PL84734B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, wykazujacych wlasciwosci terapeu¬ tyczne, fenyloimidazolidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub metoksylowa, R' oznacza zajmujaca po¬ lozenie meta lufo para grupe o wzorze -CHR1-Q-A, -CH2-A lufo -0-CH2-CHR1-Q-A, przy czym A ozna¬ cza grupe o wzorze 2 lufo o wzorze 3, Q oznacza grupe o wzorze -CH2- lufo ^CH/CH3/- atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa, mizsza grupe alkoksy- lowa lufo igrupe o wzorze hOOOhR5, Rs i R4 sta¬ nowia jednakowe lufo rózne podstawniki i ozna¬ czaja atomy wodoru, chlorowca, nizsze grupy alki¬ lowe lufo aUkofksylowe, lufo grupy trójfluoromety- lowe, albo razem tworza skondensowany 5-cio- lub 6-cioczlonowy pierscien alifatyczny lufo aro¬ matyczny, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe aminowa, monoalkiloaminowa lub dwualki- loaminowa* Z oznacza grupe pirydylowa lufo chino- linowa, R" oznacza atom wodoru, nizsza nierozga- leziona lufo rozgaleziona grupe alkilowa, alkeny- lowa, alkinylowa, hydroiksyaNkillowa, dwuaNkiilo- aminoalkilowa lufo benzylowa.

O ile wytworzone sposofoem wedlug wynalazku zasady wystepuja w postaci izomerów optycznie czynnych, np. w postaci pary enancjomerów, pary diasitereomerów, wówczas nalezy rozumiec, ze wy¬ nalazek dotyczy sposobu wytwarzania zarówno czystych postaci jak i ich mieszanin lub racema- tów i addycyjnych soli tych zasad z kwasami.

Jako grupy alkilowe i alkoksylowe lub jako nizsze grupy alkilowe i nizsze grupy alkgksylowe nalezy rozumiec takie sposród tych grup, które zawieraja na ogól 1—4 atomów wegla, zwlaszcza 1—2 atomów wegla.

Do rodników arylowych zalicza sie zwlaszcza rod¬ nik fenylowy i naftylowy. Jako atomy chlorowca korzystne sa atomy chloru i bromu.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje aminy o wzorze H—A, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Ra oznacza zajmujaca polozenie meta lufo para grupe o wzo¬ rach -CH2X, -CHR!-Q-X lufo ->O^OH2^GH]R1-Q-X, w których X lacznie z. atomem wodoru wywodza¬ cym sie ze zwiazku HA oznacza grupe odszcze- pialna w postaci HX, np. atom chlorowca, grupe o wzorze -0-SO2-alkil !lulb nO^SO^aryl, w obec¬ nosci srodka wiazacego zwiazek HX, np. weglanu potasowego, weglanu sodowego lub nadmiaru aminy.

Jesli zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku tworza racemat lulb diastereomeryczna pare antypodów, to mozna je w znany sposób rozdzie¬ lic na diastereomeryczne racematy lub na po¬ szczególne enancjomery.

Niektóre z sufostratów stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa znane, a inne moga byc wy¬ twarzane znanymi sposobami.

Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna- 84 7343 84 734 4 lazku sa stosowane praktycznie w postaci leków.

Oddzialywaja one tlumiaco na centralny uklad ner¬ wowy, neuroleptycznie, usmierzajaco, przeciwzapal¬ nie, spazmolitycznie, Ibronoholitycznie, obnizajaco na cisnienie krwi i ofonizaijaco na poziom choleste¬ rolu.

Zastosowanie praktyczne nowych substancji na¬ stepuje w postaci znanych preparatów farmaceu¬ tycznych zawierajacych dodatkowo nosniki i sub¬ stancje pomocnicze, np. w postaci tabletek, draze¬ tek, kapsulek, aerozoli, kropelek i roztworów do wstrzykiwan. Dawka jednostkowa wynosi 2—100 mg, korzystnie 5—50 mg (dla pacjenta o ciezarze 75 kg).

W celu dokladniejszego wyjasnienia podano nizej szczególowe postepowanie przy sporzadzaniu table¬ tek, drazetek i czopków.

