Opis patentowy opublikowano: 31.08.1977 88898 MKP C07d 87/32 Int. Cl.2 C07D 265/30 C^ V i lLNIA Urzedu Patentowego mam immfimigi L^-l Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych morfoliny Przedmiotem iwynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych morfoliny, które posiadaja cenne wlasciwosci lecznicze, np. dzialanie antydepresyjne na osrodkowy uklad nerwowy i wlasciwosci ty- moleptyczne.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 138 405 opisano sposoby wytwarzania pewnych nowych po¬ chodnych morfoliny wykazujacych powyzsze cenne wlasciwosci lecznicze. Opisane sposoby wytwarza¬ nia imaja te wade, ze stosuje sie w nich komplek¬ sowy wodorek metalu, np. wodorek litowo-glino- wy, niebezpieczny ze wzgledu ria mozliwosc pozaru i/iub wybuchu, zwlaszcza przy operowaniu duzy¬ mi ilosciami w warunkach produkcji przemyslo¬ wej.Stwierdzono, ze pochodne morfoliny o cennych wlasciwosciach leczniczych mozna wytwarzac w dogodny sposób z latwo dostepnych zwiazków wyj¬ sciowych w warunkach, które nie stwarzaja nie¬ bezpieczenstwa pozaru i/lub wybuchu przy stoso¬ waniu w skali przemyslowej.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochod¬ nych morfoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, a X oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma podsta¬ wnikami takimi, jak atom chlorowca, rodnik alki¬ lowy, alkoksylowy, i alkilotio, kazdy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, rodnik fenylowy lub feno- ksylowy, albo rodnik fenyloalkoksylowy o nie wie¬ cej niz 10 atomach wegla, lub X oznacza rodnik in- danylowy lub czterowodoronaftylowy, oraz soli ad¬ dycyjnych tych zwiazków z kwasem, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze X—O— --CH2CHOHCHRINR8—CH2CHR2—Z, w którym R1, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksyIo¬ wa, lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaje sie reakcji z zasada i ewentualnie, w ce¬ lu uzyskania otrzymanego produktu w postaci soli addycyjnej z kwasem, wytworzona pochodna mor¬ foliny w postaci wolnej zasady poddaje sie reakcji z kwasem.Pochodne morfoliny okreslone ogólnym wzorem 1, w którym R1, R2, R3 i X imaja wyzej podane znaczenie, obejmuja równiez mozliwe stereoizome- ry oraz ich mieszaniny.Szczególnie korzystna [wartoscia symbolu R3 jest na przyklad atom wodoru albo rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylowy, II-rzed-buty¬ lowy lub III-rzed-ibutylowy.Szczególnie korzystnym rodnikiem o symbolu X jest, na przyklad, niepodstawiony rodnik fenylo- wy, naftyloiwy, indanylowy lub czterowodoronaf¬ tylowy, lub rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak atom flu¬ oru, chloru lub bromu, rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-butylowy, III-rzed-butylowy, III- -rzed-amylowy, metoksylowy, etoksylowy, n-pro- 8889888898 poksylawy, izopropoksylowy, n-butoksylowy, izo- butoksylowy, n-heptyloksylowy, metylotio, fenyIo¬ wy, fenoksylowy i benzyloksylowy.Odpowiednimi solami addycyjnymi pochodnych morfoliny z kwasem,'wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, sa sole addycyjne z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, np. chlorowodorki, bromowodorki, fosforany,' siarczany, szczawiany, mleczany, winiany, pctany, glikoniany, salicylany, cytryniany, askorbiniany, benzoesany, ^-naftoesany, adypiniany lub l,l^metyleno-dwu-{2-hydroksy-3- -naftoesany) lub sole addycyjne z kwasowymi zy¬ wicami syntetycznymi, np. z sulfonowanymi zy¬ wicami styrenowymi, takimi jak Zeo-Karto 225..