Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminoacetyloaminobenzofenonów o ogólnym wzorze 1, w którym R^ R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki al¬ kilowe, atomy chlorowców lub grupy nitrowe, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, A oznacza rod¬ nik dwumetylenowy lub trójmetylenowy, ewentual¬ nie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, a X oznacza atom tlenu lub siarki. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia produkty wyjsciowe do wytwarzania pochodnych benzodwu- azepiny, stanowiacych cenne srodki lecznicze.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenia, wytwarza sie przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R^ R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenia, a Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupe p-to- luenosulfonyloksylowa, grupe metanosulfonyloksy- lowa lub grupe dwufenylofosforylowa, ze zwiazka¬ mi aminowymi o ogólnym wzorze H2N-A-X-H, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, oddziela sie od ewentualnie wytworzonego równoczesnie zwiazku o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Ri, R2, R3, R4, R5, Re, X i A maja wyzej po¬ dane znaczenie.Skladniki reakcji stosuje sie w ilosciach równo- molowych i reakcje prowadzi w temperaturze po¬ nizej 509C, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika i w obecnosci srodka wiazacego kwas, powstajacy w czasie reakcji. Im wyzsza jest temperatura mieszaniny reakcyjnej, tym wieksza jest ilosc powstalego produktu ubocznego o wzo¬ rze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ale w temperaturze nizszej od 50°C ten uboczny produkt powstaje w stosunkowo niewielkich ilosciach. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i korzystnie wynosi od okolo 10 minut do kilku godzin.Jako rozpuszczalniki stosuje sie znane rozpusz¬ czalniki obojetne, a zwlaszcza nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol, izopropanol lub cykliczne etery, na przyklad czterowodórofuran, dioksan itp. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasady organiczne lub nieorganiczne, np. trzecio¬ rzedowe aminy, takie, jak: trój metyloamina, trój- etyloamina, N-metylomorfolina, albo dwumetylo- anilina, pirydyna, pikolina lub chinolina, albo wo¬ dorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali al¬ kalicznych, zwlaszcza sodu lub potasu, albo sole metali alkalicznych i slabych kwasów karboksylo- wych. Jako srodek wiazacy kwas mozna równiez stosowac aminowy skladnik reakcji o wzorze H2N- -A-X-H, przy czym w takim przypadku nalezy go stosowac w nadmiarze. Otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po- 89 29489 294 dane znaczenie, wyosabnia sie z mieszaniny reak¬ cyjnej znanymi sposobami, na przyklad przez frak¬ cjonowana krystalizacje lub na drodze chromato¬ graficznej. Ewentualnie mozna otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddawac bezposrednio, bez wyosab- 5 niania, procesowi przemiany w zwiazek o ogólnym wzorze 3. Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, stanowia bowiem wspomniane wyzej srodki o cen¬ nych wlasciwosciach leczniczych. 10 Przyklad I. 3,5 g 5-chloro-2-chloiroacetyloben- zofenonu, 0,7 g 2-aminoetanolu i 1,4 g trójetyloami- ny w 60 ml czterowodorofuramu miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 5 godzin, po czym od¬ destylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje dwuchlorome- tanerru Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, a nastepnie od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z alkoholu etylowego, otrzymujac 3,15 g -chloro-2-(2-hydroksyetyloamino)acetyloamino- benzofenonu o temperaturze topnienia 121—122°C.Przyklad II. Mieszanine 7,1 g 5-chloro-2-bro- moacetyloaminobenzofenonu, 1,5 g 3-amino-n-pro- 25 panolu i 2,0 g