PL87702B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, wktórym R1 i R2 oznacza atomy wodoru lub R1 i R2 razem 'tworza razem sprzezony pierscien benzeno¬ wy, R* oznacza rodnik alkilowy o 6^14 atomach 5 wegla, rodnik benzylowy zawierajacy 0—5 atomów chloru jako podstawniki w pierscieniiu benzeno¬ wym lub rodnik 3-alkokEy-2-hydroksypropylowy, w 'którym iczeisc alkoksyiowa zawiera 4—8 atomów wegla^ R4 oznacza altom wodoru (Lub rodnik alki- 10 Iowy o 1^3 atomach wegla, aniony, a A oznacza grupe wiazaca o wzorze ^CHJmCONHKiOH^naSTHC^CiCJHa)!!!—, w którym n oznacza wartosc liczbowa 2—>12, a m oznacza war¬ tosc liczbowa 1 lub &. Nowe zwiazki wytwarzane 15 sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wla¬ sciwosci tprzeciwibakiteiryijne.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodna kwasu imidazcMoalkanofllowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4 i m maja wyzej 20 podane znaczenie, R5 oznacza aitom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wejgla, a X0 ozna¬ cza monoanion, poddalje sie reakcji z dwuamina o wzorze NHaCOH^nfNH^ w którym n ma wyzej podaneznaczenie. 25 Reakcje mozna prowadzic bez rozcienczenia lub rozpuszczenia reagentów, lecz korzystniej w obe¬ cnosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. to- lueniUi, etanolu lub metanolu .alllbo ich mieszaniny, przy czym reakcje mozna przyspieszyc Hub zakon- 30 czyc przez ogrzewanie, mp. w temperaturze wrze¬ nia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. Jezeli we wzorze 2 symbol R5 oznacza atom wodoru, wów¬ czas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci sprzegajacego zwiazku peptyldowego, np. dwucy- klóheksylokarbodwuimidru^ w srodowisku rozcien¬ czalnika lub rozjpuszczailnika, np. octanu etylu lub dwuimetyilofonmamiidiU.

Korzystnym rodnikiem alkilowym o symbolu Rs jest rodnik lallkilowy o lancuchu prostym, np. ro¬ dnik n-oktyiowy, n-idecylowy lufo n-dodecylowy.

Korzystnym rodnikiem benzylowym podstawio¬ nym atomami chloru o symbolu R3 jest rodnik 4-chloro- lub 2,4-dwuchlorofoenzylowy, a jako rod¬ nik 3-alkoksy-2-hydroiksyipropylowy korzystny jest rodnik, w którym czesc alkoksyiowa jeist np. rodnik n-hefptyloksylowy.

Korzystnym rodnikiem alkilowym o symbolu R4 jest rodnik metylowy.

Odpowiednimi anionami oznaczonymi symbolem X0 sa np. aniony chlorkowe lub foromkJowe albo aniony Wywodzace sie z kwasu sulfonowego, np. aniony metancsulfonianowe lub paratoluenósulfo- niamowe. iW grutpie wiazacej oznaczonej symbolem A szczególnie odpowiednia wartoscia liczbowa o sym¬ bolu m jest 1, a o symbolu n 4, 6, 8, 10 lub 12.

Szczególna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o ogól¬ nym wzorze ii, w (którym IR1 i R2 oznaczaja atom 87 70287 702 wodoru lulb IR1 i R2 razem Itworza sprzezony pier¬ scien ibenzenowy, lRs oznacza rodmlik alkilowy o lancuchu prostym i 8-HlO atomach wegla* rodnik 4-chlorobenzylowy lulb rodnik ,2,4-dWiUchlorobenzy- lowy, R4 oznacza atom wodoru lulb rodnik mety¬ lowy, (X)J©idiwa aniony chlorkowe, ibromkowe lub metanosulfonianowe, a w grupie wiajzacej A m oznacza lin oznacza 4, 6, 8, 10 luib 12.

Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany- mii sposobem wedlug wynalazku sa dwuchlorek 1,1'- -dekametyleno-diwu-i(kaa^amoiiilometylo)-'dw^ ^ok(tyiokni«dazolu) i 'dwuchlorek l^ndodekaraietyle- -nondwu-(kaatfbamoilometylo)- zolu).