TajieUka rwy Substancja ezyrmsr wy¬ tworzona sposobem we¬ dlug wynalazku laktoza skrobia kukurydziana drugorzedowy ortofosfo- ran wapniowy skrobia rozpuszczalna stearynian imagnezu oraz koloidany kwas krzemowy zawiera czesci wagowych 70 czesci wagowych 93 czesci wagowe 47 czesci wagowych 3 czesci wagowe 3 czesci wagowe 4 czesci wagowe Z substancji czynnej i z czesci calej ilosci sub¬ stancji pomocniczych w znany sposób sporzadza sie granulat. Granulat miesza sie z pozostalymi sklad¬ nikami i z mieszaniny wytlacza tabletki o ciezarze 250 mg kazda.

Rdzen drazetki zawiera: substancja czynna wy¬ tworzona sposobem wed¬ lug wynalazku laktoza skrobia kukurydziana drugorzedowy fosforan wapniowy stearynian magnezu skrobia rozpuszczalna oraz koloidalny kwas krzemowy 40 czesci wagowych 50 czesci wagowych 80 czesci wagowych 50 czesci wagowych 3 czesci wagowe 3 czesci wagowe 4 czesci wagowe.

Z podanych skladników w znany sposób sporza¬ dza sie rdzenie drazetek o ciezarze 230 mig kazda.

Rdzenie drazetek nastepnie drazetkuje sie za po¬ moca talku, cukru i gumy arabskiej.

Czopek zawiera: substancja czynna wy¬ tworzona sposobem wed¬ lug wynalazku laktoza sproszkowana maslo kakaowe czesci wagowych 45 czesci wagowych 1625 czesci wagowych so 40 45 50 55 wadza sie w stopionym masle kakaowym. Z inacy tej formuje isie czopki o ciezarze 1700 mg kaAiy.

Do szczególnie korzystnych substancji czynnych zalicza sie miedzy innymi l-[4-imidazolidyribn-/2/- -ylofenyloetylo]-4-/2-etylofenylo/-piperazyne, i l-[4- -imidazolidynon-/2/-ylofenyloetylo]-4-/2-metylofeny- lo/npiperazyne, a ponadto te sposród zwiazków o wzorze 1, w którym R" oznacza atom wodoru a Rx oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa.

Podane nizej przyklady wyjasniala blizej wy¬ nalazek.

Przyklad I. 28,4 g (0,1 mola) metanosulfo- nianu 2-/4-imidazolidynon-/2-/-ylofenylo/-etylowe- go, wytworzonego z 2-/2-imidazoiidynon-/2/-ylofe- nylo/-etanolu i chlorku 'metanosulfonylu' W piry¬ dynie, poddaje sie reakcji z 17,5 g N-2-metylo- fenylopiperazyny w 120 ml acetonitrylu w obec¬ nosci 21 g sody, ogrzewajac w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Otrzymany zwiazek o wzorze 5 wyodrebnia sie w postaci zasady o temperaturze topnienia 195°C.

Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, a R' oznacza grupe o wzorze 22, o wzorze 6, o wzorze 31 lub 32, oraz l-/4-imlidazolidynon-/2/-ylo-f.enyloetylo/-4-/3-chlo- rofenylo/npiperazyna (Me 446) i zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R' ma znaczenie podane nizej w tablicy.

Tablica Nr 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 1 20 21 22 23 Nazwa handlo¬ wa Me 339 Me 431 Me 432 Me 433 Me 447 Me 450 Me 448 Ren 173 Ren 176 Ren 178 Me 449 Ren 180 Ren 181 Ren 177 Me 457 Me 456 Me 458 Ren 212 Ren 016 Ren 218 Ren 224 Ren 225 Ren 226 R' o wzo¬ rze 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 a/. Kwas (temperatura topnienia lub rozkladu soli °C) b/. Temperatura topnie¬ nia Zasady (°C) a/. OH*SO8H/209 b/. 180—ilfiil a/. CHsSOaH/21il b/. 195 a/. CHaS03H/191 b/. 223 a/. CH8S08H/263^265 a/. CHaS03H/241 a/. CH,SO«H/271 a/. CHsSOaH/fllB—217 a/. HCi/299^301 a/. CH3S03JH/325 a/. CH3SO,H/269^271 a/. HC1/278—280 ¦a/. CH3S03H/235—236 a/. CH^SO«H/29i5—298 a/. CH3S03H/255^256 a/. CH3S08H/175 a/. CH3SO8H/202 a/. CH3S08H/211 b/. 152 a/. CH3SO3H/248^250 a/. CH3S08H/236-^238 a/. CH3SO3H/300—301 a/. CH8S08H/218 a/. CH3S03H/275—279 a/. eH^SO3H/270 Laktoze starannie miesza sie z substancja czyn¬ na, a otrzymana mieszanine równomiernie rozpro- Ponadto analogicznie wytwarza sie zwiazek o 60 wzorze 29, którego chlorowodorek wykazuje tem¬ perature topnienia 256-^257°C.

