PL89666B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL89666B1 PL89666B1 PL14524470A PL14524470A PL89666B1 PL 89666 B1 PL89666 B1 PL 89666B1 PL 14524470 A PL14524470 A PL 14524470A PL 14524470 A PL14524470 A PL 14524470A PL 89666 B1 PL89666 B1 PL 89666B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- carbon atoms
- acid
- group
- Prior art date
Links
- -1 aryloxy radical Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 18
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BUMGIEFFCMBQDG-UHFFFAOYSA-N dichlorosilicon Chemical compound Cl[Si]Cl BUMGIEFFCMBQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 10
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910020656 PBr5 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 3
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003910 SiCl4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N dichloro(methoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)Cl HCSDJECSMANTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229910006111 GeCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000701936 Homo sapiens Signal peptidase complex subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100030313 Signal peptidase complex subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLHRJDRJQATKOZ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;ethoxyethane Chemical compound OCCO.CCOCC NLHRJDRJQATKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 150000002291 germanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QHGIKMVOLGCZIP-UHFFFAOYSA-N germanium dichloride Chemical compound Cl[Ge]Cl QHGIKMVOLGCZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M phenoxymethylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 30.06.1977
89666
MKP
C07d 99/14
Int. Cl2.
C07D 499/422 89666
grupy ochronnej, a X oznacza atom chlorowca, w obecnosci srodka wiazacego kwas, przeksztalceniu produktu tej
reakcji w odpowiedni iminohalogenek przez poddanie go reakcji ze zwiazkiem umozliwiajacym powstawanie
iminohalogenku, poddaniu wytworzonego iminohalogenku reakcji ze zwiazkiem wodorotlenowym o ogólnym
wzorze R3 — OH, w którym R3 oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, arylowy, aralkilowy
lub cykloalkilowy, a nastepnie zhydrolizowaniu produktu tej reakcji.
Jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie dowolny kwas 6-acyloamidopenicylanowy o wzorze 2 z tym, ze z prak¬
tycznego punktu widzenia stosuje sie korzystnie sole penicylin wytworzone droga procesów biologicznych.
Przykladami takich penicylin sa zwiazki, w których grupa acylowa pochodzi np. z alifatycznych kwasów karbo-
ksylowych, takich jak kwas octowy, propionowy, A2-pentenylokarboksylowy i heptylokarboksylowy, kwasów
aralkilokarboksylowych, takich jak p-hydroksyfenylooctowy i kwas fenylooctowy oraz kwasów aryloksyocto-
wych. Zwiazki te stosuje sie zwykle w postaci soli z trzeciorzedowa amina, metalem alkalicznym, metalem ziem
alkalicznych itp.
Do wprowadzania grupy ochronnej stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym X ma wyzej podane
znaczenie, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a, w którym kazdy z symboli R' i R", jednakowych lub róznych,
oznacza atom chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio o 1—7
atomach wegla, rodnik arylowy lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach
wegla w rodniku alkilowym przy czym R' i R" razem moga tworzyc pierscien, a M oznacza atom boru, glinu lub
fosforu, albo R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 3b, w którym kazdy z symboli R\ R" i R"\ jednakowych lub
róznych, oznacza atom chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio o
1—7 atomach wegla, rodnik arylowy lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach
wegla w rodniku alkilowym, przy czym R' i R" razem moga tworzyc pierscien, albo R" i R'" moga razem
oznaczac atom tlenu lub siarki, a M oznacza atom wegla, krzemu, siarki lub germanu z tym, ze jesli M oznacza
atom krzemu, to kazdy z symboli R', R" i R" oznacza atom chlorowca, badz co najmniej jeden z symboli R\ R"
i R"' tworzy wiazanie ^C—O—Si=, albo R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 3c, w którym K oznacza atom
chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotio, o 1—7 atomach wegla,
rodnik arylowy, lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach wegla w rodniku
alkilowym, kazdy z symboli R", R'" i R"" oznacza atom chlorowca, przy czym R" i R"' razem moga tworzyc
pierscien albo atom tlenu lub siarki, a M oznacza atom fosforu, albo tez R2 oznacza grupe o wzorze 3d,
w którym R' oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy lub alkiloksylowy, o 1— 7 atomach wegla
rodnik arylowy lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach wegla w rodniku
alkilowym, a M oznacza atom siarki.
Przykladami zwiazków o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3a sa: BC13, A1C13, PC13, PBr3,
C4H9BC12, (C4H9)2BC1, (C2H5)2 A1C1, (C4H9)2 A1C1, C6H5PC12, C6HsPBr2, C4H9PC12, zwiazek o wzorze 4,
(CH3 0)2 PCI, (C2 H5 0)2 PCI, zwiazek o wzorze 5, zwiazek o wzorze 6, CH3OPCl2, C2 H5 OPCl2, C3 H7 OPCl2,
C4H9 OPCl2, C6 H5 OPCl2, C1CH2 CH2 OPCl2, C6 H5 CH2 OPCl2, C1CH2 CH Cl CH2 OPCl2, CH3 CH Cl CH2 OPCl2,
CH3 OCH2 CH2 OPCl2 i C2 H5 SPC12.
