PL86980B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu wykazujacych cenne wlasciwosci przeciwbakteryjne.Nowe pochodne imidazolu otrzymywane sposobem wedlug wynalazku przedstawia ogólny wzór 1, w 5 którym R1 i R? oznaczaja atomy wodoru lub R1 i R2 razem tworza pierscien benzenowy skondenso¬ wany z pierscieniem imidazolowym, R3 oznacza rodnik alkilowy o 6—14 atomach wegla, rodnik benzylowy zawierajacy jako podstawniki 0—5 ato- 10 mów chloru w pierscieniu benzenowym, lub ozna¬ cza rodnik 3-alkoksy-2-hydroksypropyiowy, w któ¬ rym czesc alkoksylowa zawiera 4—8 atomów weg¬ la, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe laczaca o 15 wzorze —/CH2/n—, —CH2CH/OH/CH2/—, —/CH2/2- /OCH2CH2/pO/CH2/2—, —/CH2/mCONH/CH2/nNH- CO/CH2/m—, —CH2CONH/CH2/50/CH2/5NHCOCH2—, —/CH2/rZ/CH2/r— lub —CH2CONH/CH2/3—0/CH2/6- 0/CH2/3NHCOCH2—, w których to wzorach m, n, 2o p oraz r oznaczaja liczby calkowite, przy czym m= =1—2, n=2—12, p=0—2, r=l—4, Z oznacza rodnik fenylenowy, naftylenowy lub fc-nylenodwuoksylowy, kazdy z nich ewentualnie podstawiony atomami chloru, grupami metoksylowymi lub metylowymi, 25 lub oznacza rodnik alkilenodwuoksylowy o 2—12 atomach wegla, a X1 i X2 niezaleznie oznaczaja reszty kwasu, takiego jak kwas chlorowcowodoro¬ wy, metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy.Gdy we wzorze 1 R3 oznacza rodnik alkilowy ko- 30 CH2/2/OCHCH2/pO/CH2/2—, rzystny jest rodnik o lancuchu prostym, np. n-okt"yl, n-decyl lub n-dodecyl. Gdy R8 oznacza rodnik ben¬ zylowy podstawiony atomami chloru, korzystny jest 4-chloro- lub 2,4-dwuchlorobenzyl. Gdy R8 oznacza rodnik 3-alkoksy-2-hydroksypropylowy, czesc al¬ koksylowa korzystnie jest o lancuchu prostym za¬ wierajacym 4—8 atomów wegla.Gdy R4 oznacza , nim metyl.Gdy grupa wiazaca A oznacza —/CH2/n— wów¬ czas n oznacza korzystnie wartosc liczbowa 2, 4, 6, 8, 10 lub 12.Gdy grupa A pznacza wówczas p oznacza korzystnie zero Korzystna grupa o wzorze —/CH2/mCONH/CH2/ /nNHCO/CH2/m— oznaczona symbolem A jest gru¬ pa o powyzszym wzorze, w którym m oznacza 1, a symbol n oznacza 4, 6, 8, 10 lub 12.Korzystna grupa o wzorze —/CH2/rZ/CH2/r— jest grupa o powyzszym wzorze, w którym r oznacza 1, 2 lub 3, a symbol Z oznacza rodnik fenylenowy, fenylenodwuoksylowy lub naftylenowy, kazdy ewentualnie podstawiony atomami chloru lub rod¬ nikami metoksylowymi lub metylowymi, np. rod¬ nik o- lub p-fenylenowy, 2,5-dwumetylo-l,4-£eny- lenowy, 2,5-dwumetoksy-l,4-fenylenowy, 2,4,5,6- -czterochloro-l,3-fenylenowy, 1,5-naftylenowy lub 1,4-fenylenodwuoksylowy lub symbol Z oznacza rodnik alkilenodwuoksylowy o lancuchu prostym i 86 98086 980 3 4 2—12 atomach wegla, np. rodnik heksylenodwu- oksylowy.Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub R1 i R2 razem tworza sprzezony pierscien benzenowy, R8 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym z 8—10 atomami we¬ gla, rodnik 4-ohlorobenzylowy lub rodnik 2,4-dwu- chlorobenzylowy, R4 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, reszta anionowa o wzorze /K^2/2© oznacza dwa monoaniony chlorkowe, bromkowe lub metanosultfonianowe, a A oznacza jedna z wyzej wymienionych grup wiazacych.Z okreslonej wyzej korzystnej grupy zwiazków wyróznia sie podgrupa zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1, P2, R8 