-..Odpowiednia wartoscia symbolu Z jest na przy¬ klad, atom chloru lub bromu, albo grupa o wzo¬ rze —OSO2OR4, w którym R4 oznacza atom wodo¬ ru, albo nizszy rodnik alkilowy lub arylowy, np. metylowy, etylowy, fenyIowy lub p-tolilowy.Odpowiednia sola addycyjna zwiazku wyjsciowe¬ go z kwasem jest sól z kwasem nieorganicznym, np. chlorowodorek, bromowodorek lub siarczan.Proces cyklizacji w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. wody lub alkoholu, takiego jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, III- -rzed-butanol lub glikol etylenowy, lub eteru, ta¬ kiego jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran lub dioksan, lub weglowodoru aromatycznego, takiego jak benzen lub toluen, lub w mieszaninie wymie¬ nionych rozpuszczalników, np.-w wodnym etanolu, metanolu, dioksanie, lub w ukladzie dwufazowym,, np. woda-toluen. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub rozpu¬ szczalnika, np. 0—100°C, korzystnie 40—60°C w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wo¬ dorotlenek sodu, potasu lub baru.Zwiazek wyjsciowy uzyty w sposobie wedlug wynalazku mozna otrzymac przez poddanie reakcji pochodnej alkanoloaminy o ogólnym wzorze X— ^O^CACHOHCHR1NR«CH2CHR«--OH lub azyry- dyny o ogólnym wzorze 2, w których to wzorach X, R1, R2 i R* maja wyzej podane znaczenia, z reagentem zdolnym do wymiany koncowej grupy wodorotlenowej w pochodnej alkanoloaminy na podstawnik Z o wyzej podanym znaczeniu, lub otwarcie pierscienia azyrydynowego przez wpro¬ wadzenie grup Z i R* do tego pierscienia. Tak wiec, jesli symbol Z oznacza atom chlorowca, np. atom chloru, pochodna azyrydynowa o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorowcowodorem, np. z chlorowodorem. Jezeli symbol Z oznacza' grupe sulfonyloksylofwa, to pochodna alkanoloaminy pod¬ daje sie reakcji z kwasem chlorosulfonowym lufo z kompleksem trójtlenku siaiki z pirydyna albo z chlorosulfonianem nizszego alkilu lub arylu.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc równiez przez poddanie reakcji zwiazku epoksydowego o ogólnym wzonze 3, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenia, ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze R«NHCH2CHR2—Z, w którym R2, R* i Z maja wyzej podane znaczenie. Pochodna alkanoloaminy, jako zwiazek przejsciowy, mozna przed cyklizacja wyodrebnic lub bez wyodrebniania cyklizowac w trakcie jej powstawania.Korzystna grupa zwiazków o dzialaniu tymo- leptycznym, wytwarzanych sposobem wedlug wy- nalazku, stanowia zwiazki o wzorze i, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o nie wiecej niz 3 atomach wegla, a X oznacza rodnik fenylowy pod¬ stawiony w pozycji 2 oraz sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ^1, w którym R1, R2 i R* ozna¬ czaja atomy wodoru, a X oznacza rodnik feny- lowy ipodstawiony w pozycji 2 atomemi chloru lub rodnikiem metylowym, etylowym, metoksylowym, etoksylowym, n-propoksylowym, fenylowym lubfe- notosylowym.Najkorzystniejszym zwiazkiem o dzialaniu tymo- leptycznym jest 2-(o-etoksyfenoksymetylo)^morfo- lina.Najkorzystniejszym zwiazkiem przeciwdepresyj- nym oddzialujacym na osrodkowy uklad ner¬ wowy jest 2-(m-metoksyfenoksymetylo)-morfolina.Sposród innych pochodnych morfoliny wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku wymienia sie np. 4-izopropylo-2-i(naftyloksy-'l-metylo)-morfo- line, 4-izopropylo-2-(m-toliloksymetylo)-morfoline, 2-i(naftyloksy-l-metylo)-4-III-rzed.