Przykladami zwiazków o wzorze 3 w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3b sa estry kwasów chlorowco-
weglowych, takie jak COCl2, CSC12, C2H5OCOCl, zwiazek o wzorze 7, C6H5OCOCl, C6H5CH2OCOCl itp.;
halogenki acylu, takie jak CH3COCl, NCCH2COCl, C2H5C0C1, (CH3)3CC0C1, C6H5CH2C0C1 itp.; zwiazki
krzemowe, takie jak SiCl4, CH3OSiCl3, C2H5OSiCl3, C4H9OSiCl3, CH3OCH2CH2OSiCl3, C1CH2CH2OSiCl3,
(CH3 0)2 SiCl2, (C2 H5 0)2 SiCl2, (CH3 OCH2 CH2 0)2 SiCl2, (C4H90)2 SiCl2, zwiazek o wzorze 8, zwiazek o wzo¬
rze 9, zwiazek o wzorze 10, (C6Hs0)2SiCl2, (C6H5CH20)2SiCl2, [CH3CH(Cl)CH20]2SiCl2, (CH30)3SiCl,
(C2H50)3SiCl, (C4H90)3SiCl, zwiazek o wzorze 11, zwiazek o wzorze 12, zwiazek o wzorze 13, zwiazek
o wzorze 14, zwiazek o wzorze 15, Cl(CH2CH20)3SiSl, [CH3CH(Cl)CH20]3SiCl itp., zwiazki germanowe, takie
jak (C2H5)2GeCl2, (C4H9)2GeCl2 itp. oraz zwiazki siarki, takie jak SOCl2,C2H5OSOCl, C6H5OSOCl itp.
Przykladami zwiazków o wzorze 3 w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3c sa zwiazki fosforowe, takie jak
PC15, POCl3, zwiazek o wzorze 16, C6H5P0C12, CH3OPOCl2, C2H5OPOCl2, C3H7OPOCl2, C4H90P0C12,
C1CH2 CH2 OPOCl2, CH3 OCH2 CH2 OPOCl2, C6 H5 OPOCl2, C2 H5 SPOCl2 itp.
Przykladami zwiazków o wzorze 3d sa zwiazki siarki, takie jak C2 H5 OS02 Cl, C4 H9 OS02 Cl, C6 Hs S02 Cl,
C6 H5 OS02 Cl, C6 H5 CH2 OSOC1 itp.
Sposród stosowanych w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze 3, zwiaz¬
ki takie jak PC13., POCl3, PC15, COCl2 itp. sa znanymi srodkami chlorowcujacymi, lecz nie znanymi dotychczas
jako grupy ochronne kwasów karboksylowych, wykazujace sie doskonalymi wlasciwosciami. Znane jako katali¬
zatory Friedel-Crafts'a halogenki boru, A1C13, SiCl4 itp. okazaly sie równiez odpowiednimi grupami ochronnymi.
Nie ustalono, czy jezeli zwiazek o wzorze 3 zawiera w swej czasteczce dwa lub wieksza liczbe atomów
chlorowca, to w tworzeniu mieszanego bezwodnika kwasowego uczestnicza wszystkie czy tylko niektóre z tych89666 3
atomów. Na przyklad w przypadku zastosowania 0,6—0,9 mola trójchlorku fosforu na 1 mol zwiazku o wzorze 2
osiaga sie niezwykle wysoka wydajnosc procesu. Stad wyplywa wniosek, ze reakcja przebiega wedlug schematu
podanego na rysunku.
Zwiazek o wzorze 2 lub sól tego zwiazku rozpuszcza sie lub miesza w rozpuszczalniku obojetnym, takim
jak chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, trójchloroetylen, czterowodorofuran, dioksan, eter dwuetylo-
wy glikolu etylenowego, octan etylu, nitrometan itp., po czym dodaje sie srodek wiazacy kwas, taki jak trójalki-
loamina, N-alkilomorfolina, N-alkilopiperydyna, pirydyna i jej homologi, chinolina ijej homologi, N,N-dwualkilo-
aryloamina itp., przy czym najkorzystniej stosuje sie N,N-dwualkiloaniline i 2,6-lutydyne. Do mieszaniny o tem¬
peraturze pokojowej lub temperaturze ponizej 0°C dodaje sie nastepnie zwiazek o wzorze 3 w ilosci wiekszej od
wyliczonej na podstawie liczby atomów chlorowca, otrzymujac mieszany bezwodnik kwasowy. W zaleznosci od
stosowanych reagentów moze okazac sie niezbedne ogrzanie mieszaniny do temperatury wyzszej od pokojowej.