Pochodna kwasu imidazcMoaikanoilowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym wszylstkje symlbole imaija wyzej podane znaczenie, stosowana jako substan¬ cja wyjnoiowa, unozna otrzymac ze zwiazku o ogól¬ nym iwzorze 3* w którym R1, R2, iR8 i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, przez poddanie go reakcja ze zwiazkiem o ogólnym wzorze X—(CH^mCOOR5 i nastepnie, w przypadku gdy R5 oznacza altom wodoru, a zadany jest zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R6 ma oznaczac* rodnik alkilowy, estryfikacje produktu reakcji z alkoholem o wzorze R*OH, np. w obecnosci chlorku tionylu luib kwasowego wy¬ mieniacza jonowego.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynala¬ zku wykazuja wartosciowe wlaisciwosci przeciw- bakteryjne, niszczac w szerokim zakresie bakte¬ rie zarówno Gramndodaltnie jak i> Gramnujeimne, co wykazano w szeregu prób z roztworami tych zwiazków. Zwiazki Ite sa uzyteczne jako uniwer¬ salne srodowiskowe srodki odkazajace i dezynfe¬ kujace,, przedoperacyjne srodki oditaajzaljace skóre, w higienie jamy ustnej np. jako czynnik hamu¬ jacy itworzenie sie balotu nazejbnego oraz w lecze¬ niu i zapobieganiu zapalenia- dziasel. Nowe pocho¬ dne imidazolu nie wykazuja oczywistej toksyczno¬ sci w dawkowaniu doustnym u myszy w ilosci 250 mg/kg wagi ciailaw Zwiazki wyftwairzane sposolbem wedlug wynala¬ zku moga ibyc stosowane w postaci preparatu za¬ wierajacego pochodna dmdidazolu w mieszaninie z obojetnym rozcienczalnikiem 'lulb nosnikiem.

Preparat farmaceutyczny moze t>yc wytwarzany w postaci pastylek do stosowania doustnie, plynu do plukania ust, pasty, galaretek liuib cieklych za¬ wiesin idla celów dentystycznych, jako srodek ha¬ mujacy (tworzenie sde nalotu nazejbnego oraz do le¬ czenia i zapobiegania zapaleniu dziasel, a takze jako masc, krem, dezynfekujacy roztwór wodny, olejowy lulb w postaci, zawiesiny,, aerozolu oraz jafco uniwersalny srodek dezynfekujacy. Preparaty moga zawierac znane nosniki i rozcienczalniki i moga byc wyitwarzane w znany sposób.

Korzystnymi preparatami fainmeceutycznymi sa pastylki o wadze 1 g, zawierajace .1—ilO mg czyn¬ nego zwiazku, a takze preparaty w postaci pro¬ szku lub tabletek do rozpuszczania w wodzie i uzy¬ skiwania dezynfekujacych iroztworów wodnych. Do plukania uslt korzystnie stosuje sie plyny zawie¬ rajace 0,05—0,5% substancji czynnej, natomiast pa¬ sty do zebów oraz galaretki dla celów dentysty¬ cznych o zawartosci 0,05—1,0%, zwlaszcza 0,1—0,5% substancji czynnej.. Odpowiednie roztwory wodne dla celów an/tyseptycznych zawieraja 0,Q2—%A*h substancji czynnej. Korzystnymi preparatami sa koncentraty wodne zawierajace o4 >l*/* az do na- syconych roztworów substancji czynnej.

Wynalazek objasniaja, nizej podane przyklady.