pirydyny w 80 ml alkoholu etylowe¬ go, miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje alkohol etylowy pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahu¬ je sie dwuchloirometanem, ekstrakt przemywa wo- so da, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowuje dwuchlorometan, a pozostalosc w postaci oleju o barwie zóltej rozpuszcza sie w ben¬ zenie i przepuszcza przez kolumne chromatograficz¬ na, wypelniona zelem krzemionkowym. Odbiera sie frakcje barwy jasnozóltej i oddestylowuje z niej benzen, otrzymujac 5,2 g 5-chloro-2-(3-hydroksy-n- -propyloamino)-acetyloaminobenzofenonu w postaci oleju o barwie jasnozóltej.Analiza produktu: obliczono dla wzoru C18H1903N2C1 znaleziono ,%C %H %N %C1 62,36 5,38 8,12 10,31 61,98 5,38 8,24 10,31 40 45 Przyklad III. Mieszanine 3,5 g 5 - chloro-2- -bromoacetyloaminobenzofenonu, 0,9 g 2-amino-2- -2-dwuimetyloetanolu i 1,2 g trójetyloaminy w 100 ml alkoholu metylowego miesza sie w ciagu godzin w temperaturze pokojowej, po czym po- 50 stepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzymuje sie 2,8 g 5-chloro-2-(2-hy- droksy-l,l-dwumetyloetyloamino)-acetyloamino- benzofenu o temperaturze topnienia 113—114°C. 55 Przyklad IV. Mieszanine 3,5 g 5-chloro-2- -bromoacetyloaminobenzofenonu, 1,2 g l-metylo-1,1- -dwuhydroksymetyloetyloaiminy i 1,2 g trójetylo¬ aminy w 80 ml dioksanu miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu 60 reakcji mieszanine reakcyjna poddaje sie opera¬ cjom, opisanym w przykladzie I, otrzymujac 3,1 g -chloro-2-(2-hydroksy-l-metylo-l-hydroksymety- loetyloamino)-acetyloaminDbenzofenQnu o tempera¬ turze topnienia 120—121°C. 65 Przyklad V. Mieszanine 6 g 5-chloro-2-chlo- roacetyloaminobenzofenonu, 1,6 g izopropanoloami- ny i 2,5 g octanu sodowego w 120 ml alkoholu ety¬ lowego miesza sie w ciagu 14 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji, miesza¬ nine reakcyjna poddaje sie operacjom opisanym w przykladzie I, z pominieciem rekrystalizacji z ete¬ ru, otrzymujac 6,2 g 5-chloro-2-(2-hydroksy-2-me- tyloetyloamino)-acetyloaminobenzofenonu o tempe¬ raturze topnienia 92—94°C.Przyklad VI. Mieszanine 5,2 g 5-chloro-2-bro- moacetyloaminobenzofenonu, 1,2 g 2-merkaptoety- ^caminy i 1,8 g trójetyloaiminy w 60 ml dioksanu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji oddestylowuje sie dioksan pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje dwuchlorometan, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu z chloroformem i przepuszcza przez kolumne chro¬ matograficzna, wypelniona zelem krzemionkowym.Odbiera sie frakcje barwy jasnozóltej, po czym od¬ destylowuje mieszanine rozpuszczalników, otrzymu¬ jac 4,1 g 5-chloro-2-(2-merkaptoetyloamino)-acety- loaminobenzofenonu.Analiza produktu: %C %H %N % Cl %S obliczono dla wzoru C]7H1702N2SC1 58,54 4,88 8,04 10,18 9,18 znaleziono 58,37 4,91 7,92 10,24 9,33 Przyklad VII. 3,6 g 3-metylo-5-chloiro-2-bro- moacetyloaminobenzofenonu i. 1,6 g izopropanoloa- miny w 100 ml dwuchlorometanu miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przemywa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z alkoholu etylowego, otrzymujac 0,9 g 3-metylo-5-chloro-2-(2-hydroksy- -n-propyloamino)-acetyloaminobenzofenonu o tem¬ peraturze topnienia 88—91°C.Przyklad VIII. 7,3 g 5-nitro-2-bromoacetyloa- minobenzofenoniu, 1,6 g izopropanoloaminy i 2,4 g trójetyloaminy w 80 ml dioksanu miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine poreakcyjna poddaje sie operacjom opisanym w przykladzie I, za wyjatkiem etapu rekrystalizacji z eteru, otrzymujac 6,2 g 5-nitro-2-(2-hydroksy-2- -n-propyloamino)-acetyloaminobenzofenonu o tem¬ peraturze topnienia 106—108,5°C.Przyklad IX. 3,4 g 3,5-dwumetylo-2-bromo- acetyloaiminobenzofenonu i 1,8 g izopropanoloaminy w 60 ml dioksanu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine reakcyjna poddaje sie operacjom opisa¬ nym w przykladzie II i otrzymuje 1,1 g 3,5-dwu- metylo-2-(2-hydroksy-2-n-propyloamino)-acetylo- aminobenzofenonu w postaci oleju o barwie jasno¬ zóltej.Analiza produktu: obliczono dla wzoru C20H24O3N2 znaleziono ;% C % H % N 70,56 7,11 8,23 70,44 7,30 8,09$9294 "' ' 6 Przyklad X. 7,9 g 5-bromo-2-bromoacetyloa- minobanzofenonu i 3,3 g izopiropanoloaminy w 100 ml dwuchlorometanu miesza sie w ciagu 12 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym przemy¬ wa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i oddestylowuje dwuchlorometan. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z alkoholu etylowego, otrzymujac 6,5 g 5-bromo-2-(2-hydroksy-n-propyllo- amino)-acetyloaminobenzofenonu o temperaturze topnienia 93—96°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace pochodne benzofemonu: 4,5-dwuchloro-2-(2-hydro- ksy-n-propyloamino)-acetyloaminobeinzofenoin o temperaturze topnienia 145,5 — 147,5°C. 4,5-dwume- tylo-2-(2-hydroksy-n-propyloamino)-acetyloamino- benzofenon o temperaturze topnienia 62—65°C. 3,5- -dwuchloro-2-(2-hydroksy-n-propyloamino)-acety- loaminobenzofenon o temperaturze topnienia 159 — 164°C, 5-bromo-2-(2-hydroiksyetyloamino)-acetylo- aminobenzofenon o temperaturze topnienia 140 -«- 141,5°C, 5-nitro-2-(2-hydroksyetyloamino)-acetylo- aminobenzofeinon o temperaturze topnienia 135— 137,5°C, 5-chloro-2-(2-hydroksy-n-propyloamino)-ace- tyloamino-p-chlorobenzofenan o temperaturze top¬ nienia 116—118,5°C, 5-chloro-2-(2-hydroksy-n-pro- pyloamino)-acetyloamino-o-chlorobenzofenon top¬ niejacy z rozkladem w temperaturze 108 — 110°C, -chloro-2-(2-hydrokisyetyloamino)-acetyloamino-o- -chlorobenzofenon, topniejacy z rozkladam w tem¬ peraturze 107 — 109°C, 5-nitro-2-(2-hydroksy-n- -propyloamino)-1acetyloamino-o-ch-lorobeinz!ofenon o temperaturze topnienia 125 — 127°C, 5-nitro-2-(2- -hydroksyetyloamino)-acetyloamino-o-chlorobenzo- fenon o temperaturze topnienia 129—132°C, 5-chlo- ro-2-(2-hydroksy-n-propyloamino)-acetylo-p-nitro- benzofenon o temperaturze topnienia 101—103°C, -chloiro-2-(2-hydroksy-in-propyloamino)-acetylo- amino-o-metylobenzofenon o temperaturze topnie¬ nia 83—86°C, 5-chloro-2-(2-hydroksy-n-propyloami- no)-acetyloamino-io-p-dwuchlorobenzofenon o tem¬ peraturze topnienia 113—116°C i 5-bromo-2-(2-hyd- roksyetyloamino)-acetyloamino-o-cihlorobenzofenon o temperaturze topnienia 93—96°C.Przyklad XII. Mieszanine 3,1 g 5-chloro-2- - tolueno-4-sulfonyloksyacetyloaminobeinzofenonu i 1,2 g 3-amino-n-propanolu w 60 ml czterowodoro- furanu miesza sie w ciagu 14 godzin w temperatu¬ rze 40—50°C, po czym oddestylowuje rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc ekstrahuje dwuchlorometanem.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i przepuszcza przez kolumne chromatograficzna wy¬ pelniona zelem krzemionkowym. Kolumne eluuje sie najpierw benzenem, a potem mieszanina 9 czes- ci benzenu i 1 czesc octanu etylu. Odbiera sie frak¬ cje barwy jasnozóltej, oddestylowuje rozpuszczal¬ niki i otrzymuje 1,9,% g 5-chloro-2-(3-hydroksy-n- -propyloamino)-acetyloaminobenzofenoinu w postaci oleju o barwie jasnozóltej.Analiza produktu: % C i% H .%, N % Cl obliczono dla wzoru Cj8H19N203Cl 62,36 5,52 8,12 10,22 znaleziono 61,88 5,19 8,43 10,48 Przyklad XIII. Mieszanine 6,6 g 5-chloro-2- -tolueno-4-Siulfonyloksycetyloaiminobenzofenonu i 2,5 g izopropanoloaminy w 100 ml czterowodoro- furanu miesza sie w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze 40°C. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine reakcyjna poddaje sie operacjom opisanym w przy¬ kladzie XI, otrzymujac 4,6 g 5-€hloro-2-(2-ihydro- ksy-n-propyloamino)-acetyloaminiobenzofenonu o temperaturze topnienia 92,5—94°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace pochodne benzofenonu: 5-chloro-2-(2-hydroksy-1- -metylo-1-hydroksymetyloetyloamino-acetyloamino- benzofenon o temperaturze topnienia 120—121°C, 5- -chloTo- 2-(2-hydroksy-1,1 -dwumetyloetyloamino)- -acetyloaminobenzofenon o temperaturze topnienia 112,5—114°C, 5-nitro-2-(2-hydroksy-n-propyloami- no)-acetyloaminobenzofen o temperaturze topnienia 106—108°C, 3,5-dwumetylo-2-(2-hydroksy-n-propy- loamino)-acetyloaminobenzofenon w postaci jasno- zóltego oleju, dla którego analiza elementarna wy¬ kazala 70,17% wegla, 7,48% wodoru i 8,56% azotu, wobec wartosci obliczonych dla zwiazku o wzorze sumarycznym. C20H24N2O3 wynoszacych 70,56% C, 7,11% H i 8,23% N, 5-bromo-2-(2-hydroksy-n-pro- pyloamino)-acetyloaniinobenzofen o temperaturze topnienia 93—95,5°C, 4,5-dwuchloro-2-(2-hydroksy- -n-propyloamino)-acetyloaminobenizofenon o tempe¬ raturze topnienia 145—147°C, 4,5-dwumetylo-2-(2- -hydroksy-n-propyloamino)-acetyloaniinobenzofe- non o temperaturze topnienia 62—65°C, 5-bromo-2- -(2-hydroksyetyloamino)-acetyloaminobenzofenion o temperaturze topnienia 140—142°C, 5-nitro-2-(2- hydroksyetyloamino)-acetyloaminobenzofenon o temperaturze topnienia 135,5—137°C, 3,5-dwuchloro- -2-(2-hydroksy-n-propyloamino)-acetyloaminoben¬ zofenon o temperaturze topnienia 158,5—163°C, 3- -metylo-5-chloro-2-(2-hydroksy-n-propyloamino)- -acetyloaminobenzofenon o temperaturze topnienia 88,5—91°C, 5-chloro-2-(2-hydroksy-n-propyloamino)- -acetyloaminobenzofenon w postaci oleju o barwie jasnozóltej, dla którego analiza elementarna wy¬ kazala 63,17% C, 5,71% H, 7,83% N i 10,06%, Cl, podczas gdy odpowiednie wartosci obliczone dla wzoru C19H21N203C1 wynosza: 63,30% C, 5,87% H, 7,77% N i 10,17;%, Cl, 5-chloro-2-(2-hydiroksy-n- -propyloamino)-acetylioa;mino-p-chlorobeinzofenon o temperaturze topnienia wynoszacej 116—118°C, 5- -chloro- 2- (2-hydroksy-n-propyloamino) -acetyloa- mino-o-chlorobenzofenon topniejacy z rozkladem w Przyklad XI. Mieszanine 8,9 g 5-chloro-2- 45 -tolueno-4-sulfonyloksyacetyloaminobenzofeinonu, 2,7 g 2-aminoetanolu, w 100 ml czterowodorofuranu miesza sie w temperaturze 40°C w czasie 12 go¬ dzin, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, a po¬ zostalosc ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt 50 przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i oddestylowuje dwuchlorometan.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu etylo-* wego, otrzymujac 5-chloro-2-(2-hydroksyetyloami- no)-acetyloaminobenzofenon o temperaturze topnie- 55 nia 121—122,5°C. 40 45 50 55 607 89 294 8 temperaturze 107—110°C, 5-chioro-2-(2-hydroksy- etyloammo)-acetyloaimino-o-chlorobenzofenoin top¬ niejacy z rozkladem w temperaturze 107—109°C, -chloro-2-a-(2-hyda^oksyetylc«(miTio)-propionyloa- minobenzofenon w postaci oleju barwy jasnozóltej, 5 dla którego analiza elementarna wykazala 62,29% C, ,3a%i H, 8,27% N i 10,26% Cl, podczas gdy odpo¬ wiednie wartosci wyliczone dla zwiazku o wzorze C^HigNaOsCl wynosza: 62,36% C, 5,52%, H, 8,12% N i 10,22% Cl, 5-chloro-2-(2-hydroksy-n-propyloami- io no)-acetyloamino-p-nitrobenzofenon o temperaturze topnienia 101—103°C, 5-chloro-2-(2-hydroksy-n-pro- pyloamino)-acetyloamino-o-metyJobenzofenonj o temperaturze topnienia wynoszacej 83,5—86°C, 5- -chloro-2-(2-merkaptoetyloamino)-acetyloamino- 15 benzofenon w postaci oleju o barwie jasnozóltej, dla którego analiza elementarna wykazala: 58,29%i C, 4,83% H, 8,15% N, 10,31% Cl i 9,05% S, podczas gdy odpowiednie wartosci obliczone dla wzoru C^HtyNaC^SCl wynosza: 58,54%, C, 4,88% H, 20 8,04% N, 10,18% Ol i 9,18% S, jak równiez 5- -bromo-2- (2-hydroksyetyloamino)-acetyloamino-o- -chlorobenzofenon o temperaturze topnienia 125— 127,5°C oraz 5-bromo-2-(2-hydroksy-n-propyloami- no)-aoetyloamino-o-chlorobenizofenoin o temperatu- 25 trze topnienia 92—96°C. PL