Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia £talazyno[2,3-b]ftalazyino-5/14H/,12/7H/^dianu o wzorze 1.Jak podano w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki, zwiazek ten ma wlasciwosci przeciwzapalne i wytwarza sie go na drodze sze¬ regu reakcji, mianowicie najpierw otrzymuje sie 3,4-dwuwodoro-l/2H/-fftalazynon, bedacy podstawo¬ wym produktem wyjsciowym, który nastepnie pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem 2-bromometylobenzo- ilu, otrzymujac zadany produkt o wzorze 1. Ostat¬ nie stadium tego procesu mozna wprawdzie pro¬ wadzic na skale techniczna z zadowalajaca wy¬ dajnoscia, natomiast wytwarzanie 3,4-dwuwodoro- l/2H/-ftalazynonu na wieksza skale i z dostatecz¬ na wydajnoscia nastrecza powazne trudnosci.Wynalazek umozliwia wytwarzanie ftalazyno [2,3- -b]ftalazyno-5/14H/,12/7H/-dionu na skale wieksza od laboratoryjnej z wysoka wydajnoscia. Sposób 'wedlug wynalazku polega na tym, ze azyne kwasu aldehydoftalowego, jej sól albo nizszy ester alki¬ lowy o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo ^-ftalidylo-l/2H/-ftalazynon o wzorze 3, poddaje sie redukcyjnej cyklizacji, jak to uwidacznia schemat podany na rysunku. Zamiast zwiazku o wzorze 3 mozna tez stosowac jego pochodna, mianowicie 2-/3-ftalimidynylo/-l/2H/-ftalazynon o wzorze 4.Proces redukcji polaczonej z cyklizacja prowa¬ dzi sie przy uzyciu jako srodków redukujacych metali, takich jak cyna, cynk lub glin, w srodo¬ wisku nizszych kwasów alifatycznych lub kwasów mineralnych, albo na drodze uwodorniania gazo¬ wym wodorem w obecnosci katalizatora procesu uwodorniania. Jezeli redukcje prowadzi sie za po¬ moca metalu w obecnosci kwasu, to korzystnie stosuje sie cynk w obecnosci kwasu solnego, siar¬ kowego lub octowego o róznym stezeniu i w tem¬ peraturze okolo 10—100°C. Do zawiesiny produktu wyjsciowego o wzorze 2, 3 lub 4 w odpowiednim kwasie dodaje sie mieszajac metal w postaci cien¬ kich platków, granulek lub proszku, albo do za¬ wiesiny produktu wyjsciowego i metalu w wodzie dodaje sie kwas i miesza w odpowiedniej tempe¬ raturze w ciagu 1—10 godzin, po czym chlodzi i ekstrahuje organicznym rozpuszczalnikiem, np. nizszym chlorowcoweglowodorem. Wyciag przemy¬ wa sie rozcienczonymi alkaliami, suszy i odparo¬ wuje rozpuszczalnik, otrzymujac ftalazyno[2,3- -b]ftalazyno-5/14H/,12/7H/-dion.Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, to obecnosc kwasu w mieszaninie re¬ akcyjnej sprzyja powstawaniu zwiazku o wzorze 3, który nastepnie w tych samych warunkach re¬ akcji przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, jak to uwidacznia schemat. Jezeli jako produkt wyjs¬ ciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 4, to reakcji 887268872C 3 przebiega tak jak przy uzyciu zwiazku o wzorze 3, ale zamiast wody wydziela sie amoniak.W celu wyosobnienia produktu odsacza sie ka¬ talizator i przesacz poddaje krystalizacji lub od¬ parowuje do sucha.W procesie katalitycznego uwodorniania jako rozpuszczalnik szczególnie korzystnie stosuje sie kwas octowy, poniewaz wówczas oba zwiazki wyj¬ sciowe o wzorach 2 i 3 mozna wytwarzac bez¬ posrednio in situ z kwasu aldehydoftalowego lub jego nizszych estrów alkilowych i hydrazyny. W przypadku wytwarzania posredniego produktu o wzorze 3 nalezy utrzymywac mieszanine w cia¬ gu dluzszego czasu, w stanie wrzenia, w celu prze¬ ksztalcenia azyny oj wzorze 2 w odpowiadajaca jej pochodna o wzorze &.Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie roz¬ puszczalna w wodzie sól azyny kwasu aldehydo¬ ftalowego,. np. jsoJU sodowa, potasowa, amonowa, nizsza alkiloamoniowa lub nizsza sól hydroksyalki- loamoniowa, to jako rozpuszczalnik korzystnie sto¬ suje sie wode. W takim przypadku sole te mozna wytwarzac bezposrednio in situ, rozpuszczajac kwas aldehydoftalowy w wodnym roztworze za¬ wierajacym kation, np. w wodorotlenku amono¬ wym, po czym otrzymany roztwór traktuje sie stechiometrycznie obliczona iloscia hydrazyny i otrzymany roztwór poddaje sie katalitycznemu uwodornianiu jak opisano wyzej.W przypadku prowadzenia uwodorniania w ni¬ skiej temperaturze, np. 10—50°C, pod cisnieniem 1—10 atm, po zakonczeniu uwodorniania odsacza sie katalizator i przesacz ogrzewa w temperaturze 60—100°C lub zakwasza, w celu zakonczenia pro¬ cesu cyklizacji. Jezeli surowy produkt otrzymany po zakwaszeniu nadal zawiera alkaliczne produk¬ ty, które nie ulegly cyklizacji, np. l,2-bis-/o^kar- boksyibenzylo/-hydrazyne, wówczas proces cykliza¬ cji doprowadza sie do konca stosujac ogrzewanie, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, np. diok¬ sanu, kwasu octowego lub dwumetyloformamidu.Zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, stosowane jako pro¬ dukty wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku, sa zwiazkami znanymi. Zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac metoda znana, Ber. 26, 521 (1893), zwia¬ zek o wzorze 3 metoda opisana, Ber. 91, 1816 (1958), zas zwiazek o wzorze 4 metoda podana w Comiptes Rendus 246, 2771 (1958). Zwiazek o wzo¬ rze 3 mozna wytwarzac przez ogrzewanie azyny o wzorze 2 w kwasie octowym lub w rozcienczo¬ nym kwasie mineralnym, albo stapiajac sama azy- ne o wzorze 2, albo tez na drodze bezposredniej syntezy z l/2H/-ftalazynonu i kwasu aldehydofta¬ lowego.Wyzsze wydajnosci uzyskuje sie przy wytwarza¬ niu zwiazku o wzorze 3 ze zwiazków o wzorze 2 metoda nieco róznica sie od wyzej podanej meto¬ dy, mianowicie polegajaca na tym, ze zwiazek o wzorze 2 ogrzewa sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci kwas¬ nego katalizatora i wytwarzajaca sie wode oddes- tylowuje sie w postaci azeotropu. Proces ten pro¬ wadzi sie np. w ten sposób, ze 50 g azyny kwasu aldehydoftalowego ogrzewa sie w srodowisku to¬ luenu w ciagu 3 godzin, stosujac jako katalizator 4 1 g kwasu p-toluenosulfonowego. Powstajaca w czasie ogrzewania wode oddestylowuje sie azeo- tropowo. Po zakonczeniu reakcji mieszanine chlo¬ dzi sie i poddaje krystalizacji, otrzymujac 43 £ (91% wydajnosci teoretycznej) 2-ftalidylo-l/2H/- ftalazynonu o temperaturze topnienia 225—226°C.Przyklad I. Zawiesine 15 g azyny kwasu aldehydoftalowego w 100 ml kwasu octowego uwo¬ dornia sie w autoklawie w temperaturze 