PL88998B1 - Composition and process[au4154572a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych optycznie czynnych prostaglandyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, a M oznacza atom tlenu luta grulpe o wzorze 2, ich odbicia lustrzane¬ go lub mieszaniny racemicznej.Odbicie lustrzane wzoru reprezentuje czasteczke enancjomeru, Racemat prostaglandyn sklada sie z jednakowej ilosci obu izomerów.Zwiazki przedstawione wzorem ogólnym 1, po¬ siadajac w pozycji 16 grupe afllkoksylowa — ORi i stad nazwane sa 15-alkiloeterami. Przykladami grup alkttlowyeh w tej pozycji sa grupa metylowa, etylowa, .propylowa, butylowa i pentylowa oraz ich izomery.^Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa wysoce aktywne w wywolywaniu charakte¬ rystycznych dla prostaglandyn typu PGEg i PGF2 reakcji biologicznych.Sposobem wedlug wynalazku nowe optycznie czynne analogi prostaglandyn o wzorze ogólnym 16, to jest prostaglandyny o wzorze ogólnym 1, w którym U oznacza atom tlenu, a Rt ma wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie przez poddanie op¬ tycznie czynnego zwiazku o wzorze ogólnym 11 kolejno wymieniane grupy hydroksylowej w pier¬ scieniu na grupe czterohydropiranylooksylowa, o- znaczona THPO, redukcji grupy kaarbonylowej w pierscieniu laktonowym do grupy hydroksylowej, reakcji alkilowania Wittiga za pomoca zwiazku o wzorze Hal-/CH2/4COOH, w którym Hal oznacza atom bromu lub chloru, utlenieniu grupy hydroksy¬ lowej w pozycji 9 do grupy karbonylowej oraz transformacji grupy czterohydropiranylooksyflowej do grupy hydroksylowej. Sekwencja reakcji pro¬ wadzacych do otrzymania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 przedstawiono na schemacie 2. iW przypad¬ ku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 17, to jest zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym U oznacza grupe o wzorze 2, po reakcji alkilowa¬ nia Wittiga, nie przeprowadza sie utlenienia gru¬ py hydroksylowej w /pozycji 9 (schemat 3).Zwiazki wyjsciowe o wzorze 11 otrzymuje sie w cyklu reakcji przedstawionym na schemacie 1, przy czym jako zwiazki przejsciowe otrzymuje sie zwiazki o wzorach 4—10, w których R* oznacza grupe benzoilowa lub acetylowa, korzystna jest grupa benzoilowa ze wzgledu na latwosc oczysz¬ czania, wyzsza wydajnosc i ekonomike procesu.Wzory na schematach 1, 2 i nastepnych repre¬ zentuja zwiazki optycznie czynne. Stosujac takie same postepowanie otrzymuje sie równiez miesza¬ niny racemdczne zwiazków typu PG.Jodolakton o wzorze 3 (schemat 1) jest zwiaz¬ kiem znanym (Corcy i inni, J. Am. Chem, Soc. 91, 5675 (1069), J. Am. Ohem. Soc. 92, 307 (1970) oraz J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971) zarówno w po¬ staci racematu jak równiez optycznie czynnych izomerów <+) i ¦(—). Do otrzymywania prostaglan- 88 99888 99$ 3 dyn o konfiguracji naturalnej stosuje sie izomer lewoskretny (—).Zwiazek o wzorze 4 zawiera grupe RgO- w po¬ zycji 4, przy czym R2 posiada znaczenie podane powyzej. Podczas otrzymywania zwiazków o wzo¬ rze 4 do wymiany atomu wodoru w grupie hydro¬ ksylowej w pozycji 4 na grupe acylowa stosuje sie. znane sposoby, np. jesli 'R2 oznacza grupe benzoilo- wa, kwas benzoesowy poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 w obecnosci srodków odciagaja¬ cych wode, mp. kwasu siarkowego, chlorku cynku lub chlorku fosforylu; mozna równiez stosowac bezwodnik kwasu benzoesowego. Korzystnie jest jednak zwiazek o wzorze 3 poddawac reakcji z chlorkiem benzoilu lub chlorkiem acetylu w obec¬ nosci zwiazków wiazacych chlor, np. amin trze¬ ciorzedowych takich jak pirydyna, trójetyloamina i podobne. Reakcje prowadzi sie w róznych wa¬ runkach stosujac ogólnie znane sposoby, postepo¬ wania. Na ogól stosuje sie warunki lagodne, tem¬ perature w granicach 20—60°C i prowadzi sie re¬ akcje w nadmiarze pirydyny lub obojetnego roz¬ puszczalnika w rodzaju benzenu, toluenu lub chlo¬ roformu. Srodek acylujacy stosuje sie w ilosci ste- chiometrycznej lub w nadmiarze.Zwiazek o wzorze 5 otrzymuje sie odszczepiajac atom jodu ze zwiazku o wzorze 4, stosujac czyn¬ nik, który nie reaguje z pierscieniem laktonowym ani z gruipa OR2, np. pyl cynkowy, wodoTek sodo¬ wy, hydrazyna i pallad, wodór i mdkiel: *Raney»a ;lub platyna. Szczególnie korzystnym jest wodorek trój- butylocynkowy w benzenie, w temperaturze oko¬ lo 25°C, w obecnosci 2,2'-azodwu/2-metyio;propio- nitrylu/ jako inicjatora reakcji.Zwiazek o wzorze 6 otrzymuje sie demetylujac zwiazek o- wzorze 5 przy zastosowaniu odczynni¬ ków nie atakujacych grujpy OR^, np. trójbromku lub trójchlorku borowego, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze okolo 0—5°C.Zwiazek o wzorze 7 otrzymuje sie utleniajac gru¬ pe ^CHgOH w zwiazku o wzorze 5 do grupy -CHO, w warunkach nienaruszajacych pierscienia lakto- nowego. Stosuje sie do tego celu odczynnik Jones'a (dwuchromian i kwas siarkowy), trójoctan olowiu ' i podobne, korzystnym jest odczynnik Collinsa (pi¬ rydyna i «Cr03) w temperaturze 0—10°C.Zwiazek o wzorze 8 otrzymuje sie w reakcji Wittiga alkilujac zwiazek o wzorze 7 przy pomocy pochodnej sodowej estru dwumetylowego kwasu 2-ketoheptylofosfonowego. W reakcji otrzymuje sie w sposób stereospecyficzny pochodna enono-lak to¬ nowa o konfiguracji trans (D. Wadsworth i inni, J. Org. Chem., 3«, 680 (19(65).Zwiazek o wzorze 9 otrzymuje sie w postaci mieszaniny izomerów alfa i beta na drodze redukcji zwiazku o wzorze 8, stosujac dowolny ze znanych srodków redukujacych grupe karbonylówa, ale nie¬ naruszajacych grup estrowych lub podwójnego wiazania wegiel-wegiel. Moga to byc borowodorki metali, szczególnie sodu, potasu i cynku, wodorek litowo-trój -Illrz.