Przyklad I. Mieszanine 1,0 g chlorku 1-n- -oktylo-3-metoksykarbonylometyloimidazolu i 0,34 g dodekametylenodwuaminy w 3,0 ml metanolu mie- io szano w ciagu 2 godzin, po czym odparowano me¬ tanol pod cisnieniem atmosferycznym i ©ozosta- losc rozpuszczono w 5 ml wody, nastepnie roztwór zalkaiizowano do wairttosci pH 12 i wyekstrahowa¬ no pieciokrotnie chloroformem w porcjach po 5 ml ja za kazdym razem. Polaczone ekstrakty odparowa¬ no do suchosci i pozostalosc przeimacerowano z ace¬ tonem az do uzyskania bialej substancji stalej, która odsaczono, przemyto acetonem i wysuszo¬ no. Otrzymano dwuchlorek l,l'-dodekametyieno- -idwun(kaAamoilometyio)-dwu-(3-n-oktyioimidiazo- lu) o temperaturze topnienia il46—1480!C.

Chlorek 1-n-o^ylo^-metoiksykairlbonyiametylo- imidazoiu uzyty, jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ mano w nastepujacy sposób: mieszanine 112 g 26 kwasu cMorooctowego i 145 g 1-n-oktyloimidazolu ogrzewano w atmosferze azotu w ciagu 45 minut, stale mieszajac, po czym ochlodzono do tempera¬ tury 150°C i. dodano, poczatkowo (bardzo powoli, 400 ml acetonitrylu, a nastepnie 500 mi acetonu.

Po dalszym ochlodzeniu mieszaniny poreakcyjnej wykrystalizowal staly produkt, który odsaczono, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano chlo¬ rek 1Hn-oktylo-3^hy diroksykanbonylometyloimida- zolu o temperaturze topnienia 120—H22°'C. iDo mieszaniny 1^5 iml metanolu i 0,435 g chlor¬ ku tionylu dodano 1,0 g chlorku l-n-oktyio-3-hy- droksykaribonyloimidazolu i mieszano w ciagu 3 go¬ dzin, nastepnie odparowano skladniki lotne pod zmniejszonym cisnieniem i jako pozostalosc otrzy- 40 mano w postaci zywicy chlorek l^n-oktylo-3^meto- ksykairlbonylometyiloimidazoliL Chlorek 1-n-oibtyio-3-me1x)llKykarlbonylometylo- imadazolu, uzyty jaiko zwiazek wyjsciowy, mozoa równiez otrzymac w nastepujacy sposób: miesza- 45 nine 10^0 g 1-^n-oktyloimiidazolju, 10 ml cbloroocta- nu metylu i 50 ml metanolu ogrzewa sie pod chlo¬ dnica zwrotna, w atmosferze azotu* w ciagu 18 go¬ dzin. Po odparowaniu pod' zmniejszonym cisnieniem metanolu i nadmiaru chlorooctanu metylu otrzy- w muje sie jako pozostalosc chlorek l-n-okitylo-3-me- toksykaribonylometyioimidazolu, w postaci gestego oleju* nie ulegajacego krystalizacji. Chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce, przy uzyciu jako eluentu mieszaniny alkoholu izropropylowego, wo¬ li dy i kwasu octowego, w proporcji objetosciowej jak 3:1:1, wykazala jako glówny produkt zadany zwiazek i slady zwiazku wyjsciowego.

Chlorek l-n^ofctylo^3-hydiroksyfcarfboinylometylo- imidazolu, uzyty jako zwaizek wyjtsciowy, moze 60 byc równiez otrzymany w nastepujacy sposób: mie¬ szanine lfi,0 g l-n-oktyloimidazolu, 14,5 g chloro¬ octanu sodu, 40 ml metanolu i idostateczna ilosc wody do rozpuszczenia soli sodowej ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, utrzy- 6P mujac wartosc pH 7 przez dodawanie kwasnego 3587 702 6 weglami a>odu, nastepnie odparowuje sie do su¬ chosci, pozostalosc (rozpuszcza w 150 tml wody i roztwór przemywa sie toluenem.

Oddzielona warstwe wodna odparowuje sie do suchosci, po czym pozostalosc rozciera w acetonie l wytracony osad odsacza sie od mieszaniny oleju z roztworem, dokladnie wyciskajac substancje oleista. Oddzielona substancje oleista rozciera sie z eterem nasyconym chlorowodorem i wytracony osad odsacza sie i suszy w eksyikatorze. Sucha substancje rozpuszcza sie w nadmiarze chlorofor¬ mu, odsacza od czesci nierozpuszczalnej!, po czym przesacz odparowuje sie do suchosci i pozostalosc rozciera z acetonem. Osad odsacza sie, suszy i kry¬ stalizuje z acetonitrylu, otrzymujac chlorek 1-n-okty- lo-3-hydroksykaiibonylometyaoimiiidazolu o tempera¬ turze topnienia ili20j5Ml21^°C.

