PL84872B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszcza¬ nia alfakarboksylowych pochodnych penicylin, zwlaszcza kanbenicyliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl lub tienyl, a x kation.Dotychczas znane, nicylin, jaik ankarboksybenzyloipenicylina, sa sub¬ stancjami nietrwalymi chemicznie, o duzej sklon¬ nosci do dekarboksylacji. Dekarboksylacja ma miejsce zarówno podczas otrzymywania tych po¬ chodnych, jak .równiez podczas ich dluzszego prze¬ chowywania.Zdekarboksylowane produkty, w przeciwienstwie do a-karboksylowych pochodnych penicylin nie po¬ siadaja szerokiego spektrum dzialania oraz innych, cennych wlasnosci, gdyz nip. a-karboksybenzylope- nicylina podczas dekairboksylacji przechodzi w zwykla penicyline benzylowa.Z uwagi na nietrwalosc penicylin a-karboksylo- wych nawet niektóre Farmakopee dopuszczaja obecnosc produktów dekairboksylacji az do 5°/o.Oczyszczanie a-karbaksylowych pochodnych pe¬ nicylin od produktów dekarboksylacji i innych zanieczyszczen jest bardzo trudne i uciazliwe. Po¬ lega ono na frakcjonowanym wytracaniu lub fra¬ kcjonowanej ekstrakcji, wzglednie na zastosowa¬ niu obu tych metod.Niedogodnoscia opisanych sposobów jest duza trudnosc oczyszczania penicylin, zwlaszcza od za¬ nieczyszczen o charakterze kwasnym, jak równiez niemozliwosc stosowania w skali technicznej tych sposobów oczyszczania.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu oczyszczania alfa-kairboksylowych pochodnych pe¬ nicylin, zwlaszcza karbenicyliny, który nie bedzie posiadal opisanych wyzej niedogodnosci.Sposób oczyszczania alfa-kairboksylowych pocho¬ dnych, penicylin, zwlaszcza karbenicydiny o wzorze ogólnym 1, w któirym R oznacza fenyl lub tienyl, a x kation, polega na tym, ze pochodne te podda¬ je sie krystalizacji straceniowej z roztworów niz¬ szych alkoholi alifatycznych, korzystnie metanolo¬ wych wyzszymi alkoholami wzglednie ketonami, korzystnie acetonem.W typowymi przykladzie wyjasniajacym sposób wedlug wynalazku sól penicyliny a-karboksylo- wej, mp. sol sodowa karbenicyliny oddziela sie od soli produktów zdekarboksylowanych, jak soli so¬ dowej penicyliny benzylowej, na drodze krystali¬ zacji. W tym celu zanieczyszczony antybiotyk roz¬ puszcza sie w minimalnej ilosci nizszego alkoholu alifatycznego, np. w metanolu, korzystnie w obni¬ zonej temperaturze, a nastepnie wkrapla sie przy ciaglymi mieszaniu np. aceton w ilosci trzykrotnie wiekszej od ilosci uzytego alkoholu. Z roztworu wykrystalizowuje sie sól a-karboksylowej peni¬ cyliny, natomiast produkty rozpadu oraz dekarbo¬ ksylacji pozostaja w roztworze.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest oczysz¬ czanie pochodnych zarówno od zdekariboksylowa- 8487284872 nej penicyliny oraz penicyliny benzylowej, jak równiez od produktów ubocznych w postaci kwa¬ su 6-aminopenicylanowego, sold kuchennej, sold so¬ dowej pochodnej kwasu malonowego i produktów rozpadu pierscienia p-laktaimowego.Sposób oczyszczania penicylin wedlug wynalaz¬ ku ikistiruja podane nizej przyklady.Przyklad I. 18 g karbendcyliny, zawieraja¬ cej okolo 10§/o penicyliny benzylowej w postaci soli sodowej i kilka procent substancji powstalych przez rozpad penicylin rozpuszcza sie w 50 ml czystego metanolu. Do tak powstalego, lekko