-butyiloksyglinowy, boro-wodorku trójalkóksyloWe metali, np. borowodorek trójmeto- ksysodowy,' borowodorek litowy, wodorek dwuizo- butyloglinowy oraz borany, np. boran dwuizoamy- lu jesli nie jest niezbedna ochrona ^ouwójnego wiazania wegiel-wegiel. ^. '¦-. :¦* v ;, _ f \_ .- Celem otrzymania typu zwiazków PG p konfi¬ guracji naturalnej zwiazek o wzpr^e ijj) p jajnfigu- racji alfa oddziela sie od izomeru beta chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym.Zwiazek o wzorze 10 otrzymuje sie na drodze alkilacji grupy hydroksylowej w lancuchu bocz¬ nym zwiazku o wzorze 9, wymieniajac grupe hy- droksylowa na grupe o wzorze -Ó^. $tosuje sie do celu dwuazoalkany, korzystnie w obecnosci kwa¬ sów* Lewisa, np. trójetylóoksoniowego trójfluolrobo- ranu, chlorku glinowego, lub kwasu fluoroborowe- go. Jesli Ri oznacza gruipe metylowa stosuje sie dwuazometan {Fieser i inni. „Reagents for-Organie Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. N. Y., 1967, str. 191). Inne grupy -ORi przejdstawia £i§ stójsu- jac odpowiednie dwuazoalkany, np. stosujac dwu- azoetan lub dwuazobutan podstawia: "sie grupe -OCaHs lub -OC4H9. Reakcje prowadzi sie miesza¬ jac roztwór dwuazoalkanu w obojetnym rozpusz¬ czalniku, korzystnie eterze, etylowym,, ze zwiazkiem o wzorze 9. Temperatura w jakiej prowadzi sie proces wynosi na ogól okolo 25°C. Sposób otrzy¬ mywania dwuazoalkanów jest znany i opisany w literaturze (Organie Reaction, John Wiley and Sons, Inc. N. Y., tom 8, str. 389—304, 1954). " — Inna metoda alkilowania grupy hydroksylowej w lancuchu bocznym jest reakcja z alkoholem w o- becnosci trójfluoroboranu trójetylooksoniowego. W taki sposób stosujac alkohol metylowy podstawia sie grupe metylowa. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 25°C i kontroluje jej przebieg chroma¬ tografia cienkowarstwowa.Grupe hydroksylowa w lajcuchu bocznym mozna takze alkilowac stosujac .halogenek alkilowy,' np. jodek metylu, w obecnosci 'tlenku lub wodorotlen¬ ku metalu, np. tlenku baru, tlenku srebra lub wo- 40 dorotlenku baru. Stosuje sie obojetny rozpuszczal¬ nik, np'. benzen lub dwumetyloformamid f reagen¬ ty miesza i utrzymuje w temperaturze 25—75°C Inna wreszcie metoda alkilowania jest zamiana grupy hydroksylowej na grupe rnetanosulfonyló- 45 oksylowa lub tosylooksylowa (tóluenosulfonylooksy- lowa) i nastepnie ich przeksztalcenie z podstawie¬ niem grupy -ORj w reakcji z,alkoksylanem meta¬ lu, np. Illrz.-ibutyloksylanem potasowym. Pochodne metanosulfonyloksylowe i tosylooksylewe otrzy-. ^ muje sie w reakcji zwiazku o wzorze (kz chlor¬ kiem metanosulfonylowym lub chlorkiem tolueno- sulfonyiowym prowadzonej w pirydynie. Otrzyma¬ ne pochodne miesza sie w pirydynie z odpowiednim alkoksylanem potasowym lub sodowym* reakcja 55 przebiega latwo w temperaturze okolo 25°C. Ko¬ rzystnym, jest stosowanie równomolowej ilosci al- koksylanu w celu unikniecia reakcji ubocznyoh. W taki sposób otrzymuje sie przejsciowe zwiazki p wzorze 10, w którym Rx oznacza normalna grupe 60 alkilowa, drulgorzedowa grupe ailkilowa oraz trze¬ ciorzedowa grupe alkilowa, zawierajace, 1—$- ato¬ mów wegla. Sposób ten jest specjalnie korzystny dla podstawienia trzeciorzedowych grup alkilowych, np. Illrz.-butylowej lub Illrz.-pentylowej. 65 Zwiazki o wzorze 11 otrzymuje sie na drodze 3588 998 6 deacyiacji zwiazku o wzorze 10 w reakcji z wegla¬ nami metali alkalicznych,' " np. Weglanem potaso¬ wym w metanolu w temperaturze okolo 25°C.Sposób otrzymywania zwiazku o wzorze 11, w którym RL posiada znaczenie podane powyzej po¬ lega wiec na tym, ze w zwiazku o wzorze 9, w któirym R2 posiada znaczenie podane powyzej wy¬ mienia sie grupe hydroksylowa na grupe -OB* a nastepnie wymienia sie grupe ^OR,! na grupe hy¬ droksylowa.W schemacie 2 przedstawiono tranformacje zwiazków o wzorze 11 do zwiazków typu PGE2 o wzorze 16.W ptierwszym etapie rohydropiranylowy ó wzorze 12 wymieniajac gru¬ pe hydroksylowa przylaczona do pierscienia na grupe czterohydropiranylooksyflowa. Osiaga sie to poddajac zwiazek o wzorze 11 reakcji z dwuhy- dropiranem w obojetnym rozpuszczalniku, np. dwu- chlorometanie, w obecnosci kwasowych srodków kondensujacych, np. kwasu p-tóluenosulfonowego.Stosuje sie 4- do 10-krotny nadmiar dwuhydrópi- ranu i prowadzi reakcje w ciagu 15—30 minut, w temperaturze 20—30°C. Lalktol o wzorze 13 otrzy¬ muje siie podczas ireakcji grupy karbonylowej w laktonie o wzorze 12, prowadzonej w sposób zabez¬ pieczajacy przed redukcja podwójnego wiazania miedzy atomami wegla- 13 i 14. Stosuje sie wodo¬ rek dwuizobutyloglinowy w temperaturze —60 do -70°C (etap b).Poddajac zwiazek o wzorze 13 reakcja Wittiga (etap c) z pochodna bromku 4-karboksybutylofe- nylofosfoniowego i dwumetylosulfinylokarlbamidem sodowym otrzymuje slie zwiazek o wzorze 14. Od¬ czynnik Wittiga otrzymuje sie z przejsciowego zwiazku 6 wzorze Hal-/CH2/4-COOH, w którym Hal oznacza atom chloru iuib bromu, stosujac przy tym znane metody- 1238—1242). Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 2f5°C. Zwiazek o wzorze 14 jest zwiazkiem przejsciowym" do otrzymywania prostaglandyn ty¬ pu PGE2 i PGFjj -(schemat 2 i 3).W celu otrzymania zwiazku typu PiGA o wzo¬ rze 16 grupe hydroksylowa, w pozycji 9 eteru czterohydrópiranylowego zwiazku o wzorze 14, u- tlenia sie, korzystnie stosujac odczynnik Jones^ (etap d)/ W' kopcil, w etapie e 'grupy czterohydropi- ranylowe wymienia sie na wodór podczas 'hydroli¬ zy prowadzonej w temperaturze 40-155°C, przy'po¬ mocy .roztworu chlorowodoru w metanolu lub mieszaniny kwasu octowego, wody i czterohydro- furami, w" warunkach, w których nie powstaja jako produkty uboczne zwiazki typu PGA2..-Sposób otrzymywania zwiazku typu PGE2 o wzo¬ rze 16, w którym zej, polega wiec na tym, ze zwiazek x wzorze 11 poddaje' sie kolejno nastepujacym reakcjom: (a) wymianie grupy hydroksylowej w pierscieniu na grupe piranylooksylowa, nylowej w laktonie do grupy hydroksylowej, (c) alkilacji Wittiga przy zastosowaniu zwiazku b wzo¬ rze Hal-/CH2/4-iCOOH, w którym Hal oznacza a- tom bromu lub chloru, (d) utlenianiu gruipy hydro¬ ksylowej w pozycji 9 do grupy karbonylowej oraz (e) przeksztalceniu grupy.cztefóhydropiranylowej do grupy hydroksylowej.W podobny sposób stosujac zamiast zwiaz&u o wzorze 11, jego odbicie lustrzane lub mieszanine racemiczna otrzymuje sie odpowiednio odbicie lu¬ strzane lub mieszanine racemiczna zwiazku o wzo¬ rze 16.Na schemacie 3 przedstawiono, transformacje zwiazków o wzorze 11 do zwiazków typu PGE2 jq wzorze .17.Zwiazek o wzorze 11 transformuje sie do zwiaz¬ ku o wzorze. 14 wedlug schematu 2, w etapach a—c, a nastepnie wymienia sie grupe czterohydro- piranylooksylowa na grupe hydroksylowa na dro- dze hydrolizy, np. przy uzyciu chlorowodoru w metanolu lub. mieszaniny kwasu octowego* wody i czterohydrofuranu, w temperaturze 40—45°C, o- trzymujac zwiazek o wzorze 17.Tak wiec sposób otrzymywania zwiazków typu PGF2 o wzorze 17, w którym Ri posiada znaczenie podane wyzej polega na tym, ze zwiazek o wzorze 11 poddaje sie kolejnym reakcjom analogicznie jak w przypadku zwiazku o wzorze 16. Otrzymuje sie 2 w ten sposób optycznie czynny zwiazek typu PGF2 o wzorze 17 oraz jego odibicie lustrzane i miesza¬ nine racemiczna. Ogólny wzór l obejmuje zwiaz¬ ki o wzorach ogólnych 16 i 17. Jezeli we wzorze 1, U oznacza atom tlenu, wtedy wzór ogólny 1 przy¬ j- biera postac wzoru ogólnego 16, natomiast jesli U oznacza podstawnik, o wzorze 2, wtedy wzór ogól¬ ny 1 przybiera postac, wzoru ogólnego 17.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Widma w podczerwieni wykreslano stosujac spek- trofotometr Perkina-Elmera Model 421. Jesli nie podano inaczej, stosowano nierozcienczone czyste próbki. • . - Widma magnetycznego rezonansu jadrowego o- znaczano za pomoca spektrofotometru Varian-60 w 40 deuterocMoroformie, stosujac jako standard we¬ wnetrzny czterometylosilan i liczac przesuniecie w dól pola.Widma masowe wykonywane na spektrometrze masowym Atlas OH-4 posiadajac zródlo promienio¬ wania typu TO-4 i napiecie jonizacyjne 70 ev.Widma w nadfiolecie wykonywano na spektro¬ fotometrze Cary Model 15."Do chromatografii cienkowarstwowej stosowano uklad rozpuszczalników A IX o skladzie: octan e- tylu, kwas octowy, 2,2,4-trójmetylopentan, woda (90:20:50:100) wedlug Mz Haimbergera i B. Sa- muelsóna, J. Biel. Chem., 241, 257 (1966).Termin solanka oznacza nasycony roztwór wod¬ ny chlorku sodowego.' Wr przykladach XII—XXI, jesli podano, ze E oznacza grupe o wzorze jCH=CH-, nalezy rozu¬ miec, ze jest to'grupa o konfiguracji trans, zgodnie z podana w opisie i PL PL

Claims (2)

