje sie wegla aktywnego, chlodzi do temperatury pokojowej i powstaly roztwór glukonianu amonu przesacza, usuwajac osad wydzielone¬ go weglanu wapnia. Przesacz w postaci klarownego roztworu glukonianu amonu ogrzewa sie do wrzenia w celu rozlozenia nadmiaru weglanu amonu. Do otrzymanego ok. 10% roztworu glukonianu amonu o odczynie obojetnym dodaje sie porcjami 11,8 g zasady 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu. Wydzielajacy sie stopniowo amoniak oddestylowuje sie z para wodna pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 75—80°C tak dlugo, dopóki w destylacie stwierdza sie jego obecnosc. Destylacje przerywa sie, gdy roztwór osiagnie pH ok. 7, a nastepnie dodaje sie wegla aktywnego i chlodzi do temperatury 20°C. Powstaly z rozkladu 1,6-dwu(4'-chloro- fenylodwuguanido)-heksanu p-chlorofenylomocznik odsacza sie na lejku wraz z weglem aktywnym. Otrzymuje sie ok. 95 ml 20% roztworu dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu o czystosci odpowia¬ dajacej wymaganiom Farmakopei Brytyjskiej 1968. ^ Za strzezenie pa tento we Sposób wytwarzania wodnych roztworów dwuglukonianu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu na drodze reakcji zasady 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu z wodnym roztworem soli kwasu glukono- wego, znamienny tym, ze zasade 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu wprowadza sie porcjami do goracego wodnego roztworu soli amonowej kwasu glukonowego o stezeniu 8—12%, zachowujac w sumie stechiometryczne proporcje uzytych substratów, a wydzielajacy sie stopniowo amoniak, powodujacy lekko alkaliczny odczyn roztworu o wartosci pH nie wyzszej niz 8,5, usuwa sie ze. srodowiska reakcji przez oddestylowanie z para wodna, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 75—80°, az do calkowitego oddestylowania amoniaku ze srodowiska reakcji i uzyskania roztworu o wartosci pH = 7, a nastep¬ nie z oziebionego roztworu odsacza sie z weglem aktywnym p-chlorofenylomocznik, stanowiacy produkt czesciowego rozkladu 1,6-dwu(4'-chlorofenylodwuguanido)-heksanu. PL