PL86936B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1, z podstawnikiem OR2 zajmujacym polo¬ zenie powania o wzorach —CH2—CH2:—, —CH—CH— lub —CC1=CH—, Rt oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe acylowa, Ra oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa lub R2 i R3 razem oznaczaja grupe dwualkilometylenowa lub cyikLoalkiiLidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub atom chlo¬ rowca, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca o równym lub nizszym ciezarze atomo¬ wym od Y, przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub Ri oznacza inny podstawnik niz atom wo¬ doru.Jako atom chlorowca X lub Z nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru lub chloru, jako atom chlo¬ rowca Y nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru, chloru lub bromu.Jako grupy acylowe R2 wystepuja reszty kwasowe wywodzace sie z farmakologicznie dbpuszczalnych kwasów. Odpowiednimi (kwasami sa np. organiczne kwasy karboksylowe zawierajace do 15 atomów wegla. Kwasy moga byc równiez nienasycone, o lan¬ cuchach rozgalezionych, wielozasadowe lub w zna¬ ny sposób podstawione, np. grupa hydroksylowa, grupa keto lub aminowa albo aijomiami chlorowca.Odpowiednimi sa równiez kwasy cyMoalifatyczne, mieszane aaxmatycznoHaLifatyczne albo heterocy¬ kliczne, które równiez w znany sposób moga byc podstawione. Takimi kwasami sa np. kwas mrów¬ kowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslo¬ wy, kwas walerianowy, kwas kapronowy, kwas enantowy, kwas undecylowy, kwas trójmetyloooto- wy, kwas dwuetylooctowy, kwas Ill-rzed. butylo- octowy, kwas fenylooctowy, kwas cyklopentylopro- pionowy, kwas oleinowy, 'kwas mlekowy, kwas mo¬ no-, dwu- i trójchloroootowy, kwas aminooctowy, kwas dwuetyloamino-, piperydyno- i morfolinoocto- wy, kwas bursztynowy, kwas adypinowy, kwas ben¬ zoesowy, kwas nikotynowy.Szczególnie korzystnymi grupami acylowyimi Rg sa reszty kwasów alkanokarboksylowych o 1—3 ato¬ mach wegla i grupa benzoilowa.Jako ewentualnie podstawione grupy (weglowodo¬ rowe R8 nalezy rozumiec np. grupy o 1—18 ato¬ mach wegla. Tegrupy moga byc grupami alifatycz¬ nymi lub cykloaOiflatycznymi, nasyconymi lub niena¬ syconymi, podstawionymi lub niepodstawionymi.Jako podstawniki grupy Rs mozna wymienic np. nizsze grupy alkilowe, np. grupa metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, butylowa lub Ill-rzed. butylowa; grupy arylowe, np. grupa fenylowa, annafitylowia lub ^nnaiftylowa; grupy cykSloalkilowe, np. grupa cytklopropylowa, cyklopentylowa lub cy- kloheksylowa; grupe hydroksylowa; nizsze grupy alkiloksylowe, np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propyloksylowa, butyloksylowa lub Ill^rzed. buty- 86 93686 936 3 loksylowa; grupe karboksylowa i jej sól sodowa lub potasowa; grupe aminowa i jej sole; lub niz¬ sze grupy mono- lub dwualMloaminowe, np. grupe metyloamrinowa, dwumetyloaminowa, etydoaminowa, dwuetyloaminowa, propyloaminowa lub butyloami- nowa i ich sole.Jako sole grupy aminowej, nizszej grupy monoal- kiloaminowej lub nizszej grupy dwualkiloaiminowej wchodza w gre zwlaszcza chlorowodorki, bromowo- dorki, siarczany, fosforany, szczawiany, maleiniany