i reszta anionowa o wzorze /X!X2/0 maja wyzej podane znaczenia, a A oznacza rodnik o-, ni- lub p-fenylenowy, ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub kilkoma atoma¬ mi chloru lub rodnikami metoksylowymi lub me¬ tylowymi.Równiez z wyzej wymienionej grupy zwiazków wyróznia sie podgrupa stanowiaca zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1, R2, R8 i reszta anio¬ nowa o wzorze p&T&pO maja wyzej podane zna¬ czenia, a A oznacza grupe wiazaca o wzorze —/CH2/mCONH/CH2/nNHCO/CH2/m—, w którym m oznacza 1, a n oznacza 4—12 oraz podgrupa zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R8 i reszta anionowa ^K^O maja wyzej podane znaczenia, a A oznacza grupe wiazaca o wzorze —/CH2/n—, w którym n oznacza 4—12.Konkretne pochodne imidazolu otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku opisano w przykladach I— —III,., z których szczególnie korzystne sa zwiazki zawierajace reszte anionowa, stanowiaca dwa mo¬ noaniony chlorkowe lub bromkowe, zwiazane z kationem dwuimidazolilowym, zwlaszcza zwiazki ^takie jak dwubromek l,r-/l,2-ksyli!eno/-dwu-/3-n- -decyloimidazoliowy/, dwuchlorek ljl^ktametyle- no-dwu-/karbamoilometylo/-dwu-/3-n-decyloimida- zoliowy/ (zwiazek nr 20 w tablicy 1), dwuchlorek l,l,-dwukametyleno-dwu-/karbamoilometylo/-dwu- -/3-n-oktyloimidazoliowy/ (zwiazek 21 w tablicy 1) i dwubromek l,l^dekametyleno-dwu-/3-n-decylo- -2-metyloimidazoliowy/ (zwiazek nr 40 w tablicy 1).Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R8, R4, X1 i X2 maja wyzej podane znaczenia, wytwarza sie przez poddanie. czwartorzedowaniu zwiazku o wzorze o- gólnym 2, w którym R1, R2, R4 i A maja wyzej podane znaczenia, z co najmniej jednym równo¬ waznikiem czasteczkowym srodka czwartorzeduja- cego o wzorze ogólnym R*2^^2/, albo z co naj¬ mniej dwoma równowaznikami czasteczkowymi srodka czwartorzedujacego o wzorze ogólnym R8X* lub R8X2 albo z jednym równowaznikiem czastecz¬ kowym srodka czwartorzedujacego o wzorze ogól¬ nym R^1 i nastepnie z co najmniej jednym rów¬ nowaznikiem czasteczkowym srodka czwartorzedu¬ jacego o wzorze ogólnym R8X2, w których to wzo¬ rach Rs, X1 i X2 maja wyzej podane znaczenia, po ;czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 ewen¬ tualnie wymienia sie anion /X1.X2/20 na inny anion w reakcji podwójnej wymiany z odpowiednia so^a, np. sola rozpuszczalna w wódzie lub sola nie roz¬ puszczalna w wodzie, taka jak zywica jonitowa.Proces korzystnie prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze ewentualnie w srodowisku rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika.Zwiazki wytwarzane sposobem-Wedlug wynalaz¬ ku wykazuja cenne wlasciwosci tprzeciwbakteryjne w szerokim zakresie zarówno przeciwko bakteriom Gram-ujemnym jak i bakteriom iGram-dodatnim, co zostalo stwierdzone w licznych badaniach. Zwiaz¬ ki te sa uzyteczne jako ogólne antyseptyki, jako przedoperacyjne srodki odkazajace skóre, a takze w higienie zebów, np. do przeciwdzialania tworze¬ niu sie kamienia nazebnego oraz do zapobiegania lub leczenia zapalenia dziasel. Dzieki temu zwiaz¬ ki te moga byc stosowane jako substancje czynne w srodkach odkazajacych stosowanych doustnie, w mieszaninie z obojetnym rozcienczalnikiem lub nos¬ nikiem, np. w postaci pastylek, sterylnych pluka- nek do ust, pasty do zebów, galaretek dentystycz¬ nych lub emulsji, do utrzymania higieny zebów w celu przeciwdzialania tworzeniu sie nalotów dzia¬ sel, równiez w postaci masci, kremów lub steryl¬ nych wodnych albo olejowych roztworów lub za¬ wiesin do stosowania miejscowego, a takze jako srodki odkazajace do ogólnego stosowania w postaci wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin o- raz w postaci aerozoli.Srodki odkazajace zawierajace zwiazki czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga za¬ wierac typowe zarobki i nosniki i wytwarza sie je w znany sposób.Srodki odkazajace, zawierajace jako substancje czynna wyzej opisane zwiazki, korzystnie wytwa¬ rza sie w postaci pastylek o wadze 1 g, do stoso¬ wania doustnie, zawierajacych 1—10 mg substan¬ cji czynnej, proszków i tabletek do rozpuszczania w wodzie i stosowania roztworu jako antyseptyk, plukanek do ust zawierajacych 0,05—0,5% substan¬ cji czynnej, past i galaretek do zebów zawieraja¬ cych 0,05-^l,«0°/o na ogól 0,l^Ó,5«/o substancji czyn¬ nej oraz roztworów wodnych o zawartosci *0,02— -—1,0% substancji czynne] do stosowania jako anty¬ septyk. Srodki odkazajace, zawierajace zwiazek przeciwbakteryjny wytwarzany sposobem: wedlug wynalazku, moga wystepowac w postaci koncen¬ tratu wodnego, zawierajacego substancje czynna w ilosci od 1% do stopnia nasycenia.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Mieszanine 10,3 g metanosulfo- nianu n-decylu i 7,2 g l,r-oktametyleno-dwu-/kar- bamoilometylo/-dwuimidazolu ogrzewano w tempe¬ raturze 130°C, przy czym w poczatkowej fazie re¬ akcji temperatura mieszaniny reakcji wzrosla do 165°C. Po uplywie 15 minut mieszanine ochlodzono i otrzymany produkt w postaci zywicy rozpuszczo¬ no we wrzacym acetonie, po czym roztwór pozo¬ stawiono do krystalizacji na przeciag 48 godzin.Wytracony bialy osad odsaczono i przemyto ace¬ tonem ieterem. ~;~' Otrzymano dwumetanosulfonian l,r-aktametyle- 40 45 50 55 6086 980 no-dwu-/karbamoilometylo/-dwu-/3-n-decyloimida- zoliowy/ o temperaturze topnienia 84—87°C.Powyzszy proces powtórzono z ta róznica, ze za¬ miast l,r-oktametyleno-dwu-/karbamoilometylo/- -dwuimidazolu i metanosulfonianu n-decylu uzyto odpowiednio l,r-/l,2-ksylileno/-dwuimidazol i bro¬ mek n-decylu. Otrzymano dwubromek 1,1'-/1,2- -ksylileno/-dwu-/3-n-decyloirnidazoliowy/ o tempe¬ raturze topnienia 198—i200°C, po krystalizacji z ace- tonitrylu. l,l,-oktametyleno-dwu-/karbamoilometylo/-dwu- imidazol, stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzy¬ mano jak nastepuje: 1,58 g 50% zawiesiny wodor¬ ku sodu w oleju odmyto z oleju eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C, po czym dodano ml dwumetyloformamidu i do otrzymanej zawie¬ siny wkroplono, przy mieszaniu i w atmosferze a- zotu, roztwór 3,54 g imidazolu w 10 ml dwumety¬ loformamidu. Po ustaniu wydzielania sie wodoru do mieszaniny wkroplono roztwór 7,7 g (1/2 rów- : nowaznika) N,N-oktametyleno-dwu-/a-chloroaceta- midu/ w 10 ml dwumetyloformamidu i pozostawio¬ no na noc.Po przesaczeniu odparowano rozpuszczalnik, po¬ zostalosc zas przekrystalizowano z acetonitrylu, o- trzymujac l,r-oktametyleno-dwu-/karbamoilome- tylo/-dwuimidazol o