Do otrzymanego roztworu mieszanego bezwodnika kwasowego dodaje sie w temperaturze pokojowej lub nizszej
od 0°C zwiazek umozliwiajacy powstawanie iminohalogenku w ilosci przewyzszajacej równowaznik molowy.
Jako zwiazek taki stosuje sie np. tlenochlorek fosforu (POCI3), pieciochlorek fosforu (PC15), trójbromek fosforu
(PBr3), fosgen (COGl2), chlorek oksalilu (COC1*COC1), trójchlorek protokatechilofosforu o wzorze 16 itp., przy
czym najkorzystniej stosuje sie pieciochlorek fosforu i fosgen. Optymalne warunki reakcji zaleza od rodzaju
zastosowanych reagentów, rozpuszczalników i srodków wiazacych kwas. Na przyklad w przypadku zastosowania
chlorku metylenu, N,N,-dwumetyloaniliny i pieciochlorku fosforu, reakcja trwa 2—3 godzin w temperaturze od
-50°C do-20°C.
Wytworzony iminohalogenek poddaje sie w temperaturze ponizej 0°C reakcji ze zwiazkiem wodorotleno¬
wym o wzorze R3—OH, takim jak metanol, etanol, propanol, butanol, alkohol amylowy, alkohol 2-etyloheksylo-
wy, alkohol benzylowy, alkohol 2-fenyloetylowy, cykloheksanol itp., przy czym najkorzystniej stosuje sie meta¬
nol, n-propanol, n:butanol, alkohol izoamylowy itp. Zwiazek ten stosuje sie w ilosci 3—20 moli na 1 mol zwiazku
0 wzorze 2, korzystnie z niewielka iloscia trzeciorzedowej aminy, takiej jak na przyklad N,N-dwumetyloanilina,
trójetyloamina itp. Reakcja wytwarzania iminoeteru zostaje zakonczona po uplywie 0,5—3 godzin w temperatu¬
rze od —60°C-0°C przez wkroplenie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu o wzorze R3—OH lub przez wkroplenie
roztworu iminochlorku do alkoholu o wzorze RJ—OH, przy czym otrzymuje sie iminoeter z wydajnoscia prawie
równa teoretycznej.
Przez dodanie lodowatej wody do mieszanego roztworu iminoeteru wywoluje sie równoczesnie hydrolize
iminoeteru i stopniowe usuwanie grupy ochronnej w celu regenerowania kwasu karboksylowego. Nastepnie zobo¬
jetnia sie mieszanine reakcyjna przez dodanie zasady, takiej jak na przyklad trójetyloamina, wodny roztwór
amoniaku, weglan amonowy, wodoroweglan metalu alkalicznego, weglan metalu alkalicznego, wodorotlenek
metalu alkalicznego itp., do wartosci pH okolo 4,0 odpowiadajacej izoelektrycznemu punktowi kwasu o wzorze
1. Po odsaczeniu wytraconych krysztalów i przemyciu ich woda albo wodnym roztworem metanolu, etanolu lub
acetonu itp., otrzymuje sie surowe krysztaly 6-APA. W optymalnych warunkach otrzymuje sie z wydajnoscia
okolo 90% krysztaly o czystosci 96,5—98%, które nadaja sie bez dalszego oczyszczania do stosowania jako
zwiazek wyjsciowy w procesie wytwarzania penicylin syntetycznych.
Jak opisano wyzej szczególowo, sposób chemicznego wytwarzania kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze
1 z kwasu 6-acyloamidopenicylanowego o wzorze 2 polega na zablokowaniu grupy karboksylowej tego drugiego
zwiazku za pomoca nowej, nie stosowanej dotychczas do tego celu grupy, a nastepnie przeprowadzeniu szeregu
reakcji, w wyniku których otrzymuje sie kolejno iminohalogenek, iminoeter i wreszcie kwas 6-aminopenicylano-
wy. Sposób wedlug wynalazku umozliwia wysokowydajne i proste wytwarzanie kwasu 6-aminopenicylanowego
o wzorze 1, wolnego od protein, z tanich surowców, co czyni go niezwykle cennym dla przemyslu.
Ponizsze przyklady szczególowo objasniaja wynalazek.