-butylomorfoline, 2-o-etoksyfenoksymetylo-4-iizopropylomorfoline, 2- ^(naftyloksy-l-metylo))-morfoline, 4-imetylo-2-(naN tyloksy-l-metylo)-morfoline, 2-{o-metoksyf enoksy¬ metylo)-morfoline, 2- morfine, 2^(o-toliloksymetylo)-imorfoline, (z-(o-n- -propoksyfenoksymetylo)nnorfoline, 2-fenoksyrae- tylomorfoline, 2-(p-metoksyfenoksymetylo)-morfo- line, 2-<2,6-dwiimetoksyfenoksymetyao)-morfoline, 2- tyloksyfenoksymetylo)-morfoline, 2-(o-izopropoksy^ fenoksymetylo-morfoline, 4-izopropylo-2-(5,6,7,8- -czterowodoronaftyloksy-l-metylo)-morfoline, 2-(4- 40 -indanyloksymetylo)-4-izopropylomorfoline, 4-izo- ^ propylo-2-(m-trójfluorometylofenoksymetylo)-mor- foline, 2-(4-dwufenyloloksymetylo)-4-izopropylomor- foline, 2-(o-chlorofenoksymetylo)-4-izopropylomor- foline, 2-H(o-chlorofenoksymetylo)-morfoline, 2-(o- 45 -metylotiofenoksymetylo)-morfoline, 2-(o-fenylofe- noksymetylo)-morfoline, 2- foline, 2-{5,6,7,8-czterowodoronaftyloksy-l-metylo)- -morfoline, 2-(m-chlorofenoksymetylo)-morfoline, 2- -(m-fenoksyfenoksymetylo)-moxfoline, 2-<3,5-d-wu-. 50 metyloifenoksymetylo)-mar!foline, 2n(2,5-dwumetylo- fenoksymetylo)-morfoline, 2^m-eitoksyfenoksyme- tylo)-morfoline, 2- ne, 2-(2,4-dwuchlorolenoksymetylo)-4-izoprapylo- morfoline, 2-fenolreymetylo-4-izopropylomorfoline, 55 2-(m-chlorofenoksymetylo)-4-izopropylomorfoline I 2-(o-.bromotfenoksymetylo)-4-izopropylomorfoline oraz sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Trzynascie ostatnich sposród wymienionych wy¬ zej zwiazków sa to nowe pochodne morfoliny, nie 60 sa opisane w cyt. brytyjskim opisie patentowym nr 1138 405, stanowiace dodatkowa istotna ceche wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 19,4 g surowego 83#/t l,2-epoksy-3-(o-etoksyfenoksy)-ipropanu, 70,5 g wo- 65 dorosiarczanu 2-aminoetylewego, 40,0 g wodoro-88898 tlenku sodowego, 400 ml etanolu i 200 ml wody mieszano w temperaturze 60°C przez 18 godzin, nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc roz¬ puszczono w 200 ml wody i ekstrahowano trzy¬ krotnie porcjami po 150 ml estru: Polaczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i Odparowano do sucha. Surowy produkt, w ilosci 21,5 g, rozpuszczono w 20 ml izopropanolu, dodano 10,5 ani stezonego kwasu solnego i 75 ml ootanu etylu i oziebiono w celu wytracenia osa¬ du.Po odsaczeniu otrzymano chlorowodorek 2-(o-eto- ksyfenoksymetylo)-morfoliny w postaci substancji stalej o temperaturze topnienia 179—I1j82°C, w ilo¬ sci 8,6 g co stanowi 3i8% wydajnosci w przeli¬ czeniu na uzyty zwiazek epoksydowy.Przyklad II. Mieszanine 10 g surowego (83%) l,2-eipoksy-3-(o-etoikByfenoksy)-p(ropanai, 23,2 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, 20 g wodoro¬ tlenku sodowego, 200 ml etanolu i 100 ml wody ogrzewano w temperaturze 60—65°C przez 24 go¬ dziny, nastepnie zakwaszono stezonym kwasem sol¬ nym i oddestylowano etanol. Pozostaly roztwór wodny ekstrahowano 100 ml octanu etylu, nastep¬ nie oddzielona warstwe wodna zalkalizowano wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu i dwukrotnie ekstrahowano po 200 ml eteru.Polaczone ekstrakity wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesacz odparowano do sucha.Uzyskano 6,0 g surowej zasady, z której 2,0 g oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, sto¬ sujac 100 g siHkazelu a jako eluent najpierw chlo¬ roform, nastepnie 