PL86535B1 - Aminopyrazolopyrimidines and processes for their production[za7202689b] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, zwlaszcza metylowy ltib etylowy oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Solami addycyjnymi z kwasami, które moga byc równiez stosowane jako pólprodukty, np. przy oczy¬ szczaniu wolnych zwiazków (polegajacych na prze¬ prowadzeniu wolnego zwiazku w sól, wyodrebnie¬ niu tej soli i nastepnym rozlozeniu tej soli) np. pikryniany albo dla identyfikacji zwiazku sa .zwlaszcza sole farmakologicznie odpowiednie, tj. nietoksyczne, jak np. sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, jak kwas chlorowodorowy, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nad¬ chlorowy, albo z kwasami organicznymi, jak alifa¬ tyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne, aromatyczne, aryloalifatyczne, heterocykliczne lub lieterocykliczno-alifatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propiono- wy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askrobinowy, maleinowy, hy- droksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, ben¬ zoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydro- ksybenzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, em- tonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydro- ksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, halogenoben- zenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfono- wy, sulfanilowy lub N-cykloheksylosulfaminowy. So¬ le z wyzej wymienionymi kwasami wytwarza sie 2 w znany sposób, np. przez traktowanie wolnych, zwiazków kwasem lub odpowiednim wymieniaczem jonów.W opisie i PL

Claims (2)

1. zastrzezeniach w celu uproszczenia, przyjeto ogólny wzór 1 jako obejmujacy wszystkie zwiazki jednak nalezy uwzglednic fakt, ze zwiazki o wzorze 1 tworza tautomery, co ilustruje sche¬ mat I. Labilny proton moze byc przylaczony w pozycji 2, 5 lub 7 ukladu pierscieniowego. ' Zwiazki o ogólnym wzorze 1, jak i ich sole ad¬ dycyjne wykazuja cenne wlasnosci antybakteryjne, przeciwgrzybicze, antymikroplazmatyczne, przeciw- robacze, dzialaja przeciw pierwotniakom, jak i maja wlasnosci kokcydiostatyczne, niszczace swidrow»;e i antymalaryczne. Zwiazki te moga wiec byc stoso¬ wane w lecznictwie ludzi i zwierzat jako szczególnie cenne w zwalczaniu najróznorodniejszych mikro¬ organizmów. Zwiazki te sa szczególnie cenne w le¬ czeniu zakazen dróg moczowych i przewodu pokar¬ mowego. Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1, szczegól¬ nie cenne wlasnosci niszczenia mikroorganizmów wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy jak zwlaszcza me¬ tylowy lub etylowy. Wlasnosci antybakteryjne no¬ wych zwiazków zostaly potwierdzone szeregiem ba¬ dan farmakologicznych, w których wykazano, ze in vitro, np. pochodne 4-amino-l-metylo-3-/5-nitro-2- -fuiylo/-lH-pirazolo[3,4-d]-pirymidyny i 4-amino- -l-metylp-3-/5-nitro-2-furylo/-lH-pirazolo [3,4-d]- ^ 86 53586(35 -pirymidyny dzialaja wybitnie w kierunku hamowa¬ nia wzrostu kultur szczepów bakterii Staphylococcus aureus, Escherichia soli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi i innych. Stwierdzono równiez, ze myszy zarazone smiertelna dawka Staphylococcus aureous moga byc wyleczone za pomoca doustnego podawania 4-amino-l-metylo-3-/5-nitro-furylo/-lH- -pirazolo[3,4-d]-pirymidyny. Nowe zwiazki charakteryzuja sie wyjatkowo niska toksycznoscia, np. u myszy. Wysokosc dawek lecz¬ niczych zalezy od rodzaju infekcji, gatunku zwie¬ rzecia, jego wieku i wagi i przecietnie dla ssaków dzienna dawka wynosi 1-^100 mg/kg wagi. Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe pochod¬ ne 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, jesli na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt ma wyzej poda¬ ne znaczenie, korzystni, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, dziala sie formamidem i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztal¬ ca sie w jego sol addycyjna z kwasem. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, sa zwiazkami zna¬ nymi, opisanymi w opisie patentowym Republiki Poludniowej Afryki nr 70/1303 i moga byc wytwo¬ rzone w wielostopniowej reakcji z nitrofurylonitry- loimin o ogólnym wzorze 3, w którym B.t ma wy¬ zej podane znaczenie w reakcji tych zwiazków z dwunitrylem kwasu malonowego. Zwiazki wedlug wynalazku ewentualnie w posta¬ ci ich soli addycyjnych z kwasami mozna stosowac do wytwarzania preperatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych co najmniej jedna substancje czynna o wzorze 1 razem z farmakologicznie dozwolonym stalym nosnikiem albo cieklym rozcienczalnikiem. Jgko odpowiednie stale nosniki stosuje sie sub- steacje ogólnie znane* zazwyczaj uzywane przy wy¬ twarzaniu preparatów farmaceutycznych, przy cjym dobór nosnika zalety od celu zastosowania pmptratu. Preparaty ta wytwarza sie wiec w od- pmtodnlaj postaci i jak np. dla uzytku zewnetrz- MfO, np. do dezynfekcji zdrowej skóry czy dezyn* lekcji ran i ewentualnie do leczenia derinatozy i za-' kazen blon sluzowych wywolanych przez bakterie, nrenejraty te moga byc wytwarzana w postaci ma- M* fflMJnu ttnfctur. W celu uzyskania preparatów w postaci odpo- wiedniaj do dezynfekcji jamy ustnej stosuje sie za¬ równo preparaty w postaci plynów do plukania fsfdku Jak i koncentratów do ich wytwarzania, zwlaszcza w postaci alkoholowyeh roztworów za- wtorajacych 1—5% substancji czynnej i ewentual¬ nie zawierajacych dodatkowo gliceryne i/lub sub¬ stancje zapachowe, jak równiez preparaty te mozna stosowac w postaci tabletek do ssania, tj. tabletek zawierajacych odpowiednie, stosunkowo niskie daw¬ ki substancji czynnej^ jak np. 0,2—20% wagowych, razem ze stosunkowo znaczna iloscia cukru lub in¬ nego zwiazku podobnego oraz innymi ogólnie sto¬ sowanymi srodkami pomocniczymi, jak równiez wiazacy srodek i substancje zapachowe. W celu uzyskania preparatów odpowiednich do doustnego stosowania w leczeniu, iniekcji dróg mo¬ czowych, wytwarza sie preparaty w postaci stalej, jak np. zawierajacych dawki jednostkowe tabletek, drazetek lub kapsulek, np. zawierajacych 10—90% 10 15 20 25 35 45 50 55 substancji czynnej. Preparaty te w tej postaci sto¬ suje sie w dziennych dawkach 0,1—2,5 g dla ludzi doroslych i odpowiednio mniejszych dla dzieci. Wszystkie wyzej wymienione formy uzytkowe moga zawierac sama substancje czynna o ogólnym wzorze 1 lub równiez i inne znane farmakologicz¬ nie czynne substancje o dzialaniu antybakteryjnym i/lub przeciwgrzybicznym, np. w celu rozszerzenia zakresu dzialania zwiazku wedlug wynalazku, takie jak np. 5,7-dwuchloro-2-metylo-8-chinoliny lub inne pochodne 8-chinoliny, razem z sulfamerazyna lub z sulfafurazolem lub innymi pochodnymi sulfanlla- midu, z chloroamfenikolem lub tetracyklina i in¬ nymi antybiotykami, jak i anilid kwasu 3,4',5-trój- bromosalicylowego lub inny chlorowcowany anilid kwasu salicylowego, razem z chlorowcowanymi ben- zoksazolami