Przyklad I. Do 30 ml wolnego od alkoholu chlorku metylenu zawierajacego 5,6 ml N,N-dwumetylo-
aniliny dodaje sie 7,8 g bezwodnego mialkiego proszku technicznej potasowej soli benzylopenicyliny o czystosci
95%, po czym ochladza sie mieszanine do temperatury 0°C. Nastepnie wkrapla sie, mieszajac, ciekla mieszanine
2,2 g trójchlorku fosforu i 5 ml chlorku metylenu i kontynuuje sie mieszanie w ciagu 20—30 minut, stosujac
chlodzenie lodem. Niemal cala ilosc potasowej soli penicyliny znika w ciagu tego czasu i równoczesnie nastepuje
wytracanie sie krysztalów chlorku potasowego. Do utrzymywanej w temperaturze ponizej -60°C mieszaniny
dodaje sie mieszajac 4,5 g swiezo rozdrobnionego na mialki proszek pieciochlorku fosforu, przy czym proszek
osadzajacy sie na sciankach wlewu splukuje sie niewielka iloscia chlorku metylenu. Ze wzgledu na umiarkowane
wydzielanie sie ciepla podczas przebiegu reakcji, nalezy zwrócic uwage, aby temperatura nie wzrosla powyzej
—30°C. Po okolo 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze od -50°C do -30°C, mieszanine ochladza sie ponow¬
nie do temperatury ponizej —60°C, po czym, energicznie mieszajac, wkrapla mieszany roztwór 1 ml N,N-dwume-
tyloaniliny i 30 ml n-butanolu. Ze wzgledu na wydzielanie sie ciepla predkosc wkraplania ustala sie tak, aby nie4 89666
dopuscic do wzrostu temperatury powyzej —40°G. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie mieszanine wciagu
okolo 2 godzin w temperaturze od -50°C, po czym usuwa sie kapiel oziebia;-]ca ikonstnuuje mieszanie do
momentu, kiedy temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosnie do wartosci od —15° do —10°C. Po wlaniu miesza¬
niny do 30 ml lodowatej wody plucze sie reaktor 10 ml oziebionego lodem 60% roztworu metanolu i dolewa
popluczyn do mieszaniny reakcyjnej. Podczas energicznego mieszania ochladzanej lodem mieszaniny, wartosc
pH zaczyna obnizac sie. Po uplywie okolo 10—20 minut wprowadza sie malymi porcjami weglan amonowy,
który wywoluje stopniowy wzrost wartosci pH, przy czym kiedy wartosc ta osiagnie 3 rozpoczyna sie krystaliza¬
cja. Po ustaleniu wartosci pH na 4,0 pozostawia sie roztwór na noc w komorze lodowej, a po zebraniu wytworzo¬
nych krysztalów, kilkaktotnym ich przemyciu zimnym 60% roztworem metanolu, a nastepnie acetonem i wysu¬
szeniu, otrzymuje sie 3,8 g (88% wadajnosci teoretycznej) krysztalów o temperaturze topnienia 190—191°C
(rozklad). Analiza chromatogramu cienkowarstwowego i widma absorpcyjnego w podczerwieni wykazuje zgod¬
nosc produktu z cechami próbki wzorcowej. Za pomoca hydroksyloaminy i miareczkowania alkalicznego stwier¬
dzono, ze czystosc produktu wynosi 97,3%.
Podobne rezultaty osiaga sie stosujac sól potasowa fenoksymetylopenicyliny o czystosci 98% zamiast pota¬
sowej soli benzylopenicyliny.
Przyklad II. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie I, w tych samych warunkach
z tym, ze zamiast trójchlorku fosforu stosuje sie 0,7—0,9 mola chlorowcowanego zwiazku fosforowego z poniz¬
szej tablicy 1 na 1 mol potasowej soli penicyliny, otrzymuje sie 6-APA o wzorze 1 z wydajnoscia 74—89%
wadajnosci teoretycznej.
Tablica I
Zwiazek
CH3OPCl2
C2H50PC12
n-C3H7OPCi2
n-C4H9OPCl2
C1CH2CH20PC12
aCH2CH(Cl)CH2OPCl2
C1CH2CH2CH20PC12
CH3CH(C1)CH20PC12
CH3OCH2CH2OPCl2
C2H5OCH2CH2OPCi2
C6HSPC12
Stosunek
molowy
0,8
0,8
0,8
0,8
0,9
0,7
0,8
0,8
0,8
0,8
0,7
Wydajnosc,
%
85
86
85
89
81
74
75
74
86
86
84
Podobne rezultaty osiaga sie stosujac postasowa sól fenoksymetylopenicyliny zamiast potasowej soli benzy¬
lopenicyliny.
Przyklad III. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie I z tym, ze zamiast trój¬
chlorku fosforu stosuje sie 1,3-1,5 mola chlorowcowanego zwiazku fosforowego podanego w tablicy 2 na 1 mol
potasowej soli penicyliny, otrzymuje sie 6-APA o wzorze 1 z wydajnoscia 76—90% wydajnosci teoretycznej.