10% (obj./abj.) roztwór metano¬ lu w chloroformie, po czym eluat oczyszczono do¬ datkowo, stosujac chromatografie cienkowarstwo¬ wa. Wlasciwie frakcje eluatu polaczono, odparowa¬ no do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 15 ml octanu etylu i zakwaszono, wkraplajac 10% roz¬ twór 'Chlorowodoru w izopropanolu. Po oziebieniu mieszaniny osad odsaczono, uzyskujac 0,35 g chlo¬ rowodorku 2-(o^etoksyfenoksymetylo)-morfoliny o temperaturze topnienia 179—183°C.Przyklad III. Do 25 nil pirydyny oziebionej do temperatury 5°C wkroplono 3,5 ml i(5,9 g) kwa¬ su chlorosulfonowego, stale mieszajac i utrzymujac temperature ponizej 10°C, po czym dodano roz¬ twór 12,5 g l-Co-etoksyfenoksyJ-S-i^Hhydroksyetylo- aiminopropanolu-2 w 25 ml pirydyny i mieszano w temperaturze 25°C przez 3 godziny. Mieszanine odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, oleista pozostalosc dodano do roztworu 6 g wodorotlenku sodu w 66 ani etanolu i 33 iml wo¬ dy i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Z. mieszaniny poreakcyjnej oddestylowa¬ no etanol, do pozostalosci dodano 100 mol iwody i ekstrahowano trzykrotnie eterem po 75 ml.Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesacz odpa¬ rowano do sucha, po czym oleista pozostalosc roz¬ puszczono w 5 ml izopropanolu. Do roztworu do¬ dano 2,2 ml stezonego kwasu solnego i 200 ml octanu etylu, oziebiono i wytracony osad odsaczo¬ no. Otrzymano 2,65 g chlorowodorku 2-(o-etoksyfe- noksymetylo)-morfoliny o temperaturze topnienia 185°C. l-i(o-etoksyfenoksy)-3-/9-hydFaksyetyloaminopro- panol-2 uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzyma¬ no w nastepujacy sposób: Do 80 ml etanoloaminy ogrzanej do temperatury nie przekraczajacej 65°C, mieszajac wkroplono 34,5 g surowego <83%) 1,2- -epoksy-3-(o-etoksyfenoksy) propanu i utrzymujac •temperature 6€°C mieszano przez 2 godziny. Mie¬ szanine ochlodzono i zakwaszono rozcienczonym kwasem solnym do pH 2, po czym wyekstraho¬ wano 250. ml octanu etylu. Oddzielona warstwe wodna zalkalizowano wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu po 100 ml, polaczone ekstrakty wysuszono 'bezwodnym siarczanem magnezu i po przesacze¬ niu odparowano do sucha. Pozostalosc przekrysta- lizowano z mieszaniny octanu etyki i eteru naf¬ towego o temperaturze wrzenia 40—60°C uzysku- , 20 jac 21 g l-(o-etoksyfenoksy)-3-^-hydroksyetyloami- nopropanolu-2 o temperaturze (topnienia 75—77°C.Przyklad IV. Do roztworu 352,5 g wodorosiar¬ czanu 2-aminoetylu w 141 ml 70% roztworu wod- nego wodorotlenku sodu dodano roztwór 52,3 g su¬ rowego (80,1%) l-i2-epoksy^-(m-metoksyfenoksy)- propanu w 250 ml metanolu i energicznie mie¬ szano w 55°C przez godzine, po czym ponownie dodano 250 ml 70% wodorotlenku sodu i utrzymu- jac temperature 55°C energicznie mieszano przez 12 godzin. Do mieszaniny poreakcyjnej dodano 500 ml toluenu i 1 litr wody i po dokladnym zmie¬ szaniu mieszanine rozwarstwiono, po czym oddzie¬ lona warstwe, toluenowa wyekstrahowano 500 ml 2 N roztworu kwasu siarkowego. Wodna warstwe kwasowa zalkalizowano roztworem wodnym wo¬ dorotlenku sodu, po czym dwukrotnie ekstraho¬ wano toluenem po 300 ml. Polaczone ekstrakty toluenowe przemyto woda i odparowano do su- 40 'Cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, w Mosci 50,3 g, poddano destylacji uzyskujac 41,5 g 2-(m-metoksyfenoksymetylo) morfoliny o tempera¬ turze wrzenia 114°C przy 0,02 mm Hg, z wydajno¬ scia 74% w