Opis patentowy opublikowano: 15.12.1976 Twórcywynalazku: Jan Miihlbrod, Piotr Stepinski, Antoni Osowski Uprawniony z patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Starogard Gdanski (Polska) 87167 MKP C07d 41/08 Int. Cl2.C07D 223/22 Sposób wytwarzania 5H-dwubenzo/b,f/azepiny/iminostilbenu/ Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5H-dwubenzo/b,f/azepiny /iminostilbenu/, stosowanego jako pro¬ dukt wyjsciowy w syntezie srodków leczniczych.Z opisu patentowego RFN nr 1 056 133 znany jest sposób otrzymywania iminostilbenu z iminodwubenzy- lu przez podstawienie azotu w pozycji 5 grupa acetylowa lub estrem kwasu chloromrówkowego, po czym chlo¬ rowcowanie otrzymanego zwiazku przy pomocy substancji oddajacych chlorowiec,jak N-bromoimid kwasu bur¬ sztynowego, co prowadzi do wytworzenia podstawionego przy azocie 10-chlorowcoiminodwubenzylu, z którego odszczepia sie chlorowcowodór przy pomocy kolidyny lub wodnometanolowego roztworu wodorotlenku potaso¬ wego z utworzeniem podwójnego wiazania miedzy atomami wegla 10 ivll, a nastepnie, w wyniku zmydlenia grupy zabezpieczajacej w pozycji 5 uzyskuje sie iminostilben.Z polskiego opisu patentowego nr 64 802 znany jest sposób otrzymywania 5-chlorokarbonyloiminostilbenu przez bromowanie 5-chlorokarbonyloiminodwubenzylu, równiez za posrednictwem zwiazków latwo odszczepia- jacych brom. Znany jest takze sposób wytwarzania 5-chloro/bromo/-karbonyloiminostilbenu poprzez bromowa¬ nie 5-chloro/bromo/-iminodwubenzylu elementarnym bromem. Sposoby te nie prowadza jednak do wytworzenia iminostilbenu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze iminostilben mozna otrzymac dzialajac elementarnym bromem na 5-acety- loiminodwubenzyl w obecnosci nadtlenku dwubenzoilu oraz substancji wiazacych bromowodór w rozpuszczalni¬ kach organicznych nie reagujacych z bromem w warunkach reakcji, poprzez wytworzenie 5-acetylo-10-bromoimi- nodwubenzylu, z którego odszczepia sie bromowodór przy pomocy wodorotlenku potasowego, w wyniku czego powstaje 5-acetyloiminostilben, poddawany nastepnie zmydleniu równiez przy pomocy wodorotlenku potasowe¬ go.Stwierdzono, iz postepujac sposobem wedlug wynalazku warunkiem koniecznym do przeprowadzenia bromowania jest wiazanie wydzielajacego sie bromowodoru, gdyz w przeciwnym przypadku reakcja nie zachodzi w pozadanym kierunku. Bromujac natomiast 5-acetyloiminodwubenzyl elementarnym bromem w nieobecnosci substancji wiazacych bromowodór, podstawienie bromu nastepuje w podstawniku zabezpieczajacym grupe mety¬ lowa, co podaje przyklad II. Tennieoczekiwany efekt dzialania substancji wiazacych bromowodór nalezy tluma-- 87167 czyc tym, ze wydzielajacy sie bromowodór wywiera wplyw na kierunek podstawienia bromu, wobec czego jego zwiazanie w chwili powstawania umozliwia wprowadzenie bromu w pozycje 10 do 5-acetyloiminodwubenzylu.Za tak przedstawionym pogladem przemawia równiez fakt selektywnego wprowadzenia bromu w polozenie 10 podczas bromowania 5-acetyloiminodwubenzylu przy pomocy N-bromozwiazków, gdzie w czasie przebiegu re¬ akcji nie wydziela sie bromowodór.Sposród substancji wiazacych wydzielajacy sie bromowodór,najkorzystniejsze wyniki uzyskuje sie stosujac weglany wzglednie octany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych jak np. weglan dwusodowy lub octan sodowy, uzytych w stosunku molowym do 5-acetyloiminodwubenzylu w zakresie od 1 do 3. Jako rozpuszczalni¬ ków uzywa sie substancji organicznych nie reagujacych w warunkach reakcji z bromem jak benzen lub cztero¬ chlorek wegla. Reakcje bromowania przeprowadza sie najkorzystniej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Bromowanie 5-acetyloiminodwubenzylu przy pomocy elementarnego bromu, w obecnosci substancji wiaza¬ cych bromowodór, ma te wyzszosc nad dotychczas stosowanym sposobem, iz eliminuje koniecznosc stosowania N-bromo-zwiazków, których synteza jest na ogól bardzo uciazliwa, umozliwiajac jednoczesnie selektywne wpro¬ wadzenie bromu w pozycje 10 do srodkowego pierscienia azepinowego. Poza tym unika sie koniecznosci odzyski¬ wania zwiazku przenoszacego brom. Z tych tez wzgledów, sposób otrzymywania iminostilbenu wedlug wynalaz¬ ku jest bardziej ekonomiczny od dotychczas znanego rozwiazania, gdyz obok zwiekszenia wydajnosci upraszcza w znacznym stopniu procestechnologiczny. * Przyklad I. Do 1100 ml benzenu dodaje sie podczas mieszania 90 g 5-acetyloiminodwubenzylu, 100 g obojetnego weglanu sodowego i 4 g nadtlenku dwubenzoilu. Calosc podgrzewa sie do temperatury wrzenia, wkrapla uprzednio przygotowany roztwór skladajacy sie z 200 ml benzenu i 65 g bromu, utrzymuje 0,5 godziny we wrzeniu, po czym schladza do 18°C i odsacza osad stanowiacy mieszanine bromku potasu i nieprzereagowa- nej sody. Przesacz poddaje sie destylacji prózniowej prowadzonej w temperaturze 50-60°C az do calkowitego usuniecia benzenu. Po rozpuszczeniu pozostalosci w 300 ml butanolu wkrapla sie w temperaturze 20-30°C roz¬ twór skladajacy sie z 120 ml butanolu i 22 g wodorotlenku potasowego, miesza 3 godziny po czym dodaje 55 g wodorotlenku potasowego rozpuszczonego w 35 ml wody i ogrzewa calosc w temperaturze wrzenia przez 8 godzin, chlodzi do temperatury 18°C i odsacza osad, który przemywa sie woda az do uzyskania odczynu obojetnego i suszy. Otrzymany produkt poddaje sie maceracji w benzenie lub ksylenie w stosunku 1:2 otrzymu¬ jac po wysuszeniu 63 g czystej substancji o temperaturze topnienia 206-208°C, co stanowi 86% wydajnosci.W miejsce benzenu mozna stosowac czterochlorek wegla a w miejsce sody - octan sodowy, natomiast butanol mozna zastapic metanolem.Przyklad II. Do 1100 ml benzenu dodaje sie podczas mieszania 90 g 5-acetyloiminodwubenzylu i 4 g nadtlenku dwubenzoilu. Calosc ogrzewa sie do temperatury wrzenia, wkrapla uprzednio przygotowany roztwór skladajacy sie z 200 ml benzenu i 65 g bromu, po czym utrzymuje 0,5 godziny we wrzeniu. W trakcie wkraplania bromu pojawia sie oleista substancja, której ilosc narasta. Podczas chlodzenia do 18°C wytraca sie osad. Po jego odsaczeniu, otrzymuje sie 80 g substancji, z której po zmydleniu w butanolu, przy pomocy wodorotlenku potaso¬ wego otrzymano iminodwubenzyl. Postepujac z przesaczem benzenowym dalej jak w przykladzie I - nie otrzy¬ muje sie iminostylbenu. PL