Tablica II
Zwiazek
(CH30)2PC1
Zwiazek o wzorze 4
Stosunek
molowy
1,3
1,5
Wydajnosc
%
76 1
90
Przyklad IV. Do 7,8 g suchego, mialkiego proszku technicznej potasowej soli benzylopenicyliny
dodaje sie 30 ml chlroku metylenu zawierajacego 5,6 ml N,N-dwumetyloaniliny i ochladza sie mieszanine do
temperatury 0°C, a nastepnie dodaje, mieszajac, roztwór chlorku metylenu zawierajacy 4,5 g C1CH2 CH2 OBCl2
i kontynuuje sie mieszanie w tej temperaturze, az mieszanina stanie sie pólprzezroczysta. Po oziebieniu mieszani¬
ny do temperatury —60°C i dodaniu 4,3 g mialko sproszkowanego pieciochlorku fosforu, postepujac nastepnie
jak w przykladzie I, otrzymuje sie 1,2 g produktu o wydajnosci wynoszacej 28% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad V. Do oziebionej do temperatury —40°C mieszaniny 8,0 g technicznej soli potasowej benzy¬
lopenicyliny z 5,6 ml N,N-dwumetyloaniliny dodaje sie 3,0 g BC13 i miesza calosc w ciagu kilku godzin w tempe-89666 5
raturze ponizej 0°C. Postepujac nastepnie jak w przykladzie I, otrzymuje sie 0,9 g produktu, co stanowi 21%
wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VI. Do oziebionej w lodzie mieszaniny 8,0 g technicznej soli potasowej benzylopenicyliny
i 6 ml N,N-dwumetyloaniliny dodaje sie 3,1 g mialko sproszkowanego A1C13 i po okolo 1-godzinnym mieszaniu
mieszaniny postepuje sie jak w przykladzie I z tym, ze podczas hydrolizy dodaje sie 2 g kwasu cytrynowego
celem utrzymania odpowiedniej wartosci pH, otrzymujac 1 g produktu. Cienkowarstwowy chromatogram tego
produktu oraz jego widmo absorpcyjne w podczerwieni wykazuje wyraznie obecnosc j3-laktamu, przy czym
oczyszczenie produktu jest utrudnione przez obecnosc niewielkiej ilosci wodorotlenku glinowego.
Przyklad VII. Do oziebionej w kapieli lodowej mieszaniny 8,0 g technicznej soli potasowej benzylo¬
penicyliny, 5 ml bezwodnej 2,6-lutydyny i 30 ml chlorku etylenu dodaje sie zimny roztwór chlorku etylenu
zawierajacy 2 g fosgenu. Po okolo 1-godzinnym mieszaniu w kapieli lodowej oziebia sie mieszanine reakcyjna do
temperatury —60°C i dodaje do niej 4,5 g mialko sproszkowanego pieciochlorku fosforu. Po 2-godzinnym mie¬
szaniu w temperaturze od —50° do -30°C, oziebia sie mieszanine ponownie do temperatury —60°C i szybko
wkrapla do niej zimny roztwór 0,5 ml trójetyloaminy w 30 ml izopropanolu, utrzymujac temperature ponizej
—40°C. Nastepnie miesza sie calosc w temperaturze—50° do —40°C w ciagu 2—3 godzin, po czym odejmuje sie
kapiel oziebiajaca. Kiedy temperatura mieszaniny osiagnie —10°C wlewa sie te mieszanine, mieszajac, do 30 ml
lodowatej wody. Po uplywie 20 minut stopniowo doprowadza sie wartosc pH do 4,0 przez dodawanie weglanu
amonowego, a nastepnie pozostawia mieszanine na noc w chlodni. Po zebraniu wytraconych krysztalów, prze¬
myciu ich i wysuszeniu, otrzymuje sie 3,3 g produktu o wydajnosci wynoszacej 77% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VIII. Postepuje sie w sposób podobny do opisanego w przykladzie I z tym, ze zamiast
trójchlorku fosforu stosuje sie 1,3-1,5 mola chlorowcowanego zwiazku karbonylowego z tablicy 3 na 1 mol soli
potasowej penicyliny. Ze wzgledu na niewielka ilosc wytraconych krysztalów, steza sie wodny roztwór pod
obnizonym cisnieniem, a nastepnie plucze krysztaly i suszy, otrzymujac produkt z wydajnoscia 4—13% wydaj¬
nosci teoretycznej.
Tablica III
Zwiazek
C6H5CH2OCOCl
C2H5OCOCl
CH3COCl
Stosunek
molowy
1,3
1,4
1,5
Wydajnosc,
%
8
13
4
P r z k l a d IX. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie I z tym, ze zamiast trójchlor¬
ku fosforu stosuje sie 1 mol ({^Hs^GeC^ na 1 mol soli potasowej penicyliny, otrzymuje sie 6-APAz wydajnos¬
cia 23%wydajnosci teoretycznej.
Przyklad X. Zamiast trójchlorku fosforu jak w przykladzie I, stosuje sie 0,7 mola pieciochlorku
fosforu na 1 mol soli potasowej penicyliny. Reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej -10°C i natychmiast
po rozpuszczeniu sie wiekszej czesci krysztalów soli penicyliny, oziebia sie mieszanine do temperatury ponizej
-60°C. Po dodaniu molowego równowaznika pieciochlorku fosforu, postepuje sie jak w przykladzie I z tym, ze
hydrolize prowadzi sie w ciagu okolo 30 minut przy wartosci pH nizszej od 1. Wadajnosc produktu wynosi 67%
wadajnosci teoretycznej.
Przyklad XI. Zamiast trójchlorku fosforu jak w przykladzie I, stosuje sie 1,8 mola tlenochlorku
fosforu na 2 mole soli potasowej penicyliny. Reakcje prowadzi sie mieszajac mieszanine w temperaturze
0°—20°C, a natychmiast po rozpuszczeniu sie wiekszej czesci soli penicyliny, oziebia sie mieszanine do tempera¬
tury —60°C. Po dodaniu pieciochlorku fosforu postepuje sie jak w przykladzie I z tym, ze hydrolize prowadzi
sie wciagu okolo 30 minut przy wartosci pH nizszej od 1. Wydajnosc produktu wynosi 63% wadajnosci teore¬
tycznej.
Przyklad XII. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie XI z tym, ze zamiast tleno¬
chlorku fosforu stosuje sie zwiazki fosforowe podane w tablicy 4, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 42—83%
wydajnosci teoretycznej.89666
Tablica IV
Zwiazek
|CH3CH(C1)CH20P0C12
aCH2CH2OPOCl2
C1CH2CH{C1)CH20P0C12
C2H5OPOCl2
C6H5OPOCl2
C2H5OCH2CH2OPOCl2
n-C4H9OPOCl2
C6H5POCl2
Stosunek
molowy
0,8
0,8
1,0
1,0
1,0
1,0
1,2
1,2
Wydajnosc
%
47 1
46
42
71
73
64
67
83
Przyklad, MII. Zamiast tlenochlorku fosforu jak w przykladzie I, stosuje sie 1,3 mola C4H9 OS02 Cl
na 1 mol soli potasowej penicyliny. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20° do 0°C, a natychmiast po
rozpuszczeniu sie wiekszej czesci soli penicyliny oziebia sie mieszanine do temperatury —60°. Postepujac dalej
jak w przykladzie XI, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 24% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XIV. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie XIII z tym, ze zamiast
n-C4H9OS02Cl stosuje sie n-C4H9 OSOC1, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 27% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XV. Postepujac w sposób podobny do opisanego w przykladzie I z tym, ze zamiast
trójchlorku fosforu stosuje sie n-C4H9OSiCl3, a hydrolize prowadzi sie wciagu 30 minut przy wartosci pH
nizszej od 1, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 72% wadajnosci teoretycznej.
Podobne rezultaty osiaga sie stosujac C1CH2 CH2 OSiCl3 zamiast trójchlorku fosforu.
Przyklad XVI. Zamiast zwiazków fosforu jak w przykladzie II, stosuje sie 0,7—0,9 mola zwiazku
dwuchlorku krzemu na 1 mol soli potasowej penicyliny. Postepujac jak w przykladzie I, otrzymuje sie 6-APA
z wydajnoscia 72—86%, jak podano w tablicy V.
Tablica V
Zwiazek
(CH30)2SiCl2
zwiazek o wzorze 8
(ClCH2CH20)2SiCl2
(n-C4H90)2SiCl2
CH3OCH2CH202SiCl2
Stosunek
molowy
0,8
0,8
0,7
0,8
0,9
Wydajnosc
%
81
86
72-
84
85
Przyklad XVII. Postepujac w sposób podany do opisanego w przykladzie I z tym, ze zamiast
trójchlorku fosforu stosuje sie 1,5 mola zwiazku chlorku krzemu, jak podano w tablicy 6, na 1 mol soli potasowej
penicyliny, otrzymuje sie 6-APA z wydajnoscia 74—86% wydajnosci teoretycznej.