przeliczeniu na uzyty zwiazek epo¬ ksydowy.Przyklad V. Roztwór skladajacy sie z 1 rów¬ nowaznika lT2-epoksy-3-fenoksypropan!u odpo¬ wiednio podstawionego, 3 równowazników wodo¬ rosiarczanu 2-aminoetylu i 3 równowazników wo¬ dorotlenku sodu, w mieszaninie 5 ml wody na 1 równowaznik i fi ml dioksanu na 1 g NiaOH, ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny, po czym dodano 10 równowazników wodorotlenku so¬ du w postaci 70% roztworu wodnego i ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Mie¬ szanine poreakcyjna ekstrahowano dwukrotnie, to^ luenem i polaczone ekstrakty toluenowe ekstraho¬ wano dwukrotnie 2 N roztworem wodnym kwa¬ su siarkowego. Polaczone wodne roztwory kwaso¬ we zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodu i dwukrotnie ekstrahowano toluenem. Po¬ laczone ekstrakty toluenowe przemyto woda, z warstwy organicznej odparowano toluen pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczo¬ no w octanie etylu. 45 50 55 657 88898 8 Otrzymany roztwór oczyszczono chiroTnatoigraLficz- nie na kolumnie iz silikazelem, stosujac jako elu- ent najpierw octan etylu, a nastepnie mieszanine octanu etylu i etanolu w stosunku obojetoscio- wym 4:1.Eluat oczyszczono dodatkowo metoda chromato¬ grafii f cienkowarstwowej. Odpowiednie frakcje - eluatu, polaczono, odparowano do sucha, pozosta¬ losc rozpuszczono w metanolu i otrzymany roz¬ twór dodano do roztworu kwasu szczawiowego w metanolu* Do otrzymanej mieszaniny dodano octanu etylu i oziebiono w celu krystalizacji. Po odsaczeniu osadu staly produkt przemyto octanem etylu i wy¬ suszono. W wyzej opisany sposób otrzymano ód- f (Powiedni wodoroszczawian 2-aryloksymetyilomorfo- liny okreslony w tablicy 1.Tablica 1 Grupa aryloksylowa o^metylofenoksylowa o*chlorofenoksylowa p-chlorofenoksylowa naityldksyiowa-1 Temperatura topnienia °G 11© 143 164 161 11A ,1 *T7 sucha, pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i do otrzymanego roztworu dodano roztwór chlorowo¬ doru w izopropanolu do slabego, trwalego odczy¬ nu kwasnego.Mieszanine oziebiono,, wytracony osad odsaczono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 2-(o-etoksyfenoksymetylo)-4-inety- lomorfolimy o temperaturze topnienia 137°C. io Przyklad VII. Mieszanine 3,0 g 1,2-epoksy- -3(o-etoksyfenoksy)propanu, 11,6 g wodorosiarcza¬ nu 2-benzyloaminoetylu, 2,0 g wodorotlenku sodu, ml etanolu i 7,5 ml wody ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna przez 1,5 godziny, po czym dodano roz- twór 2,0 g wodorotlenku sodu w 5 ml wody i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 16 go¬ dzin. Otrzymany roztwór ochlodzono, do 60 ml wody i ekranowano dwukrotnie octanem etyUu po 100 ml. Polaczone ekstrakty ekstrahowano dwu- krotnie 2 N kwasem solnym, po 50 ml, polaczo¬ ne ekstrakty zalkalizowano roztworem wodnym wodorotlenku • sodu, po czym ekstrahowano dwu¬ krotnie octanem etylu po 50 ml. Polaczone eks¬ trakty wysuszono, odparowano do sucha^ pozosfca- losc w ilosci 6,0 g, rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikazelem, stosujac jako eluent octan etylu. o-benzyloksyfenoksy- Iowa 164^167 Zwiazek wyjsciowy l,2-epoksy-3-fenoksypropan odpowiednio podstawiony otrzymano w nastepuja¬ cy sposób: Roztwór 1 równowaznika odpowiednio podsta¬ wionego fenolu, 1,5 równowaznika epichlorohydry- ny i 1,2 równowaznika wodorotlenku sodu w po¬ staci roztworu wodnego o stezeniu 1 g NaOH w ml roztworu, mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, po czym dwukrotnie ekstrahowa¬ no chlorkiem etylenu.Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do sucha, otrzymujac jako oleista pozostalosc surowy zwiazek epoksydowy, który stosuje sie do reakcji bez dalszego oczyszczania. Zawartosc zwiazku epo¬ ksydowego w surowym prodiukcjie mozna ozna¬ czyc przez dodanie do odwazki badanej próbki znanej ilosci rozcienczonego kwasu solnego w dio¬ ksanie i oznaczenie mianowanym roztworem wo- dorotleku sodu nadmiaru kwasu solnego metano¬ lowym roztworem wodorotlenku sodu.Przyklad VI. Roztwór 12 g wodorotlenku so¬ du w 50 ml wody iwkroplono do zawiesiny 21,3 g wodorosiarczanu 2-metyloaminoetylu i 10 g 1,2- -epoksy*3-(o-etoksy:fenoksy)propan!U w 100 ml eta¬ nolu i mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na przez 24 godziny. Mieszanine Ochlodzono, za¬ kwaszono kwasem solnym, odparowano etanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 100 ml wody i przesaczono. Przesacz przemyto 100 ml octanu etylu i zalkalizowano wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu, po czy ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu po 100 ml.Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano do ' 40 Muat oczyszczono dodatkowo, stosujac chroma¬ tografie cienkowarstwowa. Wlasciwe frakcje elu- atu polaczono, odparowano do sucha, pozostalosc w ilosci 1,2 g rozpuszczono w 30 ml metanolu i otrzymany roztwór dodano do roztworu 0,4 g kwasu szczawiowego w 30 ml metanolu. Do otrzy¬ manej .mieszaniny dodano octanu etylu, oziebiono i wytracony osad odsaczono. Osad przemyto octa¬ nem etylu i wysuszono, otrzymujac wodoroszcza- wian 4-benzyló-i2- ny o temperaturze topnienia 163^167°C.Wodorosiarczan 2-benzyloamkioetylu, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy spo¬ sób: Mieszanine 30,2 g 2-ibenzyloaminoetanolu i 10,6 g kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze 45 160°C przez 2 godziny przy 15 mm Hg, nastep¬ nie oziebiono i wytracony osad odsaczono. Stala pozostalosc rozpuszczono w 30 ml wody, do roz¬ tworu dodano 300 ml metanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do uzyskania klarownego 50 roztworu. Roztwór oziebiono i wytracony osad od¬ saczono. Otrzymano 20 g wodorosiarczanu 2-ben¬ zyloaminoetylu o temperaturze topnienia 244— -^246°C.Wodorosiarczan 2-aminoetylu jest znanym zwiaz- 55 kiem i moze byc korzystnie wytwarzany równiez w iRdobny sposób z 2-aminoetanolu.Przyklad VIII. W sposób jak opisano w przykladzie V, stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni podstawiony l,2-epoksy-3-fenoksypro- 60 pan i wodorosiarczan 2-aminoetylu albo wodoro¬ siarczan 2-izopropyloaminoetylu, a nastepnie prze¬ prowadzajac produkt reakcji w znany sposób w odpowiedni chlorowodorek lub wodoroszczawian, otrzymano zwiazki o ogólnym wzorze 4 zestawio- 65 new tablicy 2. o^metylofenoksylowa o*chlorofenoksylowa p-chlorofenoksylowa naftylóksyiowa-1 o-metylotiofenoksylowa| o-benzyloksyfenoksy- Iowa 11© 143 164 161 174^177 164^16788898 Tablica 2 X 2-dwudenylil m-todil m-chlorofenyl m-chlorofenyl ni-etoksyfenyl o-bromofenyl fenyl m-fenoksyfenyl ,6,7,8-cztero- wodoronaftyl-1 2,5^dwumetylo- fenyl 3,5-dwumetylo- fenyl 2,4-dwuchloro- fienyl R3 wodór wodór wodór izopro¬ pyl wodór izopro¬ pyl izopro¬ pyl wodór wodór wodór wodór izopro- i pyl Sól chlorowodorek wodoroszczawian wodoroszczawian chlorowodorek wodoroszczawian chlorowodorek wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian chlorowodorek wodoroszczawian Tempera¬ tura top¬ nienia °C 159—163 157—160 144^147 179-H182 155—1!57 171—174 141-^142 132—134 186—189 118—110 156—158 125—1127 Rozpuszczalnik i uzyty do krysta¬ lizacji metanol/octan etylu metanol/octan etylu metanol/octan etylu .metanol/octan etylu metainol/octan etylu metanol/octan etylu metainol/octan etylu etanol metanol/octan etylu etanol/eter metanol/octan etylu metanol/octan etylu Przyklad IX. Mieszanine zawierajaca 47,6 g surowego (81,5%) l,2-epoksy-3-(o-etoksy£enoksy)- propanu, 60 ml metanolu 141 g wodorosiarczanu 2-aminoetylu i 51 ml 74% (wag/obj) roztworu wo¬ dorotlenku sodu mieszano przez 2 godziny w 25°C.Wytworzony wodorosiairczan 2-i(3-)o-etoksyfeno- ksy(-2-hydroksypropylo)-aminoetylu, bez wyodreb¬ niania, cyklizowano in situ przez dodanie dalszych 45 ml wodorotlenku sodu i ogrzewanie, polaczone z mieszaniem, do 50°C przez 25 godzin. Mieszani¬ ne poreakcyjna rozcienczono woda i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto 50% (wag/obj) solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano eter pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc za¬ dano eterowym roztworem chlorowodoru, po czym otrzymany staly produkt (t.t. 180°C) krystalizo¬ wano z etanolu.Otrzymano chlorowodorek 2H(o-etoksyfenoksyme- tylo) morfoliny o temperaturze topnienia 186— —187°C.Przyklad X. Powtórzono czynnosci jak w przykladzie IX do wytworzenia zwiazku przejscio¬ wego, wodosiarczanu 2-(3-)o-etoksyfenoksy(-2- -hydroksypropylo)-aminoetylu, który wyodrebnio¬ no postepuijac w iponizszy sposób: Roztwór zakwaszono kwasem solnym do pH 6, odsaczono osad, zas przesacz ekstrahowano chloro¬ formem (2x100 ml). Ekstrakt chloroformowy wy¬ trzasano z woda otrzymujac trzy warstwy. War¬ stwe srodkowa wytrzasano z woda i octanem ety¬ lu, dolna warstwe odparowano do sucha, po czym otrzymany olej roztarto z acetonem. Otrzymana surowa substancje stala ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna z 1,4 1 izopropanolu, goraca zawiesine przesaczono, po czym przesacz odstawiono do ochlodzenia. Krystaliczny osad przekrystalizowa- no z izopropanolu otrzymujac wodorosiarczan 2-(3-)o-etyoiksyifenoksyl(-2-hydroksypropylo)-amino- etylu o temperaturze topnienia 164°C.Wynik analizy.Stwierdzono: C 46,7%, H 6,1%, N 4,0%, S 9,5%.Obliczono: dla C13H21NO7S: C 46,8%, p 5,7%, N 4,2%, S 9,6%.Mieszanine 2 g wodorosiarczanu 2-(3-)o-etoksy- fenoksy(-2-hydroksypropylo) aminoetylu, 1,5 ml me¬ tanolu i 3,3 ml 74% (wag/obj) wodorotlenku so¬ du ogrzewano w 50°C, przy mieszaniu, przez 25 40 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozcienczono woda i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Polaczone eks¬ trakty eterowe przemyto 50% (wag/obj) solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowa¬ no eter pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po- 45 zostalosc zadano eterowym roztworem chlorowo¬ doru i otrzymany produkt staly krystalizowano z etanolu. Otrzymano chlorowodorek 2-(o-etoksy- fenoksy-metylo)morfoliny o temperaturze topnie¬ nia 186—187°C. 50 Postepujac podobnie mozna otrzymac pochodne morfoliny, opisane w przykladach IV—VIII, stosu¬ jac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni wodoro¬ siarczan 2^(3-)podstawiony fenoksy(-2-hydroksypro- pylo)aminoetylu, przez cyklizacje w obecnosci za- 55 sady, w szczególnosci wodorotlenku sodu. PL PL PL PL PL