met¬ nego roztworu dodaje sde 1 g wegla aktywnego i po wymieszaniu saczy sie przez warstwe ziemi okrzemkowej, przemywa sie dwukrotnie 10 ml metanolu,; a jasnozó$ty, klarowny roztwór prze¬ saczu umieszcza sde w zlewce zaopatrzonej w mie¬ szadlo i po schlodzeniu na lazni lodowej z wkra- pflac» dodaje sde powoli aceton. Po dodaniu okolo 200 ml acetonu rozpoczyna sie krystalizacja. Ace¬ ton wkrapla sde nadal przy ciaglym mieszaniu do czasu, az dalsze jego ilosci nie powoduja zmet¬ nienia roztworu krystalizacyjnego. Zwykle zuzy¬ wa sde do tego 300 ml acetonu.Naczynie przenosi sde do lodówki i po pól go¬ dzinie odsacza drolmokirystaliczny, dobrze saczacy sie osad kairbenicyliny, który natychmiast prze¬ mywa sie acetonem i wstawia jeszcze wilgotny do eksykatora prózniowego nad Pf05. Po wy- schndecki otrzymuje sie 15 g bialej, higroskopijnej soli dwusodowej karbendcyliny w postaci jedno- wodzianu, która porównana ze standardem nde wykazuje róznic.Przyklad II. 22,6 g chlorku kwasu a-fenylo- -P-oksyakrylowego rozpuszczonego w 300 ml to¬ luenu dodano kroplami z mieszaniem do roztworu 27,0 g kwasu 6-aminopenicylanowego i 37,0 g kwasnego weglanu sodowego w 100 ml wody, utirzymujac temperature —2°C.Po dodaniu calej porcji czynnika acylujacego przerywa sie oziebienie i prowadzi reakcje mie¬ szaniny w temperaturze pokojowej w czasie 2 go¬ dzin. Po tym czasie calosc odparowuje sie próz- 33 niowo do konsystencji gestej masy, w" tempera¬ turze nie przekraczajacej 40°C. g oleistej uzyskanej masy poreakcyjnej za¬ wierajacej okolo 60#/r soli dwusodowej karbend¬ cyliny, zmienne ilosci wody, kwasu 6-aminope- nicylanowego, soli dwusodowej kwasu fenyloma- lonowego, soli kuchennej, soli sodowej, penicyliny benzylowej, produktów rozpadowych oraz innych substancji rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i stra¬ ca acetonem osad w postaci kleistej masy o ja- snozóltym zabarwianiu. Mase te przenosi sie do nowej porcji 25 ml metanolu i rozpuszcza przy cdaglym mieszaniu. Nastepnie odsacza sie nieroz¬ puszczalny osad, a klarowny, jasny roztwór trak¬ tuje sde acetonem jak w przykladzie I. Otrzymuje sde okolo 5,5 g, tj. 90f/t wydajnosci teoretycznej, bialej sold dwusodowej karbendcyliny w postaci jednowodzianoi, wykazujacej identycznosc ze wzor¬ cem farmaceutycznym.Przyklad III. W podobny sposób jak w przy¬ kladzie I z 90§/t wydajnoscia oczyszczono dwuso- dowa sól penicyliny alfa-karboksylo-tienylomety- lowej.Przyklad IV. W podobny sposób, jak w przy¬ kladzie I oczyszczono karbenicyline przez krysta¬ lizacje z roztworów alkohol etylowy-izobutylome- tylo-keton.Przyklad V. W podobny sposób, jak w przy¬ kladzie I krystalizowano z duza wydajnoscia kar¬ benicyline z roztworu alkoholu metylowego przez wytracenie alkoholem butylowym. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób oczyszczania alfa-karboksylowych pocho¬ dnych penicylin, zwlaszcza karbenicyliny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl lub tienyl, a x dowolny kation, znamienny tym, ze te pochodne poddaje sie krystalizacji straceniowej z roztworów nizszych alkoholi alifatycznych, ko^ rzystnie metanolowych wyzszymi alkoholami wzglednie ketonami, korzystnie acetonem.84872 R-CH-CO-NH-, COO"X+ Q S /H3 PCH. ¦-li -w4 COO"X PL