lufo winiany.Jako grupy R3 mozna wymienic np. grupe niety¬ powa^, karboksymetylowa, etylowa, 2-hydroksyety- lowa, 2-metóksye^lowa, 2^aminoetylowa, 2-dwu- .metyloamiinoetylofwaj, 2^karfoo(ksyetylowa, propylowa, /allilowa, cykloprop^lowa, izopropylowa, 3-hydroksy- ^ (propylowa, propinylowa, 3Haminopropylowa, fouty- *lowa, iaobutylowa,. IH^rzed. butylowa, butylowa-2, pentylowa, l^entylowa, illnrzed. pentylowa, penty- lowa-2, cyklopentylowa, heksylowa, cykloheksylowa, cyklohekisen-2-yaowa, cyMopentylometylowa, hepty- lowa, benzylowa, 2-fenyloetylowa, oktylowa, borhy- lowa, izofoornylowa, mentylowa, decylowa, 3-feny- lopropylowa, 3-fenylopropen-2-ylowa, dodecylowa, tetradecylowa, heksadecylowa i oktadecylowa.Jako ewentualnie podstawiona reszte weglowodo¬ rowa R3 nalezy rozumiec w szczególnosci grupe o 1—il2 atomach wegla.Jako grupy dwualkiloamanowe R2 i R3 nalezy ro¬ zumiec takie grupy, w których reszty alkilowe za¬ wieraja 1—4 atomów wegla. Jako grupy dwualkilo- metylenowe mozna wymienic np. grupe 2,2-propy- lidenowa, 2,24Dutylddenowa, 2,2ipentylidenowa, 3,3- -pentylidenowa lufo 2,2-heksylidenowa. Jako grupy cykloalfcilidenowe B^ i R8 nalezy rozumiec zwlasz¬ cza grupe cyMopentylidenowa lub cyfcloheksylide- nowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze wolna grupe 20-hydroksyiowa d/lub 21-fcwasowa w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym -^A—B—, X, Y, Z i B1 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, R'2 i R's oznacza¬ ja atomy wodoru, albo R'2 oznacza atom wodoru a R'3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe we¬ glowodorowa, albo 2'2 oznacza rodnik acylowy, a R'3 oznacza atom wodoru, estryfikuje sie lufo kondensu- je z ketonem.Zestryifikowanie wolnych kwasów przeprowadza sie znanymi sposobami. Mozna wiec np. kwas pod¬ dac reakcji z dwuazometanem lub dwujazoetanem, otrzymujac odpowiiedni ester metylowy lub etylo¬ wy. Na ogól stosuje sie reakcje kwasów z alkohola¬ mi w obecnosci karfoonylodwuiimidiazolu, dwucyklo- hekteylokaa^dwufimidu lufo bezwodnika kwasu trój- fluorooctowego. Mozna tez np. kwasy przeprowa¬ dzic w ich sole srebrowe i te ostatnie wprowadzic w reakcje z halogenkami alkilu.Inny sposób polega na tym, ze wolne kwasy prze¬ prowadza sie w odpowiednie estry alkilowe przez reakcje z dwumetyloformamidoalkiloacetalem. Moz¬ na równiez kwasy w obecnosci mocno kwasnych katalizatorów, takich jak chlorowodór, kwas siarko¬ wy, kwas nadchlorowy, 'kwas trójfluorometylosulfo- nowy lub kwas p-toluenosulfonowy, wprowadzac 4 w reakcje z alkoholami, z estrami nizszych kwasów alkanokarboksylowych i alkoholi. Mozna jednak równiez kwasy karboksylowe przeprowadzic w ich chlorki kwasowe lufo bezwodniki kwasowe podda¬ wac reakcji z alkoholami w obecnosci (zasadowych katalizatorów. Ponadto mozna estry kwasów i al¬ koholi przeestryfikowac w obecnosci kwasnych lub zasadowych katalizatorów, w znany sposób.Zestrytfikowainie 20-hydroksysteroidu o wzorze ogólnym 2, prowadzi sie równiez w znany sposób.Mozna wiec, np. 20-hydiroksysteroid estryfikowac kwasem karboksylowym w obecnosci fcarfoonylo- dwuLmidazolu, dwucykloheiksylokarbodwuliniidu lub bezwodnika kwasu trójfluorooctowego. Mozna rów¬ niez 20-hydroksysteroid poddac reakcji z odpowied- nim bezwodnikiem kwasowym lufo chlorkiem kwa¬ sowym w obecnosci zasadowego katalizatora, np. wodoroweglanu potasu, pirydyny, lutydyny lub ko- lidyny.Kondensacja 20-hydroksy-21-kwasów o wzorze ogólnym 2 z ketonami zachodzi w znany sposób, np. przez reakcje tych zwiazków z nadmiarem ketonu, w obecnosci mocno kwasnego katalizatora. W re¬ akcji tej ketony stosuje sie zazwyczaj zarówno jako reagenty jak i jako rozpuszczalniki, co jednak nie wyklucza mozliwosci prowadzenia reakcji w obec¬ nosci dodatkowego rozpuszczalnika, np. dioksanu, tetrahydrofuranu lub eteru dwumetylowego glikolu.Jako ketony stosuje sie przede wszystkim aceton, metyloetyloketon, metylobutyloketon, etylobutyloke- ton, keton dwupropylowy, cyklopentanon lufo cyMo- heksanon. Do kondensacji stosuje sie jako kwasne katalizatory zwlaszcza kwasy mineralne lub kwas Lewisa, np. kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy lub trójfluorek boru.Kondensacje prowadzi sie zarówno w tempera¬ turze pokojowej jak i w temperaturze podwyzszo¬ nej do okolo 150°C.W zakres wynalazku wchodzi wiec sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, wykazujacych lokal- 40 nie doskonale dzialanie przeciwzapalne, a które sa systemicznie nieczynne. Zwiazki te wiec nadaja sie do stosowania przy zapaleniach skóry, sa jednak nieoczekiwanile calkowicie nieczynne, gdy wpirowa- dzi sie je do krwiofoiegu. 45 Stosowane dotychczas do traktowania stanów za¬ palnych skóry kortikoidy posiadaja zawsze oprócz dzialania lokalnego dzialanie systemiczne. Kortiko¬ idy przy stosowaniu lokalnym wskutek resotrpcji skóry w miejscu, w którym wystepuje zapalenie lufo 50 wskutek uszkodzen skóry, dostaja sie do fcrwiobiegu, gdzie jako substancje o dzialaniu hormonalnym wplywaja w róznoraki sposób na funkcje organi¬ zmu.Wada ta nie wystepuje przy stosowaniu lokal- 55 nym nieczynnych systemicznie zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku. Z tego wzgledu sa one znacznie bardziej odpowiednie do traktowania lokalnych zapalen od znanych kortiko- idów. Wskutek tego substancje te mozna stosowac 60 lokalnie takim osobom, jak np. niemowletom, cie¬ zarnym kobietom lub diabetykom, którym lokalne 65 stosowanie konwencjonalnych kortikoidów jest za¬ bronione, z powodu ich ubocznego dzialania syste- micznego.86 936 Nowe zwiazki w polaczeniu ze znanymi w far¬ macji galenowej nosnikami sa odpowiednie do lo¬ kalnego traktowania contaotderimatitis, egzem naj¬ rózniejszych rodzajów, neurodeismatiitis, erythiroder- mii, zapalen, pruritis vulvae et ami, resacea, eryt- hematodes cutaneus, psoriasis, liohen ruiber pLanus et verirucosus i tym podobnych schorzen skóry.Wytwarzanie preparatów leczniczych przeprowa¬ dza sie w znany sposób, laczac substancje czynna z odpowiednimi dda uzyskania pozadanej postaci leku dodatkami. Takimi postaciami sa roztwory, lo- tkmy, masci lub plastry. W tak sporzadzonych srod¬ kach leczniczych stezenie substancji czynnej zalezy od formy sitosowania. W „lotion" i w masciach sto¬ suje sie stezenie substancji czynnej zwlaszcza w gra¬ nicach 0,O0L—1%.Lokalnie czynne, nie dzialajace systemicznie sub¬ stancje stosuje sie nie tylko jako leki, lecz równiez w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami zapachowymi jako preparaty 'kosmetyczne.?Nie opisane dotad zwiazki wyjsciowe, stosowane w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie np. w reakcji przedstawionej na schemacie. We wzorach wystepujacych w tym schemacie —A—B—, X, Y, Z i Rt maja znaczenie takie jak we wzorze 2, a R4 oznacza rodnik alkilowy.Zwiazek o wzorze 3, rozpuszcza sie w alkoholu R"2OH, roztwór zadaje sie octanem miedziowym i miesza w ciagu kilku dni w temperaturze poko-? jowej. (Nastepnie mieszanine zadaje sie wodnym roztworem amoniaku, ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu, wanstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i zateza pod próznia. Otrzymuje sie surowy pro¬ dukt, który sklada sie z mieszaniny 20aF- i 20(3F- -hydrofcsysteroidów. Mieszanine te stosuje sie bez dalszego oczyszczania jako substrait w sposobie we¬ dlug wynalazku.Estry o ogólnym wzorze 3, mozna metanolowym roztworem lugu sodowego zmydlac do odpowiednich kwasów karbotosylowych, a nastepnie w znany spo¬ sób estryfikowac odpowiednim alkoholem.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 1,0 g estru decylowegD kwasu 6a- preg rydyny i roztwór zadaje 3 ml bezwodnika octowego, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej przez noc do przereagowania. Nastepnie zadaje 500 ml wody zawierajacej 50 g chloriku sodowego. Osad odsacza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roz¬ twór przemywa sie kdljlkakrotnie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pozostaje 1,12 g surowego pnoduktu, który chromatografuje sie na 250 g zelu krzemion¬ kowego. 6—9% aretonu-hekisanu elluuje sie 680 mg estru decyaowego kwasu 6a-fluoro-ll)P-hydiroksy- -20pF-acetoksy-3-keto-16aHmetylopregnadien-l,4- -owego-t21, który po odparowaniu rozpuszczalnika ma postac (bezbarwnego proszku o temperaturze top¬ nienia 129^*31 °C. [a]^ = +24° (chloroform).Przyklad II. 500 mg estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 20PF^wuhydroksy-3-keto-16 6 -metylopregnadien-l,4-owego-2l poddaje sie reakcji z reagentami z przykladu I i przerabia w takich sa¬ mych warunkach. Po chromatografii i krystalizacji surowego produktu otrzymuje sie 202 mg estru cy- kloheksytLowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydreksy-2O0F- ^retoksy-3-kefo~16a-metylopreg^ 0 temperaturze topnienia 238,8°C. [al^^+220 (chloroform).Przyklad III. 900 mg estru izopentylowego kwasu 6a-fluo(ro-lip, 20aF-dwuhydroksy-3-keto-l6a- -metylopregnadienJl,4-owego-21 rozpuszcza sie w 12 ml pirydyny i zadaje 3 ml bezwodnika kwasu propionowego, po czym pozostawia przez 3 dni do przereagowania i wytraca 300 ml lodowatej wody zawierajacej chlorek sodu. Osad odsacza sie, roz¬ puszcza w chlorku metylenu i przemywa. Suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowu¬ je rozpuszczalnik w prózni. Surowy produkt prze- krystalizowuje sie z acetonu-heksanu i otrzymuje 578 mg estru izopentylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3- -hydroksy-20, a^r^X)pionyloksy-3Hketo^I6aT-metylopre- gnadien-l,4-owego-<21 o temperaturze topnienia 148,2°C. [a]g = +52° (chloroform).Przyklad IV. W sposób podany w przykladzie III rozpuszcza sie 600 mg estru izopentylowego kwa¬ su 6a-£luoro-llp, 20PF-dwuhydiroksy-3-keto-16a-me- tyiopregnadien-l,4-owego-21 w pirydynie i zadaje 3 ml bezwodnika kwasu maslowego. Dalej przera¬ bia sie w sposób wyzej podany i po przekrystalizo- wamiu z surowego produktu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 526 mg estru izopentylowego kwasu 6a-iflluore-ilip-hydioksy-20PF-butyryloksy-3nketo-16a- -metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze top¬ nienia 104,6ocr[a]D = +26° (chloroform).Przyklad V. W sposób opisany w przykladzie 1 1,10 g estru heksylowego kwasu 6anfluoro-llp, 40 20aF-dwuhydro"ksy^-keto-16a-me1ylopregnadien-l,4- -owego-21 rozpuszczonego w 10 ml pirydyny wpro¬ wadza sie w reakcje z 2 ml bezwodnika octowego i dalej przerabia jak wyzej. Po chromatograficz¬ nym oczyszczeniu i pizekrystalizowaniu z acetonu- 45 heksanu otrzymuje sie 846 mg estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-lip^hydiriQlk^ -16a-metylopregnadien^l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 159,9°C. [a]^=-|-50o (chloroform). 50 Przyklad VI. 600 mg estru metylowego kwasu 6a, 9andwufluoro^lip, 20aF-dwunydrolksy-3Jkel3O-16a- -metylopregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w ml pirydyny i zadaje 2 ml bezwodnika kwasu maslowego i przerabia dalej jak w przykladzie II, 55 po czym oczyszcza surowy produkt przez krystali¬ zacje z acetonu-heksanu. Otrzymuje sie 38d mg estru metylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-lip-hydroksy- ^20aF-foutyryloksy-3-ke^ -owego-21 o 'temperalturze topnienia 188,4°C. [a]^5 = 60 = +49° (chloroform).Przyklad VII. 650 mg estru metylowego kwa¬ su 6ct, 9a^dwufluoro-lip, 20pF-dwuhydiroiksy-3^keto- -16aHrnetyiopreanaidien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie 65 w 15 ml pirydyny i zadaje 3 ml bezwodnika kwasu86 936 kapronowego. Po 6 dniach reakcji w temperaturze pokojowej przerabia sie jak w przykladzie III. -Po przekrystalizowaniu surowego produktu z acetonu- heksanu otrzymuje sie 710 mg estru metylowego kwasu 6a, 9a-dwufluaro-llp-hydroksy-20p-h ilo!ksy-3^eto-l!6a-met^opi^ o temperaturze topnienia 83,6°C. {a]g =+17,2° (chlo¬ roform).Przyklad VIII. 700 mg estru etylowego kwasu 6a, 9a-dwuifiluoro-liip, 2O0FHdwuhydroksy-3-keto-16a- ^metydopregnadien-l,4-owego-21 w 15 mil pirydyny zadaje sie 3 ml bezwodnika kwasu kaprylowego i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 6 dni, po czym przerabia jak w przykladzie III. Po prze- krystalLzowaniu z acetonunheksanu otrzymuje sie 561 mg esitru etylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-110- -hydroksy-20|3F-oktanoiloksy-3Hketo-"li6a-metylopre- gnadian-l,4Hawego-2il o temperaiturze topnienia 163°C. [a]g =. +29° (chloroform).Przyklad IX. 700 mg estru metylowego kwasu 6a-£Luoro-9a, lip^wu -16a^mety!lopregnadieii-l,4-gwego-21 rozpuszcza sie w 15 ml [pirydyny i zadaje 2 ml bezwodnika kwa¬ su walerianowego wprowadzajac w reakcje i prze¬ rabia jak w przykladzie III. Po przekrystalizowa- niu z surowego produktu z acetonu-heksanu otrzy¬ muje sie 780 