PL86100B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym R, oznacza rodnik metylowy lub izopropylowy, a R2 oznacza rodnik izopropylowy, II-rzed.-butylowy, izobutylowy lub benzylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnychsoli 5 addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazkuzwiazkio wzorze 1 i ich sole addycyj¬ ne z kwasami wytwarza sie w ten sposób, ze reaktywna funkcyjna pochodna kwasu o wzorze 2 w organicznym rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji lub io w mieszaninie rozpuszczalników w obecnosci trzeciorze¬ dowej zasady organicznej, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym R, i R2 maja wyzej podane znaczenie, w postaci jego soli, zwlaszcza chlorowodorku, i tak wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie naste- 15 pnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami.Korzystnie jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 2 stosuje sie produkt reakcji kwasu o wzorze 2 ze srodkiem chlorujacym, takim jak chlorekoksalilu, chlorek tionylu, 20 fosgen lub tlenochlorek fosforu i z nizszym N-dwualkiloa- midem alifatycznego kwasu monokarboksylowego o 1-3 atomach wegla, takim jak dwumetyloformamid lub dwu- metyloacetamid.Korzystnie stosuje sie równiez mieszany bezwodnik wy- 25 tworzony droga reakcji kwasu o wzorze 2 z bezwodnikiem kwasu trójfluorooctowego. Mozna jednak stosowac rów¬ niez innereaktywne pochodne kwasu o wzorze 2, takie jak chlorowodorek chlorku kwasowego, azydek kwasowy, zwiazek addycyjny z karbodwuimidem lub mieszane bez- 30 wodniki kwasu o wzorze 2 z innymi kwasami, takimi jak kwas siarkowy.„ Kondensacje z sola zwiazkuo wzorze 3 mozna prowadzic w temperaturze okolo -30°C do 0°C. Jako obojetne organi¬ czne rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad acetonitryl, chloroform, chlorek metylenu, dwumetyloformamid lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Jako trzeciorzedowa zasade organiczna stosuje sie zwlaszcza pirydyne lub jej homologi.Kondensacje prowadzi sie na przyklad dodajac kwas o wzorze 2 do zawiesiny chlorku oksalilu i dwumetylofor- mamidu w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza w acetonitrylu, w temperaturze -30°C. W zasa¬ dzie jednak przebieg reakcji nie zalezy od kolejnosci doda¬ wania reagentów. Mieszanine miesza sie w ciagu okolo 1/2 godziny w temperaturze 0° i nastepnie w temperaturze °C dodaje do tego roztworu chlorowodorek zwiazku o wzorze 3 z dodatkiem trzeciorzedowej zasady organicz¬ nej, na przyklad pirydyny, ogrzewa do temperatury 0°C i miesza w ciagu okolo 2 godzin.Mieszanine reakcyjna przerabia sie, wylewajac na lód i ekstrahujac chlorkiem metylenu. Z warstwy organicznej wyodrebnia sie w znany sposób zwiazki o wzorze 1, ewen¬ tualnie w postaci soli.Kondensacje mozna równiezprowadzicna przyklad tak, ze do zawiesiny kwasu o wzorze 2 w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, zwlaszczaw acetohitrylu, wprowa¬ dza sie bezwodnik,kwasu trójfluorooctowego w tempera¬ turze -20°C. Po uplywie okolo 30 minut mieszania w tej temperaturze poddaje sie reakcji wytworzony mieszany 8610086100 '. 3 ' lezwodnik w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicz¬ nej, na przyklad pirydyny, z sola zwiazku o wzorze 3 rozpuszczona w kwasie trójfluorooctowym i przerabia mieszanine reakcyjna w znany sposób.' Kwas 13-bromo-9,10-dwuwodorolizergowy, stosowany 5 jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc ponizszymi sposobami. ' a) Kwas 9,10-dwuwodorolizergowy o wzorze 4 poddaje sie w organicznym rozpuszczalniku, takim jak kwas octo¬ wy lodowaty lub kwas propionówy, w temperaturze 10 -80°C, reakcji ze srodkiem bromujacym zawieraja¬ cym brom elementarny, zwlaszcza z bromowodorkiem pirydyny, nadbromianem, z wytworzeniem kwasu 2,13- -dwubromo-9,10-dwuwodorohzergowego o wzorze 5.Te pochoda 2,13-dwubromowa przeprowadza sie 15 w zwiazek o wzorze 2 droga redukcji, na przyklad droga katalitycznego uwodorniania lub redukcji pylem cyn¬ kowym.Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze pokojowej z dodatkiem niklu Ranyey'a, przy czym przerywa sie je po 20 pochlonieciu 1 równowaznika wodoru. Z przesaczu mozna w znany sposób wyodrebnic kwas 13-bromo-9,10-dwuwo¬ dorolizergowy.Redukcje pylem cynkowym prowadzi sie korzystnie w kwasie octowym lodowatym. Po dodaniu pylu cynkowe- 25 gow obecnosci kwasu solnego ogrzewa siew ciagu 4 godzin w temperaturze 80°C i saczy. Zageszczony przesacz alkali- zuje sie, odsacza osad i przez dodanie kwasu octowego lodowatego wytraca kwas, który nastepnie mozna oczyscic przez przekrystalizowanie. 30 b) Ester alkilowy kwasu 9,10-dwuwodorojizergowego o wzorze 6, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, przeprowadza sie w organicznym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak kwas octowy lodowaty lub kwas propionówy, w temperaturze 10-80°C za pomoca srodka bromujacego 35 zawierajacego brom elementarny, zwlaszcza bromowo¬ dorku pirydyny, w pochodna 2,13-dwubromowa o wzo¬ rze 7, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa.Otrzymany ester alkilowy kwasu 2,13-dwubromo-9,10- -dwuwodorolizergowego rozpuszczony w kwasie octo- 40 wym lodowatym redukuje sie selektywniepylem cynko¬ wym/kwasem solnym w podwyzszonej temperaturze do pochodnej 13-bromowej o wzorze 8, w którym R ozna¬ cza nizsza grupealkilowa, która wznanysposób zmydla sie metanolowym roztworem wodrotlenku sodowego do 45 kwasu o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1 sa w temperaturze pokojowej prze¬ waznie substancjami krystalicznymi tworzacymi z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami trwale sole krysta¬ lizujace w temperaturzepokojowej. 50 Zwiazkio wzorze 1, a zwlaszcza 13-bromo-9,10-dwuwo- doroergotarnina, wyrózniaja sie interesujacymi wlasci¬ wosciami farmakologicznymi i dzieki temu moga nalezc zastosowanie jako srodki lecznicze.U nie uspionych kotów z chronicznie implantowanymi 55 elektrodami EEG wywoluja te zwiazki przedluzenie fazy czuwania, skrócenie faz snuklasycznego, skrócenie faz snu paradoksalnego i przedluzenie okresu latencji do pierw¬ szego wystapienia snu paradoksalnego, co mozna bylo zauwazyc przy podaniu 13-bromo-9,10-dwuwodoro- 60 ergotaminy w dawce 3 mg/kg dootrzewnowe 13-bromo- -9,10-dwuwodoroergotamine badano na jej wplyw na za¬ kres czestotliwosci aktywnosci czuwania i snuglebokiego.Dawka 6,5 mg/kg dootrzewnowo prowadzila zarówno w doswiadczeniuostrym, jak i chronicznym do wyraznych 65 4 zmian w EEG, zachodzacych w kierunku aktywowania (wzrost aktywnosci beta i spadek aktywnosci calkowitej).Dosc wywolanych przez rezerpine u kota potencjalów szczytowych w „Corpus geniculatum laterale" (PGO spi- kes) ulega redukcji po podaniu 13-bromo-9,10-dwuwodo- roergotaminy (EDM = 0,33 mg/kg dozylnie). Na modelu izolowanej perfundowanej glowy kota substancje przeciw- ; dzialaja zmianom w EEG, wywolanym przez hiedokrwie-* nie, podwyzszajac aktywnosc w zakresie fal a, p i A, jak to na przyklad stwierdzono dla 13-bromo-9,10-dwuwodoro- j ergotaminy w dawce100^g. < Zmiany tego rodzaju sa wyrazem wzmozenia czuwania, a zatem zwiazki te sa wskazane do leczenia niewydolnosci cerebralnej. Stosowane dawki wahaja sie oczywiscie w za¬ leznosci od podawanej substancji, sposobu podawania i leczonego stanu. W zasadzie jednak uzyskujesiezadowa¬ lajace wyniki u zwierzat przy dawce okolo 1-10 mg/kg wagi ciala. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 5-60 mg. Dawki te mozna w razie potrzebypodawac w 2 - 3 czesciach po 2,5 - 20 mg zwiazku o wzorze 1 poza stalymi lub cieklymi nosnikami lub rozcienczalnikami lub tez w postaci o przedluzonym dzialaniu.Zwiazki o wzorze 1 lubichfarmakologicznie tolerowane sole z kwasami mozna stosowac jako leki same albo w po¬ staci lekuodpowiedniej dopodawania doustnego, dojelito- wego lub pozajelitowego.W ponizszych przykladach wyjasniajacychblizej sposób wedlug wynalazku wszystkie temperatury podano w sto¬ pniach Celsjusza. Jezeli nie opisano sposobu wytwarzania produktów wyjsciowych, to sa one znane.Przyklad! 