1. zastrzezeniach definicja. Po- ^ dobnie, jesli podano, ze V oznacza grupe o wzorze -CH=CH/CH2/8 nalezy rozumiec, ze jest to grupa o konfiguracji cis. :P rz y k l a d I. ylakton kwasu 3a-benzoilooksy- 5a-tiydro,ksy-4-jodo-2$-metoksymetylocyklopentano^ 65 dcfowego (wzór 4, R2 oznacza grupe benzoilowa). 45 50 55Sfrfrtt Postepowanie wedlug schematu 1. Do mieszaniny 75 g optycznie czynnego lewoskretnego /—/ jodo- laktonu zwiazku o wzorze 3 (E, J. Ooircy d inni, J. Am. iChem. Soc, dz, 397, 1970) w 135 ml suchej pirydyny znajdujacej sie w atmosferze azotu do¬ daje sie 30,4 ml chlorku benzoilu, chlodzac tak, by temperatura utrzymywala sie w granicach 20— —40°C. Calosc miesza sde dodatkowo w oiagu 30 minut, dodaje 2*50 ml toluenu i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. [Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze octanu etylu a nastepnie przemywa kolej¬ no 1W% kwasem siarkowym, solanka, nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego i jeszcze raz solanka. Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza .pod zmniejszo¬ nym cisniemiem otrzymujac 95 g oleistego produk¬ tu. Po krystalizacji otrzymuje sie zwiazek o Wzo¬ rze 4 posiadajacy temperature topnienia 84—86°C i /a/d+7/chloroform/. W widmie W podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy dlugosci fali od¬ powiadajacej 1768, im, 1600, 1570, 1490, 1276, 1265, 1180, 1125, 1090, 1000, 10SO eraas 710 cm-i. W wid¬ mie magnetycznego rezonansu jadrowego wystepu* ja ugrupowania sygnalów o nastepujacych war¬ tosciach o: 2,1—3,45; 3,3; 3,58; 4,38; 9,12; 5,51; 7,18— —7,58 oraz 7,83—8,05. Powtarzajac powyzsze postepowanie, jodolakton optycznie czynnego zwiazku o wzorze 3 przeksztal¬ ca sie w zwiaZeTt o wzorze 4, stosujac zamiast chlorku benzoilu chlorek acetylu i otrzymujac po¬ chodna, w (której R2 oznacza gmupe acetylowa. Powtarzajac postepowanie z przykladu 1, ale za¬ stepujac optycznie czynnym jodolakton zwiazku o wzorze 3 Jego odbiciem lustrzanym lufc mieszanina racemiczna oraz stosujac chlorek benzoilu lub chlo¬ rek acetylu otrzymuje sie odpowiednio mieszanine racemiczna zwiazku o wzorze 4. Przyklad II. y-iakton kwasu 3a-benzoilooksy- 5a-hydroksy-2|5-metoksymetylocyklopeintanooctowe- go (wzór 5, ft2 oznacza grupe benzodlowa). iBostepowanie wedlug schematu 1. Do iroztworu 60 g zwiazku benzoksylowego o wzorze 4 {(przy¬ klad I) w 240 ml suchego benzenu dodaje sie oko¬ lo 60 mg azodwu/2-metylopropiosiitrylu/. Mieszani¬ ne chlodzi sie do temperatury 15°C i przy miesza¬ niu dodaje sie porcjami, tak by temperatura nlie przekroczyla 25°C, roztwór 75 g wodorku trój»buty- locyny w 600 ml eteru. Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie na podstawie chromatografii cienko- warstwowej, mieszanine zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do uzyskania oleju. Olej miesza sie z 600 ml skollysolvu B mil wody i calosc miesza w ciagu 30 minut. Do od¬ dzielnej warstwy wodnej zawierajacej otrzymany produkt dodaje sie 450 ml octanu etylu i chlorek sodowy w ilosci potrzebnej do wysycenia fazy wod¬ nej. W czasie tej operacji produkt przechodzi do warstwy octanowej która po oddzieleniu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 39 g tytulowego zwiaz¬ ku w postaci oleju. Badania analityczne próbki te¬ go zwiazku wykazuja: Ax/D—99° (ohlorofoTm); ab¬ sorpcje w promieniowaniu podczerwonym przy 1775, 1715, 1600, 1565, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 25 30 1055, 1025 i 715~i cm; sygnaly magnetycznego re¬ zonansu jadrowego przy nastepujacych wielkos¬ ciach 6: 2,15—3,0; 3,25; 3,34; 4,64—547; 5,17^5,4; 7,1—7,5; oraz 7,8—8,05; oraz nastepujace sygnaly 5 widma masowego — 290 168, 105 i 77. Powtarzajac postepowanie z przykladu. II, ale stosujac w miejsce zwiazku 4 jego izomer optycz¬ ny lub mieszanine racemiczna, otrzymane wedlug przykladu I, przeksztalca sie je w odpowiedni op- io tycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzorze 5.. Przyklad III. y-lakton kwasu^3a-benzoilo- oksy-5a-hydiroksy-2P-hydroksymetylo octowego (wzór 6, ft2 'oznacza gurpe bfenzoilowa). Postepowanie wedlug schematu 1. Oo umieszczo- 15 nego w atmosferze azotu, ochlodzonego do tempe¬ ratury 0—5°C, roztworu laktonu o wzorze 5 {przy¬ klad Ii) w 320 ml chlorku metylenu wkrapla sie przy intensywnym mieszaniu, w ciagu 50 minut, w temperaturze 0—5°C, roztwór 24,8 ml trójbrom- 20 ku boru w 320 ml dwuohlorometanu. Mieszanie i chlodzenie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny. Gdy reakcja jest zakonczona, co stawierdza sie meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej, dodaje sie ostroznie roztwór 78 g jednowodnego weglanu so¬ dowego w 200 ml wody i calosc miesza w ciagu 10—15 minut, w temperaturze 0—5°C, nasyca chlor¬ kiem sodowym i oddziela warstwe octanowa. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie powtórnie octanem ety¬ lu, który po oddzieleniu odsacza sie do pierwszej frakcji. Polaczone ekstrakty przemywa sie solan¬ ka, suszy nad siarczanem i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 18,1 g oleistego pro¬ duktu. Analiza próbki otrzymanego zwiazku wyka¬ zuje: temperatura topnienia 116—118°C; /a/D—80 (chloroform); absorpcja w promieniowaniu podczer¬ wonym przy 3460, 1735, 1600, 1580, 1490* 1325, 1315, 1280, 1205^1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730, 720; sygnaly magnetycznego rezonansu jadrowego przy 2,1-^,0; 3,56; 4,83—5,12; 5,2^5,45; 7,15—7,55 oraz 7,8—8,0 6. Powtarzajac postepowanie z przykladu III, ale stosujac w miejsce zwiazku o wzorze 5 jego izo¬ mery optyczne lub mieszanine racemiczna, wedlug przykladu II, przeksztalca sie je w odpowiedni op¬ tycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 6. Przy k l a d IV. ylakton kwasu 3a-benzoilotey- -2P^karbokflyaldehydo-5a-hyd^ 50 towego (wzór 7, Rj oznacza grupe. benzoHowa). Do umieszczonej w atmosferze azotu mieszaniny 150 ml suchego dwuchlorometanu i 28 g odczyn¬ nika Collinsa <(J. C. Collins i inni, Tetralicdron Lett., 3363, 1968K dodaje sie przy intensywnym mie- 55 szaniu, w temperaturze 10°C, ochlodzony równiez do tej temperatury roztwór 5 h optycznie czynne¬ go laktonu o wzorze 6 (przyklad III) w 150 ml dwuchlorometanu. Po dodatkowym mieszaniu trwa¬ jacym 5 minut dodaje sie 100 ml suchego benzenu oo a nastepnie mieszanine saczy sie d przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci do¬ daje sie benzenu do objetosci 150 ml otrzymujac roztwór zwiazku o wzorze 7, który stosuje sie W tej postaci do dalszego przerobu. Z zatezonego do kon- 95 systencji oleju zwiazku, otrzymanego wedlug po- 40 45S&SftB li wyzszego przepisu, wydziela sie przez ucieranie z eterem optycznie czynny zwiazek w postaci krysz¬ talów o barwie zóltej posiadajacy temperature top¬ nienia H5°C (z irozkladem) oraz nastepujace syg¬ naly w widmie magnetycznym rezonansu jadrowe¬ go: 1,8—3,7; 4,9—5,2,* 5,54^5,77; 7,2—7,6; 7,7—8,0; oraz 9,8 & (Powtarzajac postepowanie z przykladu IV, ale stosujac w miejsce zwiazku o wzorze 8 jego izo¬ mer optyczny luib mieszanine nacemiczna, otrzy¬ mane wedlug przykladu III, przeksztalca sie je w optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym H, oznacza grupe benzoilowa luib acetylowa. Przyklad V. y-lakton kwasu Sanbenzoilooksy- -5a-hydroksy-2P-/3-keito-trans-oktenylo-1/la-cyklo- pentanooctowego (wzór 8, R2 oznacza grupe ben- roilowa). Postepowanie wedlug schematu 1. Do ochlodzo¬ nej do temperatury 5°C zawiesiny 162 g (55*/o) wo¬ dorku sodowego w 180 ml czterohydrofuranu do¬ daje sie przy mieszaniu roztwór 7,9 g 2-ketonaksy- lofosfcnianu dwumetyloweigo (Corcy i inni, J. Am. CheriL Soc., 9fr, 3247, 1968) w 36 mi czterohydrofu- ranu. Calosc miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu 2,5 godziny a nastepnie chlodzi do tempe¬ ratury —ilO°C i dodaje 108 ml benzenowego roz¬ tworu optycznie czynnego aldehydu o wzorze 7, (przyklad IV). Po czasie 1,5 godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,8 ml kwasu octowego i od¬ parowuje czterohydrofuran pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie ety¬ lu i przemywa solanka a nastepnie suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza pod zmniejszonym Cis¬ nieniem. Chromatografia na zelu krzemionkowym przy utzycifu mieszaniny zawierajacej 25—30% octa¬ nu etylu w skellysolvie B (izomer heksanu) pro¬ wadzi sie do otrzymania zwiazku o wzorze 8. Powtarzajac postepowanie z przykladu V, ale stosujac zamiast aldehydu o wzorze 7 jego izomer optyczny lub mieszanine racemiczna, opisano w prz$taladziie IV, otrzymuj* sie odpowiednie izome¬ ryczne lub racemiczne zwiazki o wzorze 8, w któ¬ rych R2 posiada takie same znaczenie jak we wzo¬ rze 7. Przyklad VI. y-latoton kwasu 3a-benzoilo- ksy^a-hydroksy-^-Z^a^ydroksy-ltrans-oktenylo-I/- -la-cyklopeirftainooctowego (wzór 9, R* oznacza gru¬ pe benzoilowa, ~ oznacza konfiguracje alfa). Postepowanie wedlug schematu 1. Do roztworu borowodorku cyknu, sporzadzonego z 4,94 g bez¬ wodnego chlorku cynku i 1,12 g borowodorku so¬ dowego, w 48 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu do¬ daje sie podczas mieszania i chlodzenia do tempe¬ ratury —JO^C, roztwór zawierajacy 2,75 g ketonu o wzorze 8 (przyklad V) w 14 ml l,2Hdwuimetoksy- etanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin, w temperaturze 0°C a nastepnie ostroznie dodaje sie 7,8 ml wody i 52 ml octanu etylu. Po przesa¬ czeniu i rozdzieleniu warstw roztwór octanowy przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i'zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac mieszanine izomerów alfa i beta zwiazku 0 wzor*e 9. Mieszanine poddaje sie rozdzialowi chromatograficznemu na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym, eluujae octanem etylu. Otrzy¬ muje sie po rozdzieleniu izomer alfa (mniej polar¬ ny) i beta zwiazku o wzorze 9. 5 Powtarzajac postepowanie z przykladu VI ale stosujac inne izomery optyczne luib mieszaniny ra¬ cemiczne ketonów o wzorze 8 otrzymuje sie odpo¬ wiednie optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzorze 9, w którym Rg oznacza grupe benzodlo- io wa lub acetylowa. Przyklad VII. y^akton kwasu 3a-ibenzoilo- oksy-5a-hydroksy-2P-/3a-metoksy-trans-oktenylo-l/ /-la-cyklopentanooctowego (wzór 10, R! oznacza grupe metylowa a H2 oznacza grupe foenzodlowa. 