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro- -9a, lip-dfWtichiloro-20PF-waleryloksy-3-keto-16a-me- tylopregnadien^l,4-oweigo-21 o temperaturze topnie¬ nia 217,1°C (z rozkladem). [a]g=+73°C (chloro¬ form).Przyklad X. 700 mg estru heksylowego kwasu 6a-i:luoro-lip, 20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4^owego-21 rozpuszcza sie w 15 ml pi 7 rydyny i wprowadza w reakcje z 2 ml bezwodnika kwasu propionowego, po czym przerabia i oczy¬ szcza przez c&romafografowanie jak w przykla¬ dzie I. Otrzymuje sie 570 mg estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-1lpHhydroksy-20PF^propionyloksy-3- -keto-18a-meftylopregnadien-l,4-owego-21 o tempe¬ raturze topnienia 124,5°C. \[a\^=+23° (chloroform).Przyklad XI. 250 mg estru metylowego kwasu 6aHfluoro-liip, 20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-2il rozpuszcza sie w 3 ml pi¬ rydyny i zadaje 1 ml bezwodnika octowego i prze¬ rabia jak w przykladzie I. Po przekrystailizowaniu chromaitograificznie oczyszczonego surowego produk¬ tu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 143 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoiro-lip-hydroksy-20aF- -ace1xksy^4cet»-16aHmetylopregnadien-l,4-owego-21 o (temperaturze topnienia 167,6°C. [(*.]& =+53° (chloroform).Przyklad XII. 250 mg esitru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 20aFKlwuhydrok3sy-3HketOHl6a-metylo- pregnadien-l,4^owego-21 rozpuszcza sie w 3 ml pi¬ rydyny i zadaje 1 ml bezwodnika octowego, po czym przerabia jak w przykladzie III. Przez przekrysta- lizowamie surowego produktu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 145 mg estru metylowego kwasu 6a- -fluoro-1ip-nydroksy-20aFnacetoksy-3-keto-l6a-me- 8 tylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnie¬ nia 185,3°C. [a]g = +31° (chloroform).Przyklad XIII. W sposób opisany w przykla- dzie III wprowadza sie w reakcje 1,03 g; esfcru bu- tylowego kwasu 6a-£luoro-lip, 20pF-dwuhydirol»yT3- -keto-16a-metylopregnadien-l,4-oweigo-21 rozpusz¬ czonego w 8 ml pirydyny z 2 ml bezwodnika kwasu maslowego. Po obróbce, i krystalizacji z acetonuThe^ ksanu otrzymuje sie 784 mg estru buttylowego kwa¬ su 6a-fiLuoro-l 1P-ihydroksy-20pFnbutyrylolksy-3-ketQ- -16a-metylopreginadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 18S°C [ Przyklad XIV. 700 mg estru Hl^rzed. butylo- wego kwasu 6a-fluoro-lliP, 20pFKi!wuhydroksy-3-ke- to-16a-metylopregnadien-l,4-owegOr21 zadaje sie w 10 ml pirydyny 3 ml bezwodnika kwasu maslo¬ wego. Po 5 dniach przerabia sie jak w przykladzie I.Po przekrystalizowaniu surowego produktu z ace¬ tonu-heksanu otrzymuje sie 104 mg estru Ill-rzed. butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-20PF-bu- tyry,loksy-3-keto-16ajmetylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 202,2°C. [a]p= + 23° (chloroifiorm).Przyklad XV. 2,15 g kwasu 6 20pFHdwuhyidroksy-34ieto-16a-metylopireg|nadiien-l,4- -owego-21 rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i zadaje w temperaturze pokojowej 1 ml 70% kwasu nad¬ chlorowego. Po reakcji trwajacej przez 5 dni do¬ daje sie 2 litry wody zawierajacej chlorek sodu i odsacza wytracony osad, który rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie nasy- conym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, su¬ szy sie siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczal¬ nik w prózni. Surowy produkt chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowego. Eluuje sie 7—10% acetonu-heksanu 960 mg 6a-£luoro-lip-hydroksy- 40 -20PF, 21-izopropyiLidenodwuofcsy-ll6a-me!tylopregna- dieno-l,4Jdionu^3,21. iPo przekrystaliEOwaniu z ace¬ tonu-heksanu otrzymuje sie 412 img 'krysztalów top¬ niejacych w temperaturze 276,5°C z rozkladem. [ 45 Przyklad XVL490 mg kwasu 6a-£Luoro-110, 20aF^wuhydroksy-3-ketx)-16a-metylopreginadien-l,4- -owego-21 rozpuszcza sde w 10 ml acetonu i w tem¬ peraturze pokojowej wkrapla sie 2 'krople 70% 50 kwasu nadchlorowego. Po 22 godzinach przerabia sie i oczyszcza jak w przykladzie XV. Po przekry- stalaizowaniu chromatografowanego produktu otrzy¬ muje sie 152 mg 6a-ffluoro-lip-hydroksy-20aF-, 21- -izopropylidenodwuofcsy-16a-metylopregnadieno-l,4- 55 -dionu o temperaturze topnienia 192i,l0C z rozkla¬ dem. [a]£5=+14° (chloroform).Przyklad XVII. 15,1 g mieszaniny kwasu 9a- -fluoro-llp, 2(kxF^dwuhydroksy-3-keilJO-16aHmetylo- co pregna 20PFndwuhydrólffiy-3-lketo-16a-metylopreignadien-l,4- -owego-21 rozpuszcza sie w 750 mi acetonu i w tem¬ peraturze pokojowej zadaje 70% kwasem nadchlo¬ rowym. Po 5 dniach przerabia sie jak w przykla- 65 dzie XV. 12,1 g surowego produktu chromatografu-86 936 je sie na 750 g zelu krzemionkowego, eluuje mie¬ szanina 6—8% acetonu-chlorku metylenu 1,74 g 9a-fluoro-lip-hydToksy-20|5F, 21-izopropylidenodwu- okBy-16anmetylopregmadieno-l,4-dionu-3,21, który po przekrystalizowaindu z acetonu-heksanu topnieje w temperaturze 276,3°C. [a\^=+^t4° (chloroform).Eluujac mieszanina 8—10% acetonu-chlorku me¬ tylenu otrzymuje sie 9,3 g mieszaniny zwiazków 20aF i 20PF.Mieszanina 11—13% acetonu-chlorku metylenu eluuje sie 1,3 g 9a-fluoro-llp-hydrokisy-20aF, 21-izo- propylidenodwuoksy-16aHmetylopregnadieno-l,4-dio- nu^3,21, który po przekrystalnzowaniu z acetonu-he- ksanu topnieje w temperaturze 257,0°C z rozkla¬ dem. [a]£5=+29° (chloroform). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o ogólnym wzorze 1, z podstawnikiem OR2 zajmujacym polozenie a lub (3, w którym 10 15 20 —A—B— oznacza ugrupowanie o wzorach —CH2— —CH2—, —CH—CH— lub -^CC1=CH—, Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza gru¬ pe acylowa, R3 oznacza atom wodoru lub ewentu¬ alnie podstawiona grupe weglowodorowa, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe dwuaOikilometylenowa lub cykloalkilidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Z oznacza gru¬ pe hydrolkisylowa lub atom chlorowca o równym lub mniejszym ciezarze atomowym od Y, przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub Rt oznacza in¬ ny podstawnik niz atom wodoru, znamienny tym, ze wolna grupe 20-hydrokisyilowa i/luib 2lHkwasowa w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym —A—B—, X, Y, Z i RL maja wyzej podane znaczenie, R'2 i R's oznaczaja atomy wodoru, albo R'2 oznacza atom wo¬ doru, a R's oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe weglowodorowa, albo R'2 oznacza rodnik acylo- wy, a R'8 oznacza atom wodoru, estryfikuje sie lub kondensuje z ketonami. Wzór 3 PL