temperaturze topnienia 128— —129°C. l,r-/l,2-ksylileno/-dwuimidazol otrzymano po¬ dobnie stosujac 1/2 równowaznika 1,2-dwuchloro- metylenobenzenu zamiast N-N-oktametyleno-dwu- -/a-chloroacetamidu/. Tak otrzymany l,r-/l,2-ksy- lileno/-dwuimidazol wykazywal temperature top¬ nienia 91,5—92,5°C po krystalizacji z octanu etylu.Przyklad II. Do roztworu 1,18 g dwuchlor- ku l,l,-/l,2-ksylileno/-dwu-/3-n-decyloimidazolu/ w ml wody dodano roztwór 0,58 g benzoesanu so^ du w 5 ml wody i otrzymana zawiesine mieszano w ciagu 30 minut. Wytracony osad przekrystalizo¬ wano z acetonu otrzymujac dwubenzoesan l,r-/l,2- -ksylileno/-dwu-/3-n-decyloimidazoliowy/ o tempe¬ raturze topnienia 105—115°C.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac odpowiednia pochodna dwuimidazoiu zamiast l,r-aktametyleno-dwu/kar*bamoilometylo/ /dwuimidazoiu i odpowiedni srodek czwartorzedu- jacy o wzorze R3—X1 lub Rs—X2 zamiast sulfonia¬ nu n-decylometanowego otrzymano zwiazki o wzo- rze 3 zes-tawione w tablicy I i zwiazki o wzorze II zestawione w tablicy II.Tablica I (Zwiazki o wzorze 3) Nr zwiaz¬ ku 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 .16 16 17 . 18 19 21 22 23 A _/CH2/2- _/CH2/4- -/CH2/5- -/CH2/6- _/CH2/6- —/CHt/g- —/CH2/io— —/CH2/io— wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 —CHaCO.NH/CH2/4.NH.COCHg— —CH2CO.NH/CH2/6.NH.COCH2— —CH*CO.NH/CH2/6.NH.COCH*— —CH2CO—~NH/CH2/8.NH.COCHjj— —CH2CO.NH/CH2/10.NH.COCH^- —CH4CO.NH/CH2/10.NH.COCH2— —CH2CO.NH/CH2/10.NH.COCH2— Rs n-decyl n-decyl n-decyl n-decyl 4-chlorobenzyl 2,4-dwuchloro- benzyl n-decyl 2,4-dwuchloro- benzyl n-decyl 4-chlorobenzyl 2,4-dwuchloio- benzyl n-decyl n-decyl n-decyl n-decyl n-decyl n-decyl n-oktyl n-decyl n-decyl ¦n-oktyl n-decyl n—C7H15C—CH2.CH/OH/CH2— R4 H H H H H H H H H H H H . H H H H H H H H H H H X2= X1 Br Br Br Br Br Br Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Rozpuszczalnik do krystalizacji acetonitryl acetooctan etylu aceton-octan etylu aceton-octan etylu aceton-aceto- nrtryl woda woda acetonitryl acetonitryl etanol-eter acetonitryl acetonitryl acetonitryl woda acetonitryl- -octan etylu aceton-woda aceto-acetonitryl aceton-woda aceton-aceto¬ nitryl aceton-woda aceton-woda aceton-aceto- nitryl Temperatura topnienia <°C) 250—253 (rozklad) 63—65 91—92 55—58 125—128 145_446 66—68 225—226,5 116—118 245—248 247—248 223,5—225,5 100—102 203—205 230 (rozklad) 140—145 129—132 112—114 115—118 101—104 98,5—100 83—<85,5 112—113&6&30 *) solwat acetonowy Tablica II (Zwiazek o wzorze 11) Tablica I c.d. 1 Nr zwiaz¬ ku l ' 24 1 . 26 nn . 1 28 29 31 32 | 33 : 34 U 37 38 39 40 41 42 A --CHjCOJra/CHg/ttJTH.COCH*— —CH2CO.NH/CH2/M.NH.CQCH2— —'/CH2/io— —/CHi/ji-r —/CH1/1g- —CH2CH/CH/CH2— —CHgCH/CH/CHa— —CH2CH/CH/CH2— -/CH2/0/CH2/2- r^CH2CO.NH/CH2/aJlH.