15 Postepowanie wedlug schematu 1. Mieszanine za¬ wierajaca 2 g zwiazku alfa-hydroksylowego o wzo¬ rze 9 (przyklad VI), 4 g tlenku srebra oraz 50 ml jodku metylu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 68 godzin. Po ochlodzeniu i prze- 20 saczeniu, przesacz zateza sie otrzymujac 2 g oleiste- . go produktu. Po rozdzieleniu metoda chromatogra¬ fii, stosujac do elucji 35*/t roztwór octanu etylu w skollysolwie B, otrzymano produkt bedacy zwiaz¬ kiem o wzorze 10, nie zawierajacy wyjsciowych substancji i zanieczyszczen, jak to stwierdzono me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej. Otrzyma¬ no lacznie 1,16 £ zabarwionego na zólto oleistego produktu wykazujacego absorpcje w promieniowa¬ niu podczerwonym przy 1775, 1720, 1800, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1100, 1070, 1050, 1025, 970 i 715 cm~i oraz sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego przy 0,8 (szeroki), 1,4 (szero¬ ki), 1,9 i(52eroki), 2,3 (szeroki), 2,7 (szeroki), 3,15 (singlet), 5,1 {szeroki), 5,4—45,6 {tripiet), 7,5 (szero¬ ki) i 7,8—*,0 (multiplet). Powtarzajac posteipowanie z przykladu VII, ale stosujac zamiast jodku metylu inne halogenki al¬ kilowe otrzymuje sie odpowiednie etery alkilowe o wzorze 10. W ten sposób stosujac bromek metylu, chlorek etylu, jodek izopropylu, bromek butylu lub jodek pentylu otrzymuje sie zwiazki o wzorze 10, w którym Rx oznacza odpowiednio grupe metylo¬ wa, etylowa, izopropylowa, n^butylowa lub n-pen- tylowa. Powtarzajac postepowanie z przykladu VII i u- zywajac jodek metylu lub inne halogenki alkilowe, ale stosujac zamiast optycznie czynnego zwiazku o wzorze 9, inne izomery optyczne lub mieszanine racemiczna, przeksztalca sie je w odipowiednlio op¬ tyczne czynne luib racemiczne zwiazki o wzorze 10, w którym R* oznacza grupe benzoilowa luib acety¬ lowa. Przyklad VIII. y-la&tonu kwasu 3a-benzoUo- 55 -oksyJ2^^/3a^IIrz.-toutyloksy-trians-ok,tenylo-l/-.la- -cyklopentanooctowego. (wzór 10, ^ oznacza gru¬ pe IIIrz.-butyIowa a [Rj oznacza grupe Jbenzoiiowa). Postepowanie wedlug schematu 1. Do roztworu 2 g zwiazku o wzorze 9 (vJlaktonu kwasu 3a- eo -benzoilooksy-<5a-hydroksy-2p-/aa-hydroksy-trans- -oktonylo- VI) w 25 ml pirydyny umieszczonego pod azotem, dodaje sie powoli, podczas mieszania, 4 ml chlorku metanosulfonylu w ciagu 15 minut w temperaturze 65 O^C, Mieszanie w tej temperaturze kontynuuje sie 25 30 35 40 4588 998 ii 12 w ciagu 2,5 godzin a nastepnie chlodzi do tempe¬ ratury —15°C ii miesza z 10 ml wody i lodu. Po uplywie 5 minut' mlteszantine wlewa sie do 25Q iml wody z lodem, dodaje 100 ml zimnej mieszaniny dwuchdorometainu i wody (1 :3) i nastepnie 150 zimnego 3n kwasu solnego. Wairstwe organiczna oddziela sie, przemywa 2,/o kwasem siarkowym, woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i solanka, a nastejpnie suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac pochodna 3a-metanosulfonylo- oksylowa. Do mieszaniny powyzszego zwiazku (2,2 g) w 20 ml pirydyny dodaje sie mieszanine zawierajaca 0,55 g Illrz.-butoksyaanu potasowego i 10 ml benzenu, calosc miesza sie pod azotem w ciagu" kilku go¬ dzin,, w temperaturze 25°C. Mieszanine wlewa sie ostroznie do 100 ml wody i zobojetnia zimnym 3n kwasem solnym a nastepnie ekstrahuje benzenem. Polaczone' ekstrakty benzenowe przemywa sie wo¬ da i solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i zateza. Pozostalosc poddaje sie rozdzia¬ lowi chromatograficznemu na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji 35f/§ roztwór octanu etylu w skellysolvie B i wybierajac frakcje nie zawieraja¬ ce, wedlug chromatografii cienkowarstwowej, sub¬ stancji wyjsciowych i innych zanieczyszczen. Powtarzajac postepowanie z pafzykladu VIII, ale zastepujac Illrz.-butok&ylan potasowy etoksylanem sodowym, izopropoksylanem potasowym lub Illrz.- -pentoksylanem sodowym oraz stosujac pochodna benzoilowa lu trzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze1 10, w którym Rx oznacza grupe etylowa, izopiropylowa lub Illrz.-peritylowa a R2 oznacza grupe benzoildwa lub acetylbwa. Przyklad IX. yJlakton 'kwasu 3a,5a-dwu- hydroksy-Sp-ZSa-metoksy-trans-oktenyló-l/-la-cy- klopentanooetowego. (wzór 11, Ri oznacza grupe metylowa). Postepowanie wedlug schematu 1. Mieszanine po¬ chodnej benzoiloóksylowej zwiiazku o wzorze 10 (1,91 g) i 0,684 g bezwodnego weglanu potasowego w 25 ml suchego metanolu miesza sie w ciagu 1 godziny bez dostepu wilgoci a nastepnie dodaje sie 25 ml óhloiroformu i calosc sie saczy. Przesacz zateza sie do konsystencji oleju i dodaje do 50 ml chloroformu, pirzemywa solanka i zateza znów do konsystencji olejU. Po rozdziale: chromatograficz¬ nym' na zelu krzemionkowym, przy uzydiu 40% roztworu octanu etylu w skollysolvie B, otrzymuje sie 1,0 g produktu wolnego od substancji wyjscio¬ wych i innych zanieczyszczen, w postaci bladozol- tego oleju. Przebieg rozdzialu korftroluje sie sto¬ sujac chromatografie cienkowarstwowa i na tej podstawie wybierajac odpowiednie frakcje. Próbka oleju krystalizuje z mieszaniny eter-skellysolv B w postaci igiel o temperaturze topnienia 57,5^ —60°C. W widmie masowym wystepuja sygnaly przy 250, 211, 193 i 179; w widmie w podczerwieni wystepuja maksima absorpcjii przy 3420, 1765, 1175, 1090, 1036, 975 i 905 cm-1; w widmie magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego sygnaly przy nastepuja¬ cych wielkosciach 6: 0,8—1,1 (multiplet), 1,4 (szero¬ ki)-, 1,9—2,4 {szeroki), 3;3 (singiet), 4,1 ^multiplet); 57I (omltiplet) omaz 5,5 (multiplet). Powtarzajac postepowanie z przykladu IX inne etery alkilowe o wzoirze 10 przyklady VII i VIII przeksztalca sie w optycznie czynne lulb racemicz- ne alkiloetery o wzorze 11. Np. odpowiednie zwiaz¬ ki o wzorze 11,, w którym Rx oznacza grupe ety¬ lowa, izopropylowa, n^butylowas Ill-rz.-butylowa, n-pentylowa lulb Illrz.-pentylowa otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 10, w którym Ri posiada takie same znaczernie.- -...-.. Przyklad X: 15-metoksy-(PGE2 (wzór 18;'R, oznacza atom wodcru, R7 oznacza grupe metylowa). Postepowanie weclug schematu 2, etapy ód a do e, zwiazki o" wzorach od 11 do 10, w których Ra oznacza grupe rretalowa. " ' (a) -r 2,35 g zwia:ku o wzorze 11 /y-laktonu kwa¬ su 3a,5a-dwuhydroksy^2ip-/3a-metoksy-trans-okte- nylo-l/-la-cyklopentEnooctowego/, 3,5 g dwuhydro- piranu, 0,01 g kwasu • p-toluenosulfonowego oraz 150 ml. dwuchloTometanu miesza sie -w ciagu 30 minut. Mieszanine przemywa sie dwukrotnie 10°/o roztworem weglanu sodowego i solanka a nastep¬ nie suszy nad siarczanem magnezu. ¦< Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie; 3,26 g eteru czterohydropiranylowego zwiazku o wzorze 12, wolnego od substancji wyjsciowych, jak to stwierdzono na podstawie chromatografii cienko¬ warstwowej.; ¦¦:'.' -.: '¦ (b)' — Do otrzymanego w etapie a roztworu ete¬ ru czterohydropiirariylowego w" 150 ml suchego to¬ luenu dodaje sie podczas mieszarnda w atmosferze azotu, 10% roztwór '(105 ml) wodorku dwuizobuty- loglinowego w. toluenie, w ciagu 35 minut, w tem¬ peraturze okolo —60°C. Mieszanie i chlodzenie kon¬ tynuuje sie w ciagu 30' minut a nastepnie odsta¬ wia laznie chlodzaca i dodaje w ciagu 20 miinut mieszanine 4$ ml czterdhydrofuranu i 29 ml wody. Po przesaczeniu przesacz przemywa sie solanka i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatezeniu: pod zmniejszonym' cisnieniem otrzymuje sie laktol ó wzorze 13 w postaci zóltego oleju, w ilosci 3,11 g, wolny od wyjscliowego laktonu (chromatografia cienkowarstwowa). ' (c) — Zwiazek o wzorze 14 otrzymuje sie w re¬ akcji alkilowania Wittiga. 7,36 -g- bromku 4-karbo- ksybutylo-trójfenylofosfoniowego,- otrzymanego ¦- ze zwiazku o wzorze Hal-/CHZ/^OOOH, dodaje sie do roztworu pochodnej sodowej dwumetylosulfinylo- karbanidu, ^trzymanej z 4,4 g 57?/o wodorku sodo¬ wego i 30 ml dwumetylosulfotlenku i calosc miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze okolo 30°G. Tak przygotowany odczynnik wkraipla sie do roz¬ tworu 3,11 g laktolu, otrzymanego w etapie b, w 25 'ml dwumetylosulfotlenku.- Calosc miesza sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze okolo 25°C a na¬ stepnie rozciencza 30 ml .benzenu i -dodaje powoli roztwór 5,96 g kwasnego siarczanu potasowego w 57 ml wody, chlodzac mieszanine i mieszajac. Do¬ daje sie 200 ml wody oraz 100 ml benzenu, roz¬ dziela warstwy warstwe organiczna przemywa wo¬ da, i suszy nad siarczanem magnezu. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie oleisty produkt, który miesza sie z eterem i saczy, odrzu- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6088 99R U 14 cajac-s Lale produkty uboczne. Roztwór eterowy od¬ parowuje sie otrzymujac oleisty produkt, który o- ezyszcza-sie* metoda-chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, eluuje 40% roztworem.octanu etylu w skollysolvie B i zbierajac frakcje pozbawione zanieczyszczen (chromatografia cienkowarstwowa). Otrzymuje sda 2,07 g zwiazku o wzo^e;5,14 w po¬ staci zóltego oilcju. (d) — Zwiazek o wzorze 14 utlenia sie .do 9^ke- topochodnej o wzorze 15 w nastepujacy sposób. Do roztworu zawierajacego 0,887 g zwiazku otrzyma¬ nego w etapie c, w 20 ml acetonu dodaje (sie po¬ woli w temperaturze —20°C 1,0 ml odczynnika Jones'a <2,1 g (bezwodnika chromowego, 6 ml wody i 1,7 ml stezonego kwasu siarkowego). Calosc mie¬ sza sie w ciagu 15 minut i dodaje 1 mi propanolu-2 równiez podczas mieszania. Mieszanine wlewa sie do 100 ml wody i ekstrahuje dwuchlorometanem, warstwe organiczna przemywa sie solanka^ suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac zwiazek o wzorze 15. (e) — Eter 11-czterohydropiranylowy o wzorze 15 hydrolizuje sie do 15-metoksy^PGE2 o wzorze 16 w sposób nastepujacy. Produkt otrzymany w etapie d rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml kwasu octowego, 10 ml wody i 3 ml czterohydrofuranu i pozostawia sie w tempe¬ raturze 40°C na okres 3 godzin. Dodaje sie 50 ml wody i mieszanine liofilizuje. Otrzymany oleisty produkt rozdziela sie Chromatograficztiie jna /zelu krzemionkowym, eluujac 40°/ot rc^tworu octanu "ety¬ lu w ske]!ysolvie B i zibierajac firakcje wolne od zanieczyszczen (chromatografia ^cienkowarstwowa). Otrzymuje sie 0,4 g zwiazku o wzorze 18 w po¬ staci ciemnozóltego oleju. Analiza zwiazku wyka¬ zuje: sygnaly w widmie masowym przy 348, 334, 330, 316, 298 i 277; pasma absorpcji w promieniu podczerwonym przy 3420, 3300^310.0, 2050, 1735, 17il0, 1285, 1240, 1155, 1085, 1085, 1075 i 970 cm"1; sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadro¬ wego przy 0,8—1,1 (multiplet), 1,4 (szeroki), 2,3 (sze¬ roki), 3^ (singlet), 3,4-^3,8 i(multiplet), 4,0—4,2 (mul¬ tiplet) oraz 5,5 (szeroki) 8. Powtarzajac postepowanie z pirzykladu X inne optycznie czynne lub iracemiczne etery alkilowe" o wzorze 11 transformuje sie do odpowiednich zwiaz¬ ków o wzorze 14 i nastepnie do 15^alkiioeterów zwiazków typu PGEj o wzorze 16. Np.) optycznie, czynny zwiazek o wzorze 11, w którym Ri ozna¬ cza grupe izopropylewa przeksztalca Ssie" w eter 15-izopropylowy zwiazku PGE2; racemiczny -zwia¬ zek o wzorze 11, w którym RL oznacza grupe bu- tylowa przeksztalca sie w racemiczny eter 15-buty- lowy zwiazku PGE^ W podobny sposób otrzymuje .sie inne zwiazki o wzorach 14 i 18, w .których Ra oznacza altom wodoru a Ri oznacza/grupe alkilo¬ wa o 1—5 atomach wegla, np., eter 15-etylowy PGE2 i eter 15-pentylowy PGEj,. Przyklad XI. lS-metoksynPGEa (wzór 19, R8 oznacza atom wodoru, Rt oznacza grupe metylowa a ~ oznacza konfiguracje aflifa). Postepowanie wedlug schematu 3, RA oznacza grupe metylowa. Eter czterohydropiranylowy o wzorze 14 hydrolizuje sie w sposób nastepujacy. 2,07 g eteru czterohydroporanylowego z przykladu X, etapu c, rozpuszcza sC? w mlieszan-kiie 40 ml kwasu.octowego, 20 ml wody i 6 ml czterohydro¬ furanu i pozostawia w temperaturze okolo 38°C na okres 4,5 godzin. Dodaje sie 100 ml wody i mie¬ szanine liofilizuje. Otrzymany oleisty produkt roz¬ dziela sie chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym, eluujac 40% octanu etylu w skeliysolvie B i zbierajac frakcje wolne od zanieczyszczen (chro¬ matografia cienkowarstwowa). Otrzymuje sie 1,2 g zwiazku o wzorze 19. Po krystalizacji z mieszaniny e!er-skellysolv B otrzymuje sie krystaliczny pro¬ dukt o temjperatuirze topnienia 5E—55°C. Analiza zwiazku wykazuje sygnaly w widmie masowym przy 353, 350, 33:, 318, 300, 264 i 261; pasma ab¬ sorpcji w promieniowaniu podczerwonym przy 3420, 2950, 2720, 2660, 1715, 1680, 1330, 1270, 1208, 1130, 1075, 980 i 925 cm-1 oiraz sygnaly w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego przy 0,8—1,1 (multiplet), 1,5 (szeroki), 2,2 (szeroki), 3,3 (singlet), 4,0—4,3 (multiplet) oraz 5,5 (szeroki) 8. Powtarzajac postepowanie z przykladu XI, ale zastepujac pochodna metylowa zwiazku o wzorze 14 innymi pochodnymi, jak w przykladzie X, otrzy¬ muje sie odpowiednie optycznie czynne alkiloete- ry typu PGF^a o wzorze 17 (2c), np. eter izopro¬ pylowy PGF2a, racemiczny eter 15-butylowy PGF^a, eter 15-metylowy PQF2a i inne. zastrzezenia patentowe .1. Sposób; wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych analogów prostaglandyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla a U oznacza atom tlenu, ich odbicia •lustrzanego lub mieszaniny racemicznej znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze ogól¬ nym 11, jegp odbicie lustrzane lub mieszainine ra- cemiczna, w którym Tla posiada znaczenie podane powyzej, poddaje sie kolejno wymianie grupy hy¬ droksylowej w pierscieniu na grupe czterohydiro- piranylooksylowaj redukcji grupy katrbonylowej w pierscieniu Iaktonowym do grupy hydroksylowej, reakcji alkilowania Wittiga za pomoca zwiazku o wzorze .^al-ZCH^-jCOiOH, w którym Hal oznacza atom chloru lub Ibrdmu, utlenianiu grupy hydro¬ ksylowej w pozycji 9 do grupy karbonyiowej oraz transformacji.. grupy czterohydropiranylooksylowej do grupy hydroksylowej.

2. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych analogów prostaglandyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1^5 ato¬ mach wejgla a tJ-oznacza grupe o wzorze 2, ich odbicia lustrzanego lub mieszaniny racemicznej, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 11, jego odbicie lustrzane lub mieszanine racemiczna, w którym B,x posiada znaczenie poda¬ ne powyzej poddaje sie kolejno wymianie grupy hydroksylowej w pierscieniu na grupe czterohydro- piranylooksylowa, redukcji grupy karbonyiowej w pierscieniu iaktonowym do grupy hydroksylowej, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60ftftftitó 15 U reakcji alkilowania Wittiga za pomoca zwiazku o wzorze Hal-/CH2/4-COOH, w którym Hal oznacza atom bromu lub chloru oraz transformacji grupy czterohydropiranylooksylowej do girupy hydroksy¬ lowej, po czym w otrzymanym zwiazku grupe 0- -hydroksylowa, ewentualnie utlenia sde do grupy karbonyiowej otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym U oznacza atom 'tlenu. COOH Wzór i H OH Wzór 2 o o oh ch2och3 R;0 R2d CH2°CH3 lNzór 3 Wzór (x — Rz(P:h2oh Rtó cho \Aj20r B Wzór 7 9^ _ ?^° R2Ó 0 R2Ó OH Wzór 8 VN2Ór 9 q\ — °L R2Ó ÓR1 HÓ ÓR1 \N2Ór ^0 Wzór ii Schemat 188.998 HO c(Ri THPO ÓR, Wzór fl ty/ Wzór 12 COOH THPO óRl THPO OR, Wzór 43 Wzór 14 THPO OR< wzór 15 TPHO COOH Schemat 2 Wzór -14 COOH COOR3 COOR, Wzór -19 PL PL