Przyklad n. Do roztworu. 65 g cMorku l^n- -oktylo-3-etoksykairibonylometylloimidazolu w mie¬ szaninie 500 mil etanolu i 400 ml toluenu dodano 40 g dodekiametylenodwuaminy i otrzymany roz¬ twór ogrzewano pod chlodnica izwrotna w ciajgu 24 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekry- stalizowano z acetonu zawierajacego mala ilosc wody. Otrzymano dwuchlorek l^l^-dodekametyle- no-dwu-('kaii^amoiiometylo)-dwu-(3^-oMyloimio^ zolu o temperaturze topnienia 137—il40°C.

'Roztwór chlorku; lrn-oktyion3-etoksykarbonylo- metyloiimidazoiu, uzytego jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastejpujacy sposób. Mieszanine 180 g chlorku l-n-okitylo-3^hyd'roksyfcadbonylometyloimi- dazolu otrzymanego w sposób jak opisano w przy¬ kladzie 1, sulfonowanej zywicy polistyrenowej, uzytej jajko katalizator, 500 ml etanolu i 400 ml toluemu mieszano i ogrzewano, usuwajac wode ze srodowiska reakcji metoda azeotropowa. Po uply¬ wie 2 godzin reakcja zostala zakonczona i wytwo¬ rzony roztwór chlorku lHn-oktylo-3^toksykar*>o- nylometyloimitdazolu oddzielono od zywicy przez odsaczenie.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych iimi- dazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i \F* oznaczaja atomy wodoru mb razem tworza sprze¬ zony pierscien benzenowy, R* oznacza rodnik alki¬ lowy o 6—14 atomach wegla, rodnik benzylowy za¬ wierajacy 0-^5 atomów chloru jako podstawniki s w pierscieniu benzenowym liufo rodnik 3-aikoksy- -2-hydjroksypropylowy, w którym czesc alkoksy- lowa zawiera 4—8 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, PO 2@ oznacza 2 monoaniony, takie jak anion chlo¬ ru lub bromu albo anion metanosuiltfonianowy lub toluenoip-aulifonianowy, zas A oznacza grupe wia¬ zaca o -wzorze ^<^2)^/X)(^^CMt)l^(HCO w kJtórym n oznacza wartosc liczbowa 2-^12, a m oznacza wartosc liczbowa 1 lub £, znamienny tyn\ ze pochodna kwasu imidazoliloalikanodlowego o o- gólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R*, R4 i m maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1^4 atomach we¬ gla, a X0 oznacza monoanion, poddaje sie reakcji z dwuamina o wzorze iNH^CH^niN^H^ w którym n ma wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie w srodo¬ wisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika^.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jezeli we wzorze 2 symbol R6 oznacza atom wo- dorut wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci zwiazku peptydowegoi, w srodowisku rozcienczal¬ nika lob rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze jako reagenty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R* oznacza rodnik n-oktylowy, m oznacza wartosc liczbowa 1, a R5 i XO maja znaczenie jak w zastrz, 1 oraz zwiazek o wzorze (NH^OH^nfNHs, w którym n oznacza wartosc liczbowa 10.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym;, ze jako reagenty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w krtórym R1, R* i R* oznaczaja atomy wodoru, R* oznacza rodnik n-oktylowy, m oznacza wartosc liczbowa 1, a R5 i X© maja znaczenie jak w zastrz. 1 oraz zwiazek o wzorze NH^CH^riNH,, w którym n oznacza wartosc liczbowa 12. 15 20 28 30 35 40 *87 702 2 12 1 B R1 \T R I4 T4 WZÓR1 P2 R1 NnuT R3— N 'j N-(CHJ m COOR5 - Xe 2'm' WZ0R2 <»• R3-N N R* NZ0R3 Bltk 22'55/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl