PL85224B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania karbaminianów.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kar¬ baminiany o wzorze 7, w którym R3 oznacza wo¬ dór lub grupe alkoksylowa, R" oznacza grupe acy- lowa, a R oznacza grupe ochronna lub atom wo¬ doru.Karbaminiany sa wartosciowymi pochodnymi al¬ koholi, znajdujacymi zastosowanie do identyfikacji tych ostatnich. Ponadto, takie karbaminiany jak meprobamat, karbachol i nowobiocyna znajduja zastosowanie w medycynie. Ostatnio stwierdzono, ze 3-karbamoiloksymetylocefalosporyny otrzymy¬ wane na drodze fermentacji sa wartosciowymi an¬ tybiotykami. .Sposób wedlug wynalazku polega na konwersji pochodnych 3-hydroksymetylocefalosporyny do od¬ powiadajacych im pochodnych karbamoiloksylo- wych na drodze reakcji alkoholowej pochodnej cefalosporyny z izocyjanianem trójalkilosililowym, a nastepnie wymianie ruchliwej grupy trójalkilo- sililowej na atom wodoru.Sposób wedlug wynalazku ilustruje w sposób ogólny schemat 1, zas w sposób szczególowy sche¬ mat 2. Oznaczenie R' na schemacie 1 we wzorach 1, 3 i 4 odpowiada rodnikom cefalosporynowym zamieszczonym w odpowiednich wzorach na sche¬ macie 2. Oznaczenie grupy —Si/Alk/3 oraz rodni¬ ków ze schematu 2 podano przy omawianiu wzo¬ rów 7 i 2.Sposobem wedlug wynalazku pochodna 3-hydro¬ ksymetylocefalosporyny o ogólnym wzorze 5, w którym R oznacza grupe ochronna, a reszta sym^ boli ma znaczenie jak we wzorze 7 poddaje sie reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze 2, w którym symbol —Si/Alk/3 oznacza rodnik trójal- kilosililowy, przy czym otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza grupe ochronna, a pozostale symbole maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 6 poddaje sie hydrolizie, po czym w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 7 ewentualnie odszcze- pia sie grupe ochronna, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Pierwsza reakcje zwiazku o wzorze 5 z izocyja¬ nianem przeprowadza sie jako bezposrednia reak¬ cje, najlepiej w nieprotonowym rozpuszczalnika takim jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dwu- metyloformamid itp. Reakcje lepiej jest przepro¬ wadzic w bezwodnym srodowisku przy uzyciu co najmniej równomolowej ilosci izocyjanianu w ce¬ lu uzyskania maksymalnej wydajnosci produktu posredniego. Reakcje mozna na ogól prowadzic w temperaturach od 0 do 30°C, korzystnie w tempe¬ raturze pokojowej. Dokladne warunki reakcji za¬ leza czesciowo od zastosowanego zwiazku o wzo¬ rze 5. Usuniecie grupy zabezpieczajacej i wymia¬ ne na atom wodoru przeprowadza sie latwo na dro¬ dze hydrolizy w nieznacznie kwasowych warunkach. 852243 85224 4 Jako izocyjanian stosuje sie korzystnie izocyja-, nian N-trójmetylosililowy.Jako rodniki acylowe R" mozna przykladowo wymienic grupy acylowe kwasu karboksylowego lub podstawione grupy sulfonylowe, takie jak gru¬ pa fenylosulfonylowa, etylosulfonylowa," benzylo- sulfonylowa, 2,5-dwumetylofenylosulfonylowa, 4- -chlorofenylosulfonylowa, 4-metoksyfenylosulfony- lowa itp. R" moze zatem oznaczac alifatyczna, aromatyczna lub heterocykliczna, aryloaltfatyczna lub heterocykloalifatyczna grupe kwasu karboksy¬ lowego, taka jak grupa acylowa znanych cefalo- sporyn i penicylin. Grupy acylowe o ogólnym CHC wzorze R^R^j II —, w którym Rxq i Rn maja O ponizej podane znaczenie, stanowia najbardziej korzystne grupy podstawników z uwagi na ich szczególnie korzystne dzialanie bakteriobójcze. R^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa, guanictynowa, fosfonowa, hydroksylowa, tetrazoli- lowa, karboksylowa, sulfonowa lub sulfaminowa.Rn oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, jednopierscieniowa grupe heterocyklicz¬ na z 5-cio lub 6-cio czlonowym pierscieniem za¬ wierajacym jeden lub wiecej atomów tlenu, siar¬ ki lub azotu, podstawione grupy heterocykliczne, tiofenylowa, grupy heterocykliczne lub podstawio¬ ne tioheterocykliczne albo grupe cyjanowa. Pod¬ stawnikami moga byc atomy chlorowca, grupa karboksymetylowa, guanidynowa, guanidynomety- lowa, karboksyamidometylowa, aminometylowa, ni¬ trowa, metoksylowa lub metylowa. Przykladami takich podstawników moga byc nastepujace gru¬ py: fenacetylowa, 3-bromofenyloacetylowa, p-ami- nometylofenyloacetylowa, 4-karboksymetylofenylo- acetylowa, 4-karboksyamidometylofenyloacetylowa, 2-furyloacetylowa, <5-nitrofuryloacetylowa, 3-fury- loacetylowa, 2-tienylo,acetylowa, 5-chlorotienylo- acetylowa, 5-metoksytienyloacetylowa, a-guanidy- no-2-tienyloacetylowa, 3-tienyloacetylowa, 4-mety- lotienyloacetylowa, 3-izotiozoliloacetylowa, 4-meto- ksyizotiazoliloacetylowa, 4-izotiazoliloacetylowa, 3- -metyloizotiazoliloacetylowa, 5-izotiazoliloacetylo- wa, 3-chloroizotiazoliloacetylowa, 3-metylo-l,2,5- -oksadiazoliloacetylowa, l,2,5-tiadiazolilo-4-acetyIo¬ wa, 3-metylo-l,2,5,-tiadiazolilo-4-acetylowa, 3-chlOr- ro-l,2,5-tiadiazolilo-4-acetylowa, 3-metoksy-l,2,5- rtiadiazolilo-4-acetylowa, tiofenyloacetylowa, 4-tio- pirydyloacetylowa, cyjanoacetylowa, tetrazoliloace- tylowa, a-fluorofenyloacetylowa, D-fenyloglicylo- wa, 3-hydroksy-D-fenyloglicylowa, 2-tienyloglicylo- wa, 3-tienyloglicylowa, fenylomalonylowa, 3-chlo- eofenylomalonylomalonylowa, 2-tienylomalonylowa, 3-tienylomalonylowa, a-fosfonofenyloacetylowa, a- -sulfaminofenyloacetylowa, a-hydroksyfenyloacety- lowa, a-tetrazolilofenyloacetylowa i a-sulfofenylo- acetylowa.Szczególnie - korzystnymi pochodnymi 3-hydro- ksymetylocefalosporyny, które zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w odpo¬ wiednie 3-karbamoiloksymetylocefalosporyny sa te zwiazki, w którym R10 oznacza atom wodoru, gru¬ pe aminowa lub karboksylowa i Rn oznacza gru¬ pe fenylowa lub 5-cio czlonowa grupe heterocy¬ kliczna posiadajaca* jeden heteroatom tlenu lub siarki, a zwlaszcza te zwiazki, w których R" ozna¬ cza grupe benzylokarbonylowa, 2- i 3-tienylome- tylokarbonylowa 2- i 3-furylometylokarbonylowa.Pochodne karbaminianowe cefalosporyny otrzy¬ muje sie na drodze reakcji 3-hydroksymetylocefa- losporyny, soli lub estru takich celfalósporyn, z izocyjanianem, a nastepnie przez rozerwanie tak uzyskanego produktu opisanym powyzej sposo- bem. Jesli poddana reakcji cefalosporyna ma inne podstawniki, które reaguja z izocyjanianem, takie jak inne grupy hydroksylowe lub aminowe, to grupy te zabezpiecza sie takimi grupami jak trój- fenylornetyIowa, t-butyloksykarbonylowa, N-trój • chloroetoksykarbonylowa i tym podobnie, a na¬ stepnie usuwa sie je po wprowadzeniu grupy kar- bamoiloksylowej.Na przyklad, kwas 7-trójfenylometyloaminoce- falosporanowy poddaje sie bezposredniej reakcji z acetyloesteraza cytrusowa z wytworzeniem kwasu 7-trójfenylometyloaminodezacetylocefalosporanowe- go, z którego w wyniku reakcji z izocyjanianem i hydrolizy otrzymuje sie pochodna 3-karbamoilo- ksymetylowa. Po usunieciu znanymi sposobami za- bezpieczajacej grupy trójfenylornetylowej uzysku¬ je sie kwas 3-karbamoiloksymetylo-7-aminodezace- tylocefalosporanowy, który acyluje sie znanymi metodami do 3-karbamoiloksymetylodezacetylocefa- losporyn.Alternatywnie, kwas 3-hydroksymetylo-7-acylo- amidocefemo-3-karboksylowy-4- i odpowiednia po¬ chodna z podstawnikiem w pozycji 7, takim jak grupa metoksylowa, zamiast atomu wodoru, moz¬ na przeprowadzic sposobem wedlug wynalazku w odpowiednia pochodna 3-karbamoiloksymetylocefa- losporyny. 3-karbamoiloksymetylocefalosporyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa wartosciowymi an¬ tybiotykami wykazujacymi przy niskich dawkach 40 aktywne dzialanie przeciw róznym bakteriom cho¬ robotwórczym gramododatnim i gramoujemnym, takim jak Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Proteus vulgaris, Escherichia coli i in¬ ne. Dlatego tez nowe cefalosporyny znajduja ko- 43 rzystne zastosowanie w leczeniu infekcji u ludz1' i zwierzat. W rozcienczonych roztworach wod¬ nych, zawierajacych ponizej 100 czesci antybioty¬ ku na milion czesci roztworu, mozna je równiez stosowac do usuwania szkodliwych mikroorganiz- 50 mów ze sprzetu farmaceutycznego, lekarskiego i dentystycznego oraz do wydzielania mikroorga¬ nizmów z ich mieszanin.Przed przeprowadzeniem opisanych powyzej re¬ akcji zabezpiecza sie grupe karboksylowa pochód- 55 nej cefalosporyny. W tym celu wytwarza sie od¬ powiednia pochodna, która mozna pózniej latwo usunac bez naruszenia pierscienia /?-laktamowego.Na ogól, najlepszym, zabezpieczeniem grupy kar¬ boksylowej jest utworzenie grupy estrowej. Przy- 60 kladami takich estrów moga byc: ester benzylo¬ wy, benzhydrylowy, metoksymetylowy, p-nitrofe- nylowy, trójmetylosililowy, trójchloroetoksyIowy, p-metoksybenzylowy, ftalimidometylowy i sukcy- nimidometylowy. Znanymi metodami estry te moz- 65 na przeprowadzic w wolne kwasy.85224 : 3 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas 3-karbamoiloksymetylo-7- -metoksy-7/?-(2-tienyloacetymido)cefemo - 3-karbo- ksylowy-4. _ - .Do 10 ml roztworu 650 mg estru benzhydrylowe- go kwasu 3-hydroksymetylp-7-metoksy-7^-C2-tieny- loacetamido)- cefemo-3-karboksylowego-4 w chlor¬ ku metylenu wkrapla sie 115 mg izocyjanianu N- -trójmetylosililowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, wylewa sie do lodu i rozcienczonym kwasem sol¬ nym ustala sie jej pH 5. Warstwy rozdziela sie i warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymuje1 sie ester benzhy- drylowy kwasu 3-karbomoiloksymetylo-7-metoksy- -7/M2-tienyloacetamido)cefomo-3-karboskylowego-4.Zimny roztwór 136 mg tego estru w 1,1 ml ani- zolu miesza sie w ciagu 0,5 godziny w tempera¬ turze 0°C z 0,55 ml kwasu trójfluorooctowego.Czesci lotne usuwa sie pod wysoka próznia i po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze 165—167°C.Opisanym powyzej sposobem, ester benzhydrylo- wy kwasu 3-hydroksymetylo-7-metoksy-7/?-aceta- midocefemo-3-karboksylowego-4 i ester benzyhy- drylowy kwasu 3-hydroksymetylo-7-metoksy-7/?-(2- -furyloacetamido)cefemo-3-korboksylowego-4 prze¬ prowadza sie odpowiednio w kwas 3-karbamoilo- ksymetylo-7-metoksy-7/?-acetamidocefemo-3-karbo- ksylowy-4 i kwas 3-karbamoiloksymetylo-7-meto- ksy-7i/M2-furyloacetamido)cefemo-3-karboksylowy-4 o temperaturze topnienia odpowiednio 156 i 161°C." Potrzebne tu substancje wyjsciowe otrzymuje sie znanymi metodami na drodze reakcji estrów benzyhydrylowych kwasu 7-metoksy-7/?-(2-tienylo^ acetamido)- lub acetamido- lub (2-furyloacetami- do)-cefalosporanowego z acetyloestaraza cytrusowa.Estry benzhydrylowe kwasu 7-metoksy-7/?-(2-tie- nyloacetamido)-cefalosporanowego, 7-metoksy-7/?- -acetamidocefalosporanowego i 7-metoksy-7/?-(2-fu- ryloacetamido)cefalosporanowego Otrzymuje sie znana metoda.Przyklad II. Kwas 3-karbamoiloksymetylo- -7/?-(2-tienyloacetamido)cefemo-3-karboksylowy-4.Sposobem podanym w przykladzie I, równowaz¬ na ilosc estru kwasu 3-hydroksymetylo-7/M2-tie- nyloa:cetamido)cefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z izocjanianem/N-trójmetylosililowym i otrzymuje sie ester metoksymetylowy kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7/?-(2-tieriyloacetamido)cefe- mo-3-karboksylowego-4.Zawiesine 920 mg estru metoksymetylowego w 9,2 ml metanolu zawierajacego 10°/o stezonego kwasu solnego miesza sie w ciagu. 