13-bromo-9,10-dwuwodoroergotamina.Do 70 ml absolutnego dwumetyloformamidu i 140 ml absolutnego acetonitrylu wkrapla sie, mieszajac,w tempe¬ raturze -30° w ciagu 5 minut roztwór 3,01 ml (35 milimoli) chlorku oksalilu w 50 ml absolutnego acetonitrylu imiesza krystaliczna mase w ciagu dalszych 5 minut w temperatu¬ rze -30°. Nastepnie dodajesie 12,25g(35 milimoli) bezwod¬ nego kwasu 13-bromo-9,10-dwuwodorolizergowego, mie¬ sza zawiesine w ciagu 30 minut w temperaturze 0°, ponow¬ nie oziebia do temperatury -30° i dodaje kolejno 24,5 ml pirydyny i 5,85 g (17,5 milimola) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, lObS) -2-metylo-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo- 10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo (2,1-e) pirazyny.Po mieszaniu w ciagu 2godzin w tempera¬ turze 0° wylewa sie mieszaninereakcyjnana lód, ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu iwarstwy chlorku metylenu kolejno przemywa 10% roztworem sody i woda, suszyi odparowu¬ je. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu - eteru.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 248 - 250° (z rozkla¬ dem); (a)21D = -53° (c = 0,5; pirydyna).Przyklad II. 13-bromo-9,10-dwuwodoroergotamina.Zawiesine 3,5g (10milimoli) bezwodnego kwasu 13-bro- mo-9,10-dwuwodorolizergowego w 100 ml absolutnego acetonitrylu zadaje sie, bez dostepu wilgoci i przepuszcza¬ jac azot w temperaturze -20°, w ciagu 10 minut 1,58 ml (10,5 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego.Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze -20°, zadaje zólty roztwór kolejno i szybko 2,23 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-metylo-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuke- to-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny rozpuszczonego w 7 ml kwasu trójfluoro¬ octowego i 13,5 ml pirydyny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze -20°, nastepnie dodaje 13,5 ml wody, zageszcza w temperaturze30°,pozos-86100 talosc zadaje chlorkiem metylenu, przemywa 10 % roztwo¬ rem sody i woda,suszyiodparowuje. Poprzekrystalizowa- niu z acetonu-eteru otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 248-250°(z rozkladem);(<*) ^l =-53+ 2°(c = -0,5; pirydyna), Kwasnywinian: Zasade rozpuszczasiew acetonie, zada¬ je obliczona iloscia kwasu winowego i krystalizuje. Otrzy¬ muje sie kwasny winian o temperaturze topnienia 208 - 210° (z rozkladem);( Chlorowodorek: z acetonu-eteru, temperatura topnienia 217 - 218°,(<*)jy =+19 5° (c = 0,40 w 50 % etanolu). • Kwasny fumaran: zacetonu - eteru, temperatura topnie¬ nia 198- 200° (cOJ/ = +16° (c = 0,51 w 50 % etanolu).Przyklad III. 13-bromo-9,10-dwuwodoroergokrystyna Analogicznie do przykladu II poddaje sie reakcji 10,5 g (30 milimoli) bezwodnego kwasu 13-bromo-9,K)-dwuw6doro- lizergowego w 300 ml absolutnego acetonitrylu z 474 ml (31,5 milimola) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, 7,92 g (20 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- -izopropylo-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b-hy- droksyosmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,I-c] pi- razyny, rozpuszczonych w 21 ml kwasu trójfluorooctowego i 40,5 ml pirydyny.Po przeróbce pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z acetonu/eteru, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnych krysztalówo temperaturzetopnie¬ nia 209 - 211°; (a)y = -43°' (c = 0,5; pirydyna).Kwasny maleinian: Zasade rozpuszcza sie w acetonie, zadaje obliczona iloscia kwasu maleinowego i przekrysta- lizowuje. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o tempera¬ turze topnienia 196 -198°,(a)tf = + 18 (c = 0,5; etanol/wo¬ da 1:1).Przyklad IV. 13-bromo-9,10-dwuwodoroergokornina.Analogicznie do przykladu II poddaje sie reakcjichloro¬ wodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2,5-dwuizopropylo-2-ami- " no-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,l-c]-pirazyny. Zasada jednorodna na chromatogramie cienkowarstwowym i spektrograficznie nie daje sie krystalizowac.Zasade rozpuszcza sie w acetonie, zadaje obliczona ilos¬ cia 3 n eterowego roztworu kwasu solnego i przekrystalizo- wuje. Otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturzetopnie¬ nia 218-220° (zrozkadem)^)^1 =+36°(c = 0,5; etanol/wo¬ da 1:1).Przyklad V. 13-bromo-9, lO-dwuwodoro-fi-ergokryp- tyna.Analogicznie do przykladu I poddaje sie reakcji chloro¬ wodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-izopropylo-2-amino-5- -izobutylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro^8H- -oksazolo [3,2-a] pirolo [2,1-c] pirazyny. Wytworzony zwiazek tytulowy przekrystalizowuje sie z chlorku mety¬ lenu/eteru, temperatura topnienia 190 - 192°; (a)V »il2° (c = 0,5;pirydynaf: \ Kwasny szczawian: Zasade rozpuszcza sie w metanolu, zadaje obliczona iloscia kwasuszczawiowegoiprzekrysta¬ lizowuje. Temperatura topnienia wynosi 192 - 194° (z rozkladem); (a)y~* +41° (c - 0,5; etanol/woda 1:1).Przyklad VI. l3-bromo-9, 10-dwuwodoro-a-ergo- kryptyna.Analogicznie do przykladu I droga reakcji z chlorowo¬ dorkiem (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-izopropylo-2-amino-5- -izobutylo-3,6-dwuketo-l 0b-hydroksyosmiowodoro-8H- oksazolo [3,2-a] pirolo-[2,l-c] pirazyny otrzymuje sie 13- bromo-9,10-dwuwodoro-a-ergokryptyne.Stosowany jako produkt wyjsciowy kwai 13-bromo- 6 -9,10-dwuwodorolizergowymozna wytworzyc wedlug ni¬ zej podanych sposobów A i B.* Sposób A. a) Kwas Z,13-dwubromo-9,10-dwuwodo- rolizergowy. 40,5 g kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego rozpuszcza sie, lekko ogrzewajac w 1,15 litrakwasuoctowegolodowa¬ tego oziebia czerwonobrunatny roztwór do temperatury °, zadaje 104,9 g bromowodorku pirydyny i nastepnie miesza w temperaturzepokojowej. Po 2 godzinach zagesz- cza sie mieszanine reakcyjna w wyparce obrotowej do polowy objetosci, alkalizuje pozostalosc, oziebiajac lodem, stezonym amoniakiem i odsacza wytracony jasnobrazowy osad.Celem dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie wilgotna pozostalosc po saczeniu w cieplej mieszaninie zlozonej z 300 ml stezonego amoniaku i 300 ml metanolu, zadaje weglem aktywnym, saczy dootrzymaniaklarownego prze¬ saczu i zageszcza do rozpoczynajacej sie krystalizacji w wyparce obrotowej. Po pozostawieniu przez nocw tem- peraturze 0°C odsacza sie, przemywa mala iloscia metano¬ lu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie blado-zólte krysztaly o temperaturze topnienia od 290° (z rozkladem), (a)^1- -91° + 3° (c = 0,5 wpirydynie). a ^ \ b) Kwas 13-bromo-9,10-dwuwodorolizergowy.Roztwór 2,2 g (5 milimoli) kwasu 2,13-dwubromo-9,10- dwuwodorolizergowego w 10 ml trójetyloaminy i 50 ml wody uwodarnia sie z dodatkiem 2,2 g wilgotnego niklu Raneya w temperaturze pokojowej. Po pochlonieciu 1 równowaznika H2 przerywa sie uwodornianie, oclsacza katalizator i przesacz, oziebiajac lodem, zakwasza 2n kwa¬ sem solnym (pH 4,5 - 5,0). Odsacza sie wytracony osad, suszy w eksykatorze prózniowym nad pieciotlenkiem fos¬ foru i przekrystalizowuje z metanolu/chlorku metylenu/ stezonego amoniaku. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnych igiel rozkladajacy sie od tempera¬ tury 290°, (a)21-57° (c = 0,5 w pirydynie). c) Kwas 13-bromo-9,10-dwuwodorolizergowy. g kwasu 2,13-dwubromo-9,10-dwuwodoro- 40 lizergowego zawiesza siew 7 5 ml kwasuoctowego lodowa¬ tego i zadaje 30 ml 2n kwasu solnego i 30gpylu cynkowego.Mieszanine rakcyjna ogrzewa sie dotemperatury80°, saczy na goraco po uplywie 4 godzin i przemywa pozostalosc na saczku 25 ml 50 % kwasu octowego. Przesacz zageszcza sie 45 pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc trzykrotnie zadaje metanolem i oddestylowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Nastepnie rozpuszcza sie ponownie w 30 ml metanolu i zadaje na cieplo 2n roztworem wodorotlenku sodowego do odczynu alkalicznego (pH 12). Wytworzony 50 osad odsacza sie i wytraca kwas przez dodanie kwasu octowego lodowatego do wartoscipH 4,6. Odsaczonykrys¬ taliczny produkt przemywa sie woda, metanolem i aceto¬ nem. Celem przekrystalizowaniarozpuszcza siewmetano¬ lu nasyconym amoniakiem i zageszcza starannie pod 55 zmniejszonym cisnieniem do rozpoczecia krystalizacji, przy czym otrzymuje sie kwas 13-bromó-9,10-dwuwodo- rolizergowy o wlasciwosciach podanych w ustepie b).Sposób B, a) Ester metylowy kwasu 2,13-dwubromo- -9,10-dwuwodorolizergowego. 60 56 g (200 milimoli) estru metylowego kwasu 9,10-dwu¬ wodorolizergowego rozpuszcza sie w 1000 ml kwasu octo¬ wego lodowatego i zadaje w temperaturze pokojowej 146 g (440 milimoli) perbromku bromowodorku pirydyny. Po¬ wstaje jasnozielony osad, który odsacza sie po 2 godzinach reakcji. Po przemyciu metanolem pozostalosc na saczku7 8 rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i 20 % roztwór kwasnego weglanupotasowego. Warstwe organicznasuszy v sie nad siarczanemsodowym i odparowuje do sucha w wy¬ parce obrotowej. Zwiazek tytulowykrystalizuje z metano¬ lu. Temperaturatopnienia wynosi264 - 265°(zrozkladem); (a)" = -56,8° (c = 0,578 w chlorku metylenu). b) Estermetylowy kwasu 13-bromo-9,10-dwuwodoroli- zergowego 22 g (49,8 milimoli) estru metylowego kwasu 2,13-dwu- bromo-9,10-dwuwodorolozergowegp rozpuszcza sie w 300 ml kwasu octowego lodowatego i zadaje 120 ml 2n kwasu solnego i 120 g pylu cynkowego. Ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 15 godzin w temperaturze 80°C. Celem dalszej przeróbki odsacza sie nadmiar cynku iprzemywa go woda i stezonym amoniakiem. Oziebiajac lodem alkalizuje sie przesacz stezonym amoniakiem, przy czym sole cynku przechodza do roztworu. Po trzykrotnej ekstrakcji chlor¬ kiem metylenu/izopropanolem (7:3), otrzymuje sie po od¬ parowaniu do sucha surowy produkt, zawierajacy wedlug chromatogramucienkowarstwowego85- 90 % estru mety¬ lowego kwasu 13-bromo-9,10-dwuwodorolizergowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionko¬ wym otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnie¬ nia 190° (z rozkladem,w wysokiej prózni), (a)S= -15,3° (c = 0,457 w metanolu) i (a)g = -16,4° (c = 0,432 w chlorku metylenu). c) Kwas 13-bromo-9,10-dwuwodorolizergowy. ,5 g (15 milimoli) estru metylowego kwasu 13-bromo- -9,10-dwuwodorolizergowego rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i 10 ml chlorku metylenu, zadaje 40 ml In roztworu wodorotlenku sodowego i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Chórek metylenu i me¬ tanol odparowuje sie w wyparce obrotowej, pozostalosc rozciencza niewielka iloscia wody i nastawia pH na war¬ tosc 4,6 za pomoca kwasu octowego lodowatego. Odsacza sie wytworzony krystaliczny osad, przemywa go metano¬ lem i nastepnie przekrystalizowuje zmetanolu nasyconego amoniakiem. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 316° (rozklad w wysokiej prózni), (a)S - -57° (c = 0,5 w piry¬ dynie). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicz¬ nych o wzorze 1, w którym R,oznacza rodnikmetylowylub izopropylowy, a R, oznacza rodnik izopropylowy, II-rzed. 20 butylowy, izobutylowy lub benzylowy oraz soli aHdycyj- nych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze rak- tywna funkcyjna pochodna kwasu owzorze 2 wobojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w obecnosci trzeciorzedowej zasady 29 organicznej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R, i R2 maja wyzej podane znaczenie, w postaci jego soli i tak wytworzone zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami. R, 9Hr WZ0R1 KI-CH, H^tx WZÓR 2 V<0 WZÓR 3 Sklad wykonano w DSP, zam. 3865 Druk w UPPRL, naklad 125 + 20 egz. Cena zl 10,- PL