PL87598B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku 'jest sposób otrzymywa¬ nia erytnomycyiny z plynów pofermentacyjnych.Znanymi sposobami erytromycyne, wytwarzana na drodze biosyntezy, otrzymuje sie z plynów po¬ fermentacyjnych przez ekstrakcje rozpuszczalnikami organicznymi, nie mieszajacymi sie z woda, a na¬ stepnie przeprowadza sie reekstrakeje antybiotyku do roztworu buforowego w pH o wartosci w gra¬ nicach 5,0—6,5. Z uzyskanego roztworu antybiotyk ponownie ekstrahuje sie przy pH o wartosci w gra¬ nicach 8,5-^10,5 dio rozpuszczalnika organicznego, z którego nastepnie krystalizuje sie erytromycyne.Otrzymany ta droga produkt oczyszcza sie róznymi metodami w celu uzyskania antybiotyku o czystosci wymaganej dla leków.Sposób otrzymywania erytromycyny z plynów po¬ fermentacyjnych znanymi sposobami wykazuje sze¬ reg niedogodnosci. Wymagane jest stosowanie du¬ zych ilosci rozpuszczalników organicznych, a w ska¬ li technicznej konieczne uzycie znacznej ilosci apa¬ ratury i specjalnych urzadzen do szybkiego roz¬ dzielania cieczy oraz rozbudowanych urzadzen do regeneracji rozpuszczalników*. Produkt o wymaga- tiej czystosci otrzymuje sie dopiero po specjalnym oczyszczaniu wyodrebnionego antybiotyku.Celem wynalazku bylo usuniecie powyzszych nie¬ dogodnosci- i opracowanie sposobu otrzymywania erytomiycyny o wysokiej czystosci i szczególnie przystosowanego do celów przemyslowych.Cel ten osiagnieto przez opracowanie sposobu bezposredniego otrzymywania erytromycyny z prze¬ saczu pofermentacyjnego w postaci krystalicznej soli nierozpuszczalnej w wodzie, oczyszczenie i rozklad, wytworzonego produktu do wolnej zasady erytro¬ mycyny o czystosci farmakopealnej.Sposobem wedffluig wynalazku erytromycyne otrzy¬ muje sie z przesaczu 'pofermentacyjnego metoda krystalizacji trudno rozpuszczalnych soli z kwasem nadchlorowym lub jego solami, badz tez z solami kwasu tiocyjantianowego. Sole nadchloranowe lub tiocyjanianowe erytromycyny wytwarza sie przy zastosowaniu nadmiaru molowego jonów nadchlora- nowych lufo tiocyjand&nowych od 10 do 45 moli na 1 mol erytromycyny zawartej w plynie pofermen¬ tacyjnym i przy pH o wartosci w granicach 5,0—0,0, a najkorzystniej przy zakresie warrtosci pH = = 6,5—8,0. Proces wytwarzania i krystalizacji soli erytromycyny prowadzi sie w zakresie temperatur od 0°C do 60°C, najkorzystniej od 5°C do 25°C.Wytworzone jonowe sole erytromycyny oczyszcza sie przez przeprowadzenie ich dlo rozpuszczalnika organicznego, nie mieszajacego sie z woda przy pH o wartosci od 9,5 do 10,5 i ponowne wytracenie w postaci soli nadchloranowych lub tiocyjaniano- wych. Otrzymuje produkt o wysokiej czystosci.W ostatnim etapie otrzymywania erytromycyny w postaci wymienionych soli jako rozpuszczalni¬ ków organicznych, nie mieszajacych sie z woda, stosuje sie metyloizobutyloketon, chlorowane nizsze87 598 alkaroy lufo estry kwasu octowego, zwla&zcza ootan amylu lulb butylu. Wolna zasade eoytrlomycyny o czystosci iiarrnakopealnej otrzymuje sie z wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku soli zniamymi spoisobalmi.Ronizej podano przyklady ilustrujace sposób otrzymywania erytromycyny wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak mozliwosci jego stosowania.Przyklad I. Do 500 i przesaczonego roz¬ tworu pofermentacyjnego zawierajacego 3100 mcg eirytromycyny w 1 cm8, dodaje sie 7,5 kg nadchlo¬ ranu sodu d doprowadza pH do wartosci 7,i5 przez dodanie otijpowiedindiej ilosci 20% wodnego iiazltworu ^odorotlentou sodu. Nastepnie mieszanine reakcyjna flodzi sie do temperatury 20aC i miesza w ciagu godzin. Wytworzony krystaliczny Osad oddziela sl^lTJfeS^y^a 4 1 wody dejonizowanej, otrzymu- j^c-okoto 2 kg ^wilgotniej soli nadchloranowej ery- taomjceyBiy. Do przygotowanej miieszaniny 7 1 wody óejondzowainej i 26 1 octanu butylu dodaje sie przy mieszaniu wilgotny osad otrzymanej soli nadchlo- ramowej erytromycyny. Do wytworzonej zawiesiny dodaje sie 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu do ustalenia sie pH o wartosci 10,2—40,5 i miesza do calkowitego rozpuszczenia sie osadu. Nastepnie mieszanine rozdziela sie, warstwe wodna odrzuca, a do warstwy organicznej, zawierajacej erytromy¬ cyne o stezeniu ok 50 000 mcg/cm8, dodaje sie przy mieszaniu roztwór 260 g nadcMoranu sodu w 260 ml wody. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C, dodaje sie kwas octowy lodowaty do uzylskaniia pH o wartosci 5,8—6,0 i miesza w ciagu 4 godzin. Wytworzony krystaliczny produkt oddzie¬ la sie i przemywa 3 1 wody dejonizowanej. Prze¬ myty osad soli eryta)mycyny suszy sie pod zmniej- jszonym cisnieniem w temperaturze 50—55°C w cia¬ gu 10 godzin. Otrzymuje sie 1760 g soli nadohlo- panowej erytromycyny o temperaturze topnienia 191—10i5oC (z rozkladem) i aktywnosci biologicznej 770 mcg/mg, co stanowi 87,15% wydajnosci w prze¬ liczeniu nla aktywnosc. Sucha sól nadchloranowa €ry1ax)mycyny przeprowadza sde w wodna zasade, cttrtzymujac 1240 g zasady erytromycyny o tempe¬ raturze topnienia 133—130°C i aktywnosci biolo¬ gicznej 014 mcg/mg. Wydajnosc procesu 73% wy¬ dajnosci w przeliczeniu na aktywnosc. Jakosc wy¬ tworzonego produktu odpowiada wzorcom farma- kopealnym.. Przyklad II. Do 100 1 przesaczonego roztwo¬ ru pofenmentacyjnego o zawartosci erytromycyny 2 500 mcg/cm*, co odpowiada 256,52 g aktywnosci antybiotyku, dodalje sie 1,5 kg tiocyjanianu potasu i doprowadza pH do wartosci 7,8 przez dodanie od¬ powiedniej ilosci 20% wodnego roztworu wodoro- .tlenku sodu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 15°C li miesza w ciagu 6 godzin. Wy¬ tworzony krystaliczny osad oddziela sie, przemywa 4 1 wody i otrzymuje sie okolo 400 g wilgotnej soli tiOcyjanianowej erytromycyny. Zawartosc an¬ tybiotyku w przesaczu wynosi 140 mcg/cm3. Do przygotowanej mieszaniny 1,2 1 wody i 4,2 1 mety- loizobutyloketonu dodaje sie przy mieszaniu wil¬ gotny osad otrzymanej soli. Do wytworzonej zawie¬ siny dodaje sie 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu do ustalenia sie pH o wartosci 10,2—10,5 i mde- sza do roizpuszczenia sie osadu. Mieszanine rozdzie¬ la Sie, warstwe wodna odrzuca, a do roztworu or¬ ganicznego dodaje sie przy mieszaniu roztwór 42 g tiocyjanianu potasu w 50 nil wody i chlodzi do temperatury 5°C. Po doprowadzeniu pH do wartosci 5,8—6,0 krystalizuje produkt, który oddziela sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C w ciagu 10 godzin. Otrzy¬ muje sie 282 g suchej soli tiocyjanianowej erytro¬ mycyny o temperaturze topnienia 171—175°C i ak- tywnosci biologicznej 810 mcg/mg, co stanowi 89% wydajnosci w przeliczeniu na aktywnosc. W wyniku rozkladu suchej soli tiocyjanianowej 'erytromycyny do wodnej zasady erytromycyny oteizymiufie sie 214 g zasady erytromycyny o temperaturze topnienia 133—I139°C i aktywnosci biologicznej 945 mcg/mg.Sumaryczna wydajnosc procesu 79% w przeliczeniu na aktywnosc. Jakosc wytwlorzonego produktu od- powiadla wzorcom fiarmakopealnym. «i ^ PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania erytromycyny z plynów pofermentacyjnych, znamienny tym, ze erytromycy- M ne wydziela sie z roztworu w postaci nierozpu¬ szczalnej w wodzie soli nadchloranowej lufo tio^ cyjanianowej wytworzonych z nadmiarem jonów nad = 5,0—9,0, najkorzystniej 6,5—SA w temperaturze 40 0-^60°C, najkorzystniej 5—25°C, nastepnie antybio¬ tyk przeprowadza sie do rozpuszczalnika organicz¬ nego, nie mieszajacego sie z woda, przy pH = = 9,5—-10,5 i poddaje ponownej krystalizacji w pow¬ stac! wymienionych soli z rozpuszczalnika organicz- 45 nego, a wytworzona sól rozklada sie znanymi spo^ sobami do wolnej zasady erytromycyny.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar jonów nadchloranowych lub tiocyjanilainowych w procesie wyodrebniania 10—45 50 moli na 1 mol erytromycyny, zawamtej w plynach pofermentacyjnych.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze, jako rozpuszczalnik organiczny nie mieszajacy sie z woda, stosuje sie melyloizobutyloketon, chlorowa- 55 ne nizsze alkany lub estry kwasu octowego, zwla¬ szcza octan amylu lufo foutylu. G- PZG Bydg., zaim. 2963/76, makl. 110 + 20 Cena 10 zl *** PL