£OCftr- —C^CO.NH/CH2/10.NH.COCHjj— —€M2CO.NH/CH2/12.NH. jCOCHg— -^CHjCOJm/CHa/gO./CHii/s NH,COCH2— ^CHaCaNH/CHs/O./CHa/eO/ /CH2/8.NH.COCH2— wzór 10 —/CH2/2— —/CH2/io— —CH2CO.NH/CH2/8.NH.COCH2— wzór 10 R8 n-oktyl 11-decyl n-oktyl n—CrH150—CH2 CH/CH/CH2— n-decyl n-oktyl n-decyl n-dodecyl n-decyl n-oktyl 2,4-dwuchloro- benzyl 2,4-dwuchloro- benzyl ^n-decyl n-oktyl n-decyl n-decyl n-decyl n-decyl n-decyl R4 H H H H H H H H H H H H H H H CH3 GiH3 CH3 CH3 X'= lx2 Cl Cl Br Cl Br Br Br Br Cl Cl Cl Cl CI Cl Cl Br Br Cl Br | Rozpuszczalnik do krystalizacji acetonitryl acetonitryl aceton — woda aeeton-aceto- nitryl aceton-aceto- nitryl aceton-aceto- nitryl aceton aceton-aceto- nitryl aceton-woda aceton-woda — aceton acetonitryl acetonitryl aceton — = Temperatura topnienia <°C) 138—140 144—146 90—93 90,5—92 65^68 152^154 158—160 154—157 63—65 97—101 252,5—253,5*) 237—238,5 58—6.1 85,5—87 201—205 296—298 77—79 104—106 210—213 | Nr zwiaz¬ ku 43 44 45 46 n 4 4 6 6 R4 H iH H H R* n-oktyl n-decyl in-okiyl n-decyl Rozpuszczalnik do krystalizacji iacetonitryl acetonitryl iaceton •aceton Temperatura 1 topnienia (°C) 115—118 117—121 . 160—161,5 179—181 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o wzorze ogólnym 1, w jktórym R1 i R2 o- znaczaja atomy wodoru lub R1 i R2 razem tworza 50 [pierscien benzenowy skondensowany z pierscieniem imidazolowym, Rs oznacza rodnik alkilowy o 6—14 atomach wegla, rodnik benzylowy zawierajacy ja¬ ko podstawniki 0—5 atomów chloru w pierscieniu benzenowym, lub oznacza rodnik 3-alkoksy-2-hy- 55 .droksypropylowy, w którym czesc alkoksylowa za¬ wiera 4—8 atomów wegla, R4 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe laczaca o wzorze —/CH2/n—, —CHjGH/OH/CHjs/—, —/CH2/2/OCH2CH2/pO/CH2/2—, 60 —/CHVmCONH/CH2/nNHCO/CH2/m—, ' —CH2CO- NH/CH1/80/CHf/BNHOOCHf—, —/CH2/rZ/CH2/r—, lub —CHaCONH/CHjj/aO/CH./eO/CHa/gNHCOCHa—, w których to wzorach m, n, p oraz w oznaczaja liczby caikowiite, przy czym m=l—2, n^S—12, p = =^0—2, x=l—4, Z oznacza rodnik fenylenowy, naf¬ tylenowy lub fenylenodwuoksylowy, kazdy z nich ewentualnie podstawiony atomami chloru, grupami metoksylowymi lub metylowymi, lub oznacza rod¬ nik alkilenodwuoksylowy o 2—12 atomach wegla, a X1 i X2 niezaleznie oznaczaja reszty kwasu, ta¬ kiego jak kwas chlorowcowodorowy, metanosulfo- nowy ltfb p-toluenosulfonowy, znamienny tym, ze pochodna imidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym A, R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie czwartorzedowaniu z co najmniej jednym równowaznikiem czasteczkowym isro<$ta czwartorze- dujacego o wzorze ogólnym R^y^MC2/ albo z co najrrniej dwoma równowaznikami czasteczkowymi srodka czwnrtorzedujacego o wzorze ogólnym R8X* lub R3X2 albo z jednym równowaznikiem czastecz¬ kowym srodka czwartorzedujacego o wzorze ogól¬ nym R3X1 i nastepnie z co najmniej jednym rów-86 980 9 nowaznikiem czasteczkowym srodka czwartorzedu- jacego o wzorze ogólnym R*X2, w których to wzo¬ rach R8, X1 i X2 maja wyzej podane znaczenia, po czym w otrzymanym zwiazku ewentualnie wymie¬ nia sie anion /X1X2/*B na inny anion w reakcji podwójnej wymiany z odpowiednia sola.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 czwartorzedowanie prowadzi sie przy ogrzewank reagentów, ewentualnie w obecnosci dodatkowego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje podwójnej wymiany prowadzi sie przy uzy¬ ciu soli rozpuszczalnej w wodzie lub zywicy joni towej. R2 n' r2 r1 r^-W A—il!N-R3.tf.cf fC R WZÓR \ R R R R w w U U R R WZÓR 2 R^S^-ifN-R^A2/ WZÓR 386 980 -CH. 2 \_ A^ CH, ¦CK, WZÓR A WZÓR 6 CH2- WZÓR 8 (CH2)20—<^)—0(CH2)2- WZÓR 9 Q Q J_N(©N-(CH,) - N-®^-R32BrS R R WZÓR U Bltk 2247/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL