PL84739B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 25-desacetyloryfamycyny, a zwlaszcza pochodnych 25-desacetyloryfamycyny SV o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien oznaczony symbolem A oznacza ewentualnie podstawiony pierscien 1,4- -hydrochinonu przedstawiony fragmentarycznym wzorem 5 stanowiacy uklad ryfamycyny SV.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 150 046 znany jest sposób wytwarzania antybiotyku — ryfamycyny, przez fermentacje szczepu istr. mediterranei ATCC 13 685.Otrzymany antybiotyk stanowi mieszanine biolo¬ gicznie aktywnych substancji sposród których jed¬ na jest rylfamycyna B o sumarycznymi wzotrze C89H49N014. Charakterystyczna cecha tego zwiazku jest to iz wykazuje on wzrost aktywnosci wyste¬ pujacy po rozpuszczeniu go w wodzie, tj. zdolnosc do przeksztalcania sie w inna pochodna o wyzszej aktywnosci antybakteryjnej, zwana ryfamycyna S o wzorze sumarycznym CgyH^NO^.Ryfamycyne 3 moizha przeksztalcic za pomoca lagodnej redukcji w nowy antybiotyk zwany ry¬ famycyna SV o wzorze sumarycznym CS7H.4jN012.Sposób wytwarzania ryfamycyny SV sprowadza sie do utlenienia ryfamycyny B (fragmentaryczny wzór 2) do ryfamycyny O (wzór 3), hydrolizy ry¬ famycyny O do ryfamycyny S (wzór 4) przebiega¬ jacy z wydzieleniem czasteczki kwasu glikolowego ' i zredukowania ryfamycyny S do ryfamycyny SV.Zarówno ryfamycyna S jak i ryfamycyna SV sa pozbawione grupy metanokarboksylowej.Strukture wymienionych ryfamycyn i sposób ich wytwarzania przedstawia zalaczony schemat 1, uwzgledniajacy tylko pierscien naftalenowy wcho¬ dzacy w sklad czasteczki tych zwiazków, natomiast uklad pierscieni ilustruje ogólny wzór 6, w którym pierscien oznaczony symbolem A oznacza ewentual¬ nie podstawiony pierscien 1,4-chinonu lub ewen¬ tualnie podstawiony pierscien 1,4-hydrochinonu o wzorze 2 stanowiacy uklad ryfamycyny B lub o wzorze 3 stanowiacy uklad ryfamycyny O, albo o wzorze 4 stanowiacy uklad ryfamycyny S wzglednie o wzorze 5 stanowiacy uklad ryfamycyny SV.Budowa tych zwiazków zostala wyjasniona przez Preloga i wspólpracowników i opublikowana w Experientia 20, 336(1964).Wiadomo jest, ze szereg substancji charakteryzu¬ jacy sie wysoka farmakologiczna aktywnoscia cze¬ sto znajduje ograniczone zastosowanie w lecznic¬ twie ze wfcgledu na slaba rozpuszczalnosc w wodzie jak i plynach fizjologicznych umozliwiajaca uzy¬ skanie wysokiego stezenia tych zwiazków we krwi lub surowicy.Opis patentowy nr 63 618 (zgloszenie P-123 387) podaje sposób wytwarzania pochodnych ryfamycy¬ ny charakteryzujacych sie wieksza rozpuszczalnos¬ cia, a mianowicie 25-desacetyHoryfamycyn przez hydrolizyczne odszczepieriie grupy CH8GOO— umiej¬ scowionej przy atomie wegla w pozycji 25. Desa- 84 73984 739 cetylacje prowadzi sie za pomoca alkalicznej hy¬ drolizy, w odpowiednim (rozpuszczalniku.Sposób ten jest szczególnie dogodny do wytwa¬ rzania Tytfamycyny S i SV. Innymi ryfamycynami latwo ulegajacymi desacetylacji sa ryfamycyny podstawkowe w polozeniu 3 jak 3nformyloTyfamycy- na SV i jej funkcyjne pochodne, tj. w których grupa 3-formylowa jest zwiazana ze zwiazkami za¬ wierajacymi pierwszorzedowa grupe aminowa two¬ rzac ugrupowania: -^CH=£S^, tak jak 3-/4-metylo- -piperaizynyloiimdnometylo/^ryfamycyna SV, 3-me- tol^4intriea»etylo-i7^naycyna SV, 3^fenyloimino- -metylo-ryfemycyna SV, metylo-, etyflo-, propylo-, dwumetylo-, dwuprojpylohydrazony, a ogólnie mono- i dwualkilohydrazpny 3-formyloryfamycyny SV, oksymy, hydfrazony, arylohydrazony 3-formyloryfa- -ny SV i wiele innych.Stwierdzono, ze inna przydatna 3-podstawiona ry- famycyna sa pochodne aminometylowe (tak zwarcie zasady Mamnieha) na przyklad 3-amine-, 3-alkilo- amino-, 3-dwualkdló-aiminometydo-rylfamycyny S i SV i analogi, w których zasadowym skladnikiem podstawnika w polozeniu 3 jest rodnik pirolidyny, plperydyny, morfeKny, piperazyny, jak równiez rodniki takie podstawione w heterocyklicznym pierscieniu. Innymi przydatnymi ryfamycynami sa ryifamycyny zawierajace w polozeniu 3 grupy za¬ sadowe z atomem azotu, jak 3-aminb-, 3-pirolidy- no-, 3-morfolino-, 3-piperydyno-, 3-pfiperazyno-ry- famycyna, lufo odpowiednio amidy lub hydrazydy ryifamycyny 30 B oraz ryfamycyny zawierajace do- kondensowany pierscien w polozeniach 3, 4, jak po&ctokty kondensacji rytfamycyny O i S z o-feny- lenodwuamina, 2,3-dwuaminopirydyna, 4,5-dwuami- no^B-tfóuracylem, 2-amino-fenolem, 4-chloro- i 4- -n)rtiii-^-^minO(flenolem, kwasem 3-hydroksy-aritra- nfilowyin, 1-amino-2-naftolem, 3,4-dwuaminoltolue- nem itd.Stwierdzono ze 25-desacetyioryfamycyne S o Ogól- nyim wzorze 1, w którym pierscien oznaczony sym¬ bolem A stanowi ewentualnie .podstawiony pierscien 1,4-chinonu o wzoTze 4, mozna poddac dzialaniu od¬ powiedniego srodka redukujacego, takiego jak kwas askorbinowy i wytworzona desacetyloryfamycyne SV o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien ozna¬ czony symbolem A stanowi ewentualnie podsta¬ wiony pierscien l^hydrochinonu o wzorze 5, prze¬ ksztalcic ponownie w 25-desacetyloryfamycyne SV, o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien oznaczo¬ ny symbolem A ma wyzej podane znaczenie.Otrzymane pochodne desacetyloryfamycyn Sv i SV mozna wiec przemieniac jedna w druga, po- nadfto przy zastosowaniu odpowiedniego srodka re¬ dukujacego mozna otrzymac odpowiednie szescio- • wodorowe pochodne w lancuchu alifatycznym cza¬ steczki ryifamycyny. Reakcje te mozna przeprowa¬ dzic znanymi sposobami. Przykladowo pierwsza o- peracje mozna przeprowadzic przy stosowaniu od¬ powiednio kwasu astorbinolwego, podczas gdy dwu¬ tlenek platyny moze byc s^oaaTOaoy jata katali¬ zator w ostatnim proceteie.Przyklad I. Wytwarzanie 2HMlasic«ftylD-cy- famycyny SV. Metanolowy roztwór desacetylo-ry- /famycyny S potraktowano nadmiarem wodnego roztworu askartoinlianu sodu i pozostawiono na kil¬ ka minut. Nastepnie roztwór zakwaszono, ekstra¬ howano chloroformem, wysuszono i wlpannBeno.Pozostalosc zawiera desacetylo-ryfaniycyoc SV o wartosci Rfj^ €g5i2 (cienkowarstwowy cteMftato- gram na zelu krzemionkowym, impregnowanym kwasem cytrynowym, przy zastosowaniu jako fazy rozwijajacej ch!tarbJft)frmu z 10°/o-metanolu wartosc RfRO oznacza wartosc Rf w odniesieniu d» war- i* tosci Rf dla ryfa-mycyny O przyjetej za 2).. Przyklad liL Wytwarzanie 1f- -heksahydroryfaJnycyny SV. Roztwór metanolowy desacetylonszesciowodorory^amycyny S potraktowa¬ no nadmiarem wodnego roztworu askorbinianu so- » dui pozostawiono w spokoju w ciagu kilku minut.Nastepnie roztwór zakwaszono i ekstrahowano chloroformem1 a wyciag wyroszono i odparowano.Pozostalosc sklada sie z desacetyloheksahydro-ry- famyeyny SV o wartosci B*RO 0,52 (cienkowarst- » wowy chromaitograim na zelu krzemionkowym, impregnowanym kwasem cytrynowym, przy zasto¬ sowaniu chloroformu z 10% metanolu jako fazy rozwijajacej KfRO oznacza wartosc Rf w odnie¬ sieniu do tej wartosci ryifamycyny O przyjetej so jako 1.(Przyklad UL Wytwarzanie 25-desacetylo-3- -metyloamino-Tyfamycyny SV. Roztwór metanolo¬ wy desacetylo-3-metyloaminoryfamycyny S potrak¬ towano nadmiarem wodnego roztworu askorbinia- 85 nu sodu i pozostawiono w spokoju w ciagu kilku minut. Nastejpnie roztwór zakwaszono, ekstrahowa¬ no chloroformem, pozostalosc wysuszono i ocza¬ rowano. Pozostalosc zawierala 25-delsaeetylo-3-me- tyloamino-ryfamycyne SV o wartosci \Rt^=Q$ 40 (cienkowarstwowy chromatogram na zelu tazemion- ktowym, impregnowanym kwasem cytrynowym, przy zastosowaniu jako fazy ruchomej chloroformu z */o metanolu — wartosc R*BO oznacza wartosc Rf w odniesieniu do wartosci Rf dla ryfamycyny 45 O przyjetej jako 1. poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego, takiego jak k&a& askorbinowy.84 739 CH3 CH3 OH OH i CH,. Jv JL .NH Wzór 2 OH O , CH,. X X NH srodek r«dukujacij' Schemot f84 739 CH3 CH3 CH,COO CH30 ^CH, Wzór 6 fiTiuOTEKA Bltk 1584/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 25-desaeetylo- -ryfamycyny o ogólnym wzorze 1, w którym piers- 50 cien oznaczony symbolem A oznacza ewentualme podstawiony pierscien l,4~hydrocMno«Uv przedsta¬ wiony fragmentarycznie wzorem 5, znamienny tan, ze pochodne z^desacertylo-ryfajnycyny o ogólnym wzorze 1, w którym pierscien oznaczony symbolem 55 A oznacza ewentualnie podstawiony piwscien 1,4- -chinonu,. przedstawiony fragmentarycznym, wzasem 4, odipowiadaijacy ukladowi ryfamycyny S* PL