lub beznzoksazolonami, z polichlorohy- droksydwufenylometanem, z dwusiarczkami chlo- rowco-dwuhydroksy-dwufenylu, z 4,4,-dwuchloro-2- -hydróksydwufenyloeterem lub 2,,4,4,-trójchloro-2- -hydroksy-dwufenyloeterami i innymi polihalogeno- hydroksydwufenylpeterami lub z baleteriobójczymi zwiazkami czwartorzedowymi, albo z pewnymi po¬ chodnymi kwasu dwutiokarbaminowego, jak dwu¬ siarczek czterometylotiouramidu. Mozna równiez, stosowac nosniki takie, które same posiadaja juz odpowiednie wlasnosci farmakologiczne, jak np. siarka uzyta jako podstawowy proszkowaty mate¬ rial lub stearynian cynku jako skladowa masci cyn¬ kowych. Typowe preparaty moga b^c np# wytwarzane we¬ dlug nizej podanych przepisów. a) 250,0 g substanji czynnej miesza sie z 550,0 g laktozy i 292,0 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym ' roztworem 8 g zelatyny po czym granuluje przez odpowiednie sito. Po wy¬ suszeniu granulat miesza sie z 60,0 g skrobi ziem¬ niaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu magnezu i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu, po czym prasuje sie mieszanine w postaci tabletek uzys¬ kiwanych w ilosci 10 000 sztuk, z których kazda o wadze 125 mg zawiera 25 mg substancji czynnej. Tabletki te moga byc ewentualnie zaopatrzone w karby ulatwiajace (bielenie ich na czesci. b) Mozna równiez wytworzyc granulat ze 100,0 czesci substancji czynnej* 37M g laktozy i alkoho¬ lowego roztworu 6 g zelatyny. Granulat ten po wy¬ suszaniu miesza sie z 10,0 £ koloidalnego dwutlen¬ ku krzemu* 40,0 g talku,, 603 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g stearynianu magnezu, a nastepnie przetwarza na 10000 rdzeni drazetkowych. Rdzenie te powleka sie stezonym syropem uzyskanym z 533,5 krysta¬ licznej sacharozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arab¬ skiej, 250,0 g talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika, a nastepnie suszy sie. Kazda z wytworzonych drazetek wazy 150 mg i za¬ wiera 10 mg substancji czynnej. Sposób wedlug wynalazku wyjasnia, nizej podany przyklad, w którym temperatury podano w stop¬ niach Celsjusza. Przyklad. Mieszanine 5,0 g 5-amino-4-cyjano- -l-metylo-3/5-nitro-2-furylo/-pirazolu z 10 ml for¬ mamidu utrzymuje sie w ostanie intensywnego wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym chlodzi sie i wyodrebnia wydzielony produkt,.86 535 po czym produkt identyfikuje za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Otrzymuje sie 4-amino- -l-metylo-3-/5-nitro-2-furylo/-lH-pirazolo[3,4-d]-pi- rymidyne o temperaturze rozkladu 305°C. Otrzyma¬ ny zwiazek charakteryzuja nastepujace wartosci widma NMR w kwasie trójfluorooctowym 8 (ppm) 8,75 (2H,s, wymienne), 8,70 (lH,s), 7,60 (1H, d), 7,44 (lH,d) 4,26 (3H,s). Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca co najmniej 3 atomy 10 15 6 wegla oraz ich soli' addycyjnych z kwasami, ina- mienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie dziala sie forma¬ midem i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe metylowa lub etylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze na zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie iiziala sie formamidem, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem. 0,HAJ NH2 .«¦*. if A Wit h/zóri 02H<0 n NANH2 i R, Wzór Z NxNe i R, Wzórl86 535 02N- (°) o,n Hx/H N N m ,21 IL76) 0^x0 H / * W -H (c) Ri N ,H 02N N /H (b) R, N H Schemat 1 02N-x0 %V N WDL, zam. 3348 nakl. 110 Cena 10 zl PL