130°C pod cisnieniem 20 atm w obecnosci 0,68 g 10%. palladu na weglu drzewnym. Po pochlonieciu teo¬ retycznie obliczonej ilosci wodoru mieszanine prze¬ sacza sie na goraco i przesacz odparowuje pod; zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z etanolu, otrzymujac 10 g (75% wy¬ dajnosci teoretycznej) ftalazyno(2,3-b]ftalazyno- -5/14H/,12/7H/-dionu.Uwodorniajac w tych samych warunkach azyne^ estru metylowego kwasu aldehydoftalowego o tern- 26 peraturze topnienia 133—135°C, otrzymuje sie taki: sam produkt z wydajnoscia wynoszaca 68% wy— dajnosci teoretycznej* Przyklad II. Zawiesine 11,15 g 2-ftalidylo- -l/2H/-ftalazynonu w 100 ml kwasu octowego uwo¬ dornia sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem atm w obecnosci 0,55 g 10% palladu na weglu, drzewnym. Po pochlonieciu teoretycznie obliczonej ilosci wodoru mieszanine przesacza sie na goraco* i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc roz- 3 puszcza sie w chloroformie, przemywa roztworem weglanu sodowego i woda i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 9,8 g ftalazyno(2,3-b]ftalazyno-5/14H/,12/" /7H/-dionu, co stanowi 87% wydajnosci teorety¬ cznej. 3? Stosujac jako katalizator dwutlenek platyny ot¬ rzymuje sie 8,4 g produktu, co stanowi 80% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad III. Zawiesine 28 g 2-ftalidylo— • -l/2H/-ftalazynonu w 200 ml kwasu octowego uwo- 40 dornia sie w temperaturze 80°C pod cisnieniem. atm, stosujac jako katalizator dwutlenek pla¬ tyny Adamsa. Otrzymuje sie 19 g (60% wydajnosci; teoretycznej) ftalazyno[2,3-b]ftalazyno-5/14H/,12/7H/- -dionu. 45 Przyklad IV. Zawiesine 15 g 2-ftalidylo-l/2H/— -ftalazynonu w kwasie octowym uwodornia sie w- temperaturze 100°C pod cisnieniem 28 atm, stosu¬ jac jako katalizator 10% pallad na weglu drzew— 50 nym. Otrzymuje sie 10 g (80% wydajnosci teore¬ tycznej) ftalazyno[2,3-b]ftalazyno-5/14H/,12/7H/-dio- nu.Stosujac jako katalizator platyne na weglu drze¬ wnym i etanol jako rozpuszczalnik, otrzymuje sie- 55 produkt z wydajnoscia wynoszaca 61% wydajnosci teoretycznej, zas przy stosowaniu ksylenu jako roz¬ puszczalnika wydajnosc wynosi 70% wydajnosci_ teoretycznej.Przyklad V. Zawiesine 30 g 2-ftalidylo-1/2H/- 60 ftalazynonu w 500 ml kwasu octowego uwodornia sie w temperaturze 80°C pod cisnieniem 2,5 atm, w obecnosci 1 g 10% palladu na weglu drzewnym..Otrzymuje sie 23 g ftalazynq[2,3-b]ftalazyno-5/14H/„. 12/7H/-dionu, co stanowi 81% wydajnosci teoretycz— 65 nej.88726 Jezeli reakcje prowadzi sie pod cisnieniem atmo- , sferycznym, wydajnosc wynosi 78% teoretycznej.Przyklad VI. Do zawiesiny 5,6 g 2-ftalidylo- -l/2H/-ftalazynonu i 18,3 g pylu cynkowego w 50 ml wody dodaje sie w ciagu 4 godzin 140 g 30% kwasu siarkowego, utrzymujac temperature 90°C.Po zakonczeniu dodawania kwasu miesza sie dalej w temperaturze 90° w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i zestalona mase ekstrahuje chloroformem.Wyciag plucze sie roztworem weglanu sodowego i woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przekry- stallfcowuje sie z etanolu, otrzymujac 3,2 g (60% wydajnosci