Tablica VI
Zwiazek
(CH30)3SiCl
(ClCH2CH20)3SiCl
zwiazek o wzorze 11
zwiazek o wzorze 13
Wydajnosc
%
84
74
85
86
Przyklad XVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I z tym, ze zamiast trójchlorku fosforu
stosuje sie 0,7 mola czterochlorku krzemu na 1 mol soli potasowej penicyliny, a hydrolize prowadzi sie w ciagu
minut przy wartosci pH ponizej 1, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 47% wydajnosci teoretycznej.89666 7
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 1, z n a m i e n n y t y m, ze kwas acylo- aminowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub szczatkowa grupe organicznego kwasu karboksy- lowego o 1-17 atomach wegla, lub sól tego kwasu, poddaje sie w obecnosci srodka wiazacego kwas reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza grupe o wzorze 3a, w którym R' i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom chlorowca, podstawiony lub nie podstawiony rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio o 1—7 atomach wegla, rodnik arylowy lub aryloksylowy, albo rodnik aralki¬ lowy lub aralkoksylowy o 1-4 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo R' i R" razem tworza pierscien, a M oznacza atom boru, glinu lub fosforu, albo R2 oznacza grupe o wzorze 3b, w którym R\ R" i R'" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom chlorowca, podstawiony lub nie podstawiony rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio o 1-7 atomach wegla, rodnik arylowy lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, przy czym R' i R" razem moga tworzyc pierscien, a R" i R'" razem moga oznaczac atom tlenu lub siarki, a M oznacza atom wegla, krzemu, siarki lub germanu, przy czym jezeli M oznacza atom krzemu, wówczas wszystkie symbole R', R", R"' oznaczaja atomy chlorowca lub co najmniej jeden z symboli R\ R" i R'" oznacza wiazanie ^C-O-Ss, albo R2 oznacza grupe o wzorze 3c, w którym R' oznacza atom chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio o 1—7 atomach wegla, rodnik arylowy lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach wegla w ro¬ dniku alkilowym, zas kazdy z symboli R", R'" i R"" oznacza atom chlorowca, przy czym R" i R'" razem moga tworzyc pierscien, badz oznaczaja atom tlenu lub siarki, a M oznacza atom fosforu albo R2 oznacza grupe o wzorze 3d, w którym R' oznacza atom chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-7 atomach wegla rodnik arylowy lub aryloksylowy albo rodnik aralkilowy lub aralkoksylowy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a M oznacza atom siarki, po czym wytworzony kwas acyloaminowy z zabezpieczona grupa karboksylowa przeksztalca sie w odpowiedni iminohalogenek przez reakcje z reagentem iminohalogenkotwórczym w warunkach bezwodnych, w temperaturze pokojowej lub nizszej od 0°C i nastepnie w temperaturze nie wyzszej od — 10°C wytworzony iminohalogenek poddaje reakcji z alkoholem o wzorze R3 — OH, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1 —12 atomach wegla, rodnik aralkilowy o 1—7 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, grupe hydroksyalkilowa o 2—12 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 3—13 atomach wegla, jednocykliczna grupe aryloksyalkilowa o 2—7 atomach wegla, jednocykliczna grupe aralkoksyalkilowa o 3—7 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksyalkilowa o 4—7 atomach wegla, a nastepnie w srodowisku kwasnym poddaje sie wytworzony iminoeter reakcji z woda, zwiazkiem zawierajacym grupe hydroksylowa lub rozpuszczalnikiem zawierajacym taka grupe.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako kwas acyloaminowy stosuje sie biosyntetycz- na penicyline.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako biosyntetyczn^ penicyline stosuje sie penicy¬ line G lub penicylineV. ' -
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent imindhalogenkotwórczy stosuje sie PC15, PBr5, PBr3, POCl3 lub COCl2.
5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zwiazek chlorowcowany do ochrony grupy karboksylowej kwasu acyloaminowego stosuje sie zwiazek o wzorze (R'0)2SiCl2, w którym R' oznacza podsta¬ wiony lub niepodstawiony nizszy rodnik alkilowy, zwiazek o wzorze R'OPCl2, w którym R' ma wyzej podane znaczenie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zwiazek chlorowcowany do ochrony grupy karboksylowej kwasu acyloaminowego stosuje sie COCl2, CH3OSiCl3, n-C4H9OSiCl3, (CH3 0)2 SiCl2, (C2 H5 0)2 SiCl2, (CH3 OCH2 CH2 0)2 SiCl2, (C1CH2CH2 0)2 SiCl2, (n-C4 H9 0)2 SiCl2, CH3 (CH3 0)SiCl2, CH3(C2H50)SiCl2, CH3(ClCH2CH20)SiCl2, (CH30)3SiCl, CH3(CH30)2SiCl, CH30(CH3)2SiCl, C6HSPC12, C6 H5 OPCl2, n-C4H9 OPCl2, CH3 OPCl2, C2 H5 OPCl2, CH3 OCH2 CH2 OPCl2, C1CH2 CH2 OPCl2, zwiazek o wzorze 4, PC13, POCl3, PCI5, C6 H5POCl2, C6 H5 OPOCl2 i C2 H5 OPOCl2.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie N, N-dwume- tyloaniline, 2,6-lutydyne, pirydyne, chinoline i trójetyloamine.
8. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze kwas acyloaminowy z zabezpieczona grupa karbo¬ ksylowa poddaje sie reakcji z reagentem iminohalogenkotwórczym w temperaturze od -10° do -40°C.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze iminohalogenek poddaje sie reakcji z alkoholem w temperaturze od -10° do —50°C.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alkohol stosuje sie metanol, n-propanol lub n-butanol.8 89666
11. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze kwas acyloaminowy z zabezpieczona grupa karbo¬ ksylowa poddaje sie reakcji z reagentem iminohalogenkotwórczym w temperaturze od -10° do -40°C, a wytwo¬ rzony iminohalogenek poddaje sie reakcji z metanolem lub n-butanolem w temperaturze od —10° do -50°C.
12. Sposób wytwarzania kwasu 6-aminopenicylanowego, znamienny t y m, ze sól potasowa penicyli¬ ny G lub penicyliny V poddaje sie reakcji z trójchlorkiem fosforu w chlorku metylenu, chloroformie lub chlorku etylenu jako rozpuszczalniku, w obecnosci N,N-dwumetyloaniliny, celem zabezpieczenia grupy karboksylowej tej penicyliny, po czym wytworzony kwas acyloaminowy z zabezpieczona grupa karboksylowa poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu w temperaturze od —10° do —40°C, a nastepnie wytworzony iminohalogenek poddaje sie reakcji z metanolem lub n-butanolem zawierajacym niewielka ilosc N,N-dwumetyloaniliny w temperaturze od —10° do —50°C ihydrolizuje sie wytworzony iminoeter woda w srodowisku kwasnym. H2N-CH-CH £H, CH, 0C—N CH—C00H hlzór 1 /S\ CH3 R-CONH—CH-CH C< 0C—N- CH3 CH—C00H h/zórl R—X Uzor 3 > h/zór 3a R"-~:7M / R" R' M klior iu89 666 i RM II O CH20. / PCI CH20 AJzor 3d Nzor 4 CH, CHCk I >PCl CH2(K A/zór 5 CH.Cl I 2 I >PCl CH20x Wzór 6 ch3 ^CHOCOCl C2H5 CK CH30 SiCl. Wzór 7 kzor S CH. C2H50 SiCl, CK C SiCl. Uiór 9 Nzór 10 CH3 CH30^SiCl CH,0' klzór 11 CK, C2H50 CaH50 h/zór 12 SiCl CH3 CH3-^>SiCl CH,o' C2H50 SiCl h/zór 13 h/zor 14 CH, CH3-ASiCl C k/zór 15 Wiór 1689 666 R—CONH-CH-CH c( OC \ CH, —-CH—COOK PCl„C6H5N(CH,)8 R—CONH-CH-CH OC—N /Sx .CH. XCH3 Cl CH—COO(P)^- PCl. I R-C-N--CH—CH /S\ /CH3 CH, Cl Cl OC—N CH COO(p)y *-BuOH, H20 H2N-CH—CH C. OC- CH— COOH Schemat. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL14524470A PL89666B1 (pl) | 1970-12-23 | 1970-12-23 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL14524470A PL89666B1 (pl) | 1970-12-23 | 1970-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL89666B1 true PL89666B1 (pl) | 1976-12-31 |
Family
ID=19953041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14524470A PL89666B1 (pl) | 1970-12-23 | 1970-12-23 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL89666B1 (pl) |
-
1970
- 1970-12-23 PL PL14524470A patent/PL89666B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3809699A (en) | Process for producing 6-amino-penicillanic acid | |
| US4358588A (en) | Process for preparing cephalosporanic acid compounds | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| US3968107A (en) | Process for the manufacture of 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one-2,2-dioxide | |
| PL89666B1 (pl) | ||
| US3478018A (en) | Process for producing alpha-amino penicillins | |
| US3573296A (en) | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4845257A (en) | 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids and derivatives | |
| KR950013578B1 (ko) | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 | |
| PL84450B1 (pl) | ||
| SU715021A3 (ru) | Способ получени производных 2,1,3-тиадиазин-4-он-2,2-диоксида | |
| GB2095665A (en) | Improved process for the preparation of penicillanic acid esters | |
| SU597339A3 (ru) | Способ получени 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты | |
| EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
| US3953440A (en) | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement | |
| US5159071A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester | |
| CA1039709A (en) | Process for producing cephalosporins | |
| US4139702A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
| JPH04211072A (ja) | ２−アルキルチオ−１，３，４−チアジアゾール類の製造方法 | |
| FI58130C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar | |
| US4127571A (en) | Process for preparing penicillins | |
| CA1040192A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic penicillins and methods of production | |
| KR870001333B1 (ko) | 세펨 유도체의 간단한 제조방법 | |
| US3455947A (en) | Production of 4-formylmethylene-oxazolidinones-(2) | |
| CA1042421A (en) | Process for producting 7-acylamido-7-alkoxycephalosporins |