90 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie wprowadza sie zimny roztwór 1,65 g kwasnego weglanu sodowego w 40 ml wody i klarowny roztwór zateza sie w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnie¬ niem do objetosci 30—35 ml. Wodny roztwór eks¬ trahuje sie octanem etylu i warstwe organiczna odrzuca sie.Warstwe wodna chlodzi sie do temperatury 0^- °C, dodaje sie 40 ml octanu etylu i zimnyca, °/o^owym. kwasem solnym, mieszajac doprowa¬ dza sie pH mieszaniny do 1,8. Warstwy rozdziela sie i- warstwe octanu etylu przemywa sie woda z-'d-ódem. -Warstwe wodna i wodne popluczyny la¬ czy-si^ i ekstrahuje sie dwiema porcjami po 20 ml octanu etylu. Drugi ekstrakt octanu etylu prze¬ mywa si^ dwukrotnie zimna woda i laczy sie w pierwszym ekstraktem. Roztwór odparowuje sie do sucha i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie kwas 3-karbamoiloksymetylo-7/M2-tienyloacetamido)cefe- mo-3-karboksylowy-4.Substancje wyjsciowa potrzebna do opisanej w tym przykladzie reakcji otrzymuje sie znanymi sposobami w reakcji estru metoksymetylowego kwasu 7/?-(2-tienyloacetamido)cefalosporanowego z acetyloesteraza cytrusowa. Ester metoksymetylowy otrzymuje sie przez estryfikacje soli dwu(cyklohe- ksylo)aminowej kwasu 7/?-(2-tienyloacetamido)cefa- losporanowego eterem chlorometylometylowym w bezwodnym roztworze chlorku metylenu i odparo¬ wanie rozpuszczalnika., Sposób wedlug wynalazku mozna równiez zre¬ alizowac przy uzyciu wolnego kwasu lub jego soli zamiast estru cefalosporyny. Zazwyczaj korzystne jest jednak zastosowanie estru gdyz w optymal¬ nych warunkach uzyskuje sie maksymalne wydaj¬ nosci pozadanego produktu. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania karbaminianów o wzo¬ rze 7, w którym R3 oznacza wodór lub grupe al- koksylowa, R" oznacza grupe acylowa, a R ozna¬ cza grupe ochronna lub atom wodoru, znamienny tym, ze pochodna 3-hydroksymetylocefalosporyny 35 o wzorze 5, w którym R oznacza grupe ochron¬ na, a wszystkie pozostale symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjania¬ nem o wzorze ogólnym 2, w którym symbol 1. —Si/Alk/3 oznacza rodnik trójalkilosililowy, przy 40 czym otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, i w ,którym R oznacza grupe ochronna, a wszyst¬ kie pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 6 poddaje sie hydrolizie, po czym „ w otrzymanym 45 zwiazku o wzorze 7 ewentualnie odszczepia sie grupe ochronna, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole" maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 siosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, R" oznacza grupe furyloacetylo- wa, tienyloacetylowa lub acetylowa zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R3 ozna¬ cza grupe metoksylowa, R" oznacza grupe acylo¬ wa, korzystnie furyloacetylowa, tienyloacetylowa lub acetylowa, zas pozostale symbole maja zna¬ czenie jak w zastrz. 1. 4. 60 .4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwizek o wzorze 5 stosuje sie ester kwasu 3-hydroksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-cefemo-3- -karboksylowego-4. 1 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze .65: jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie ester kwasu85224 3-hydroksymetylo- 7-metoksy- 7-(2-tienyloacetami- do)-cefemo-3-karboksylowego-4. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie ester kwasu 3-hydroksymetylo-7-metoksy-7-(2-furyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowego-4. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe benzhydrylowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 10 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe metoksymetylowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie izocyjanian N-trójmetylosililowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany jako zwiazek o wzorze 6 karbaminian N-trójmetylosililowy poddaje sie kwasnej hydro¬ lizie w srodowisku wodnym. R"HN- 0 s +(Alk)5SLNC0 -N^CH.OH Wzor 2 COOR Izór 5 R" HN- N^CapCONHSbtAlk^ ^CH20C0NH2 0OR zór 7 R"N N^CHoOCONHg COOH Schemat

2. Wzór 6 . r'oh +(aiv)3slnco \Jzdr i Wzor 2 Schemat 1 q'0C0NHSL(Alk)5 Wzor .

3. I R'0C0NH2 Wzor

4. Cena 10 zl DN-7 — Zam. .2336/76 PL PL PL