teoretycznej) ftalazyno[2,3-b]ftalazyno- -5/14H/,12/7H/-dionu.Postejpujac w sposób analogiczny, lecz dodajac zamiast kwasu siarkowego 100 ml kwasu octowe¬ go^ otrzymuje sie produkt z wydajnoscia wyno¬ szaca 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Zawiesine 22 azyny kwasu al- dehydoftalowego w 50 ml wody traktuje sie mie¬ szajac 450 g 30% kwasu siarkowego, po czym og¬ rzewa sie mieszanine do temperatury 90°C i ma¬ lymi porcjami dodaje 60 g pylu cynkowego. Na¬ stepnie utrzymuje sie mieszanine w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 90°C, po czym chlodzi wy¬ tracony surowy produkt ekstrahuje chloroformem.Wyciag przemywa sie roztworem weglanu sodo¬ wego i woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 14 g (72% wydajnosci teoretycznej) ftalazyno{2,3- -b]ftalazyno-5/14H/,12/7H/-dionu.Przyklad VIII. Zawiesine 14 g 2-/3-ftalimidy- nylo/-l/2H/-ftalazynonu w 100 ml kwasu octowego uwodornia sie w temperaturze 90°C pod cisnieniem atm, w obecnosci 5% palladu na weglu drzew¬ nym. Postepujac dalej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, otrzymuje sie 9 g (57% wydajnosci teoretycznej) ftalazyno[2,3-b]fta- lazyno-5/14H/,12/7H/-dionu.Przyklad IX. Zawiesine azyny kwasu alde¬ hydoftalowego, otrzymana przez dodanie 4 g 98% wodzianu hydrazyny do roztworu 25 g kwasu aldehydoftalowego w 200 ml kwasu octowego, uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 1 g 10% palladu na weglu drzewnym. Podczas uwodorniania utrzymu¬ je sie temperature 25—30°C i po pochlonieciu teo¬ retycznie obliczonej ilosci wodoru mieszanine prze¬ sacza sie i przesacz steza do objetosci okolo 80 ml, chlodzi i odsacza otrzymany produkt. Otrzymuje sie 15,4 g (70% wydajnosci teoretycznej) ftalazy- no[2,3-b]ftalazyno-5/14H/,12/7H/-dionu.Przyklad X. Do roztworu 14 g kwasu alde¬ hydoftalowego w 100 ml kwasu octowego dodaje sie 2 g 98% wodzianu hydrazyny i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, po czym uwodornia w temperaturze 100°C pod cisnieniem 40 atm, w obecnosci 4 g niklu Raneya. Otrzymuje sie 8 g (76% wydajnosci teoretycznej) ftalazynu[2,3-b]fta- lazyno-5/14H/,12/7H/-dionu.Jezeli uwodornianie prowadzi sie w obecnosci 5% sodu na weglu drzewnym w temperaturze 60°C i pod cisnieniem 30 atm, wydajnosc produktu wy¬ nosi 68% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. Do roztworu 48 g kwasu alde¬ hydoftalowego w 500 ml 15% wodorotlenku amo¬ nowego dodaje sie 8,2 g 98% wodzianu hydrazyny w 40 ml wody w temperaturze 20°C, po czym dodaje sie 5 g 5% palladu na weglu drzewnym i uwodornia w temperaturze 25°C pod cisnieniem atmosferycznym. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz zakwasza kwasem solnym, wytracony pro¬ dukt odsacza, ekstrahuje dioksanem i wyciag chlodzi. Otrzymuje sie 32 g (76% wydajnosci teo¬ retycznej) ftalazyno(2,3-b]ftalazyno5/14H/,12/7H/- -dionu.Postepujac w sposób analogiczny, lecz ogrzewa¬ jac po odsaczeniu katalizatora w stanie wrzenia bez zakwaszania i nastepnie poddajac przesacz krystalizacji, otrzymuje sie produkt z wydajnoscia wynoszaca 65% wydajnosci teoretycznej. PL