We wzorach podanych w nastepujacym kolejno przekladzie II podstawnik Z oznacza grupe o wzo¬ rze 30. 65 Przyklad!!. Zwiazek o wzorze 36. 4-amino-v5 mm 6 acetofenon za pomoca izocyjanianu B-chloroetylu, a nastepnie traktowania wodorotlenkiem potaso¬ wym przeksztalca sie w 4-/imidazolidynon-/2/-ylo/- -acetoteion (o temperaturze topnienia 208°C), który poddaje sie reakcji z 1 molem bromu w chloro¬ formie, otrzymujac co-fbroimoketon o wzorze 37 (o temperaturze topnienia 176°C). 14,2 g bromoketonu w 200 ml etanolu, chlo¬ dzac lodem, zadaje sie powoli 2 g borowodorku sodowego, a nastepnie miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony bromek so¬ dowy odsacza sie. Do roztworu dodaje sie 0,5 ml wody i 17,6 g N-2-metylofenylopiperazyny, calosc pozostawia w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej, po .czym ogrzewa w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie wyodrebnia zwiazek koncowy o wzorze 36, wykazujacy temperature topnienia 221—223°C.

Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: zwiazek o wziorze 33, o wzorze 34, o wzorze 35, o wzorze 38, o wzorze 39, o wzorze 40, o wzorze 41 oraz l-/4-/imidazolidynon-/2/-ylo-fenylometylo/-4-fenylo- piperazyne, l-/4-imidazolidynon-/2/-ylo-fenyloetylo/- -4-/2-chinolilo/-piperazyne (Me 482) oraz zwiazek o wzorze 29.

Ponadto sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie: metanosulfonian 1^[4-/3-benzyloimidazolidynon-/2/- -ylo/-fenyloetylo]-4-/2-metylofenylo/-piperazyny, o temperaturze topnienia 194^-195°C (Me 462), dwuchiorowodorek 1- {4-[3-/2-dwumetyloaminoety- lo/-imidazolidynon-/2/-ylo]-fenyloetylo}-4-/2-mety- lofenylo/npiperazyny, o temperaturze topnienia 308°C (rozklad) (Me 465), dwuchiorowodorek l-{4-[3-/3Hdwumetyloaminopro- pylo/-imidazolidynon-/2/-ylo]-fenyloetylo}-4-/2-(me- tylofenylo/-piperazyny, o temperaturze topnienia 309°C (rozklad) (Me 466), chlorowodorek l-[4-/3-etyloimidazolidynon-/2/-ylo/- -fenyloetylo]-4-/2-metylofenylo/-piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 286°C (Me 479), chlorowodorek l^[4-/3-a'lliloimidazolidyhon-/2/-ylo/- -fenyloetylo]-4-/2-metylofenylo/^piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 287°C (rozklad) (Me 480), metanosulfonian 1-[4-/3-propargiloimidazolidynon- -/2/-ylo/-fenyloetylo]-4-fenyilo-piperazyny, o tempe¬ raturze topnienia 232—233°C (Me 483), siarczan l-[l-/4-imidazolidynon-/2/-ylo-fenylo/-l-n- -butylokarbamyloksyetylo]-4-/2-metylofenylo/-pipe- razyny, o temperaturze topnienia 127°C (rozklad) (Me 780). > OH WZdR 33 C2H5 Z-^C-CH2B, O WZdR 37 ch3 z-^ho-ch2-ch-ch-n/ fVCH(OH)-CH-N^;N-/~\ T^ OH N Y1 CH, treo erytro CL WZdR 38 WZdR 34 H3C-Q-CH2-CH2-hT^N^\ Z WZdR 35 OH Z-^^-CH-CH2-Ny WZdR 36 Z C2HS CH3 0-CH--CH-CH-N fcl 2 l 2 \ / OH WZdR 39 CH3 Z-^^-CH-CH-H^U-fA Cl 0CH3 WZdR 4084 734 z -^^o-ch2-ch2-ch2-n^n-Q> CH3 WZCfR 41 Bltk 1579/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl

Claims (2)

Zastrzezenie patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych fenyloimidazolidy- nonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub inetoksylowa, R' oznacza zajmujaca polozenie meta lub para 15 grupe o wzorze -CHR2-Q-A, -CH2-A lub -OJCH2- -CHR1-Q-A przy czym A oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, Q oznacza grupe o wzorze -CH2- lub o wzorze -CH/CH8/-, Ri oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub 20 grupe o wzorze -O-OO-R5, R« i R4 stanowia jedna¬ kowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, nizsze grupy alkilowe lub alko- ksylowe, lub grupy trójfluorometylowe, albo wspól¬ nie tworza skondensowany 5-cio- lub 6-cioczlono- 25 wy pierscien alifatyczny lub aromatyczny, R5 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa lub grupe aminowa, monoalkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, Z ozna¬ cza grupe pirydynowa lub chinolilowa, R" oznacza atom wodoru, nizsza nierozgaleziona lub rozgale- |0 zdona grupe alkilowa, alkenylowa, alkkiylowa, hydroksyalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub ben¬ zylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze amine o • wzorze H—A, w którym

1. A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji 35 ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Ra oznacza zajmujaca polozenie meta lub para grupe o wzo¬ rach -€H2-X, -CHR!-Q-X lulb nO^GH2-CHR1-Q^X, w których X lacznie z atomem wodoru wywodzac cym sie ze zwiazku H—A oznacza grupe odszcze- 40 pialna w postaci HX, w obecnosci srodka wiaza¬ cego zwiazek HX i otrzymana zasade ewentualnie * przeprowadza w sól addycyjna, ewentualnie otrzy¬ mana najpierw sól addycyjna przeksztalca w wol¬ na zasade i/luib ewentualnie rozdziela na diaste- 45 reomery lub enancijomery.84 734 O II R"-N/C^N-^ I I CH2 CH2 WZdR 1 Z^3" CHj-CHg-N^-/^) CK WZdR 5 -N N WZdR 2 P-(CHA-Nv >-<^ C2H5 WZdR 6 -N N-Z WZÓR 3 O ii / CH2 CH2 WZdR 4 P-(CH2)2-N^N- CK WZdR 7 p-CHOH-CH-N^J-A p~(ch2)2-n^nhQ> CK WZdR 8 Cl WZdR 9 p-(ch2)2~nwn^Qk:i WZdR 10 P-(CH2)2-N^VC6H5 WZdR 11 p-(ch2)2-n3n^3 CF, WZdR 1284 734 P-CH-CH-N^N^\ CH, WZdR 13 P-CCHJ-N N

2. /2 WZdR 17 P"(ch2)2-n3n-0-ch3 CH, WZdR 14 P-(CH2)2-N N WZÓR 18 >p-(ch2)2-nwN^Qkch3 WZdR 15 CH. P-CCHa)rh(--..)jY^ CH p-(ch2)2-nQn^\^ WZdR 19 p-o-(chj,-nQn^3 2>3 WZdR 16 '3 p-(chj2-0-0 CH, 0C4H9 WZdR 20 WZdR 21 p-o-fclLL-rOj-/^ CH, WZdR 22 Ch3 WZdR 23 -CHfCH-N^N-£VcH3 CH, CH- WZdR 2484 734 -ChL-CH -Nx N 2 i CH -f\ CH. CH, WZÓR 25 ¦CH2-CH -N N- _ CH, CL WZÓR 26 -CH2-CH-N N CH. WZdR 27 O OCH3 HN- CH2 CH2 u \_ CH-CKrN 2 w' '2 Jv_M= WZtiR 29 C2H5 CH2 CH2 WZdR 30 p-CH-CH^N^^N^^HF OH WZdR 31 -O-L-CH-N N p-ch-ch2-nT];nh(3 oh r"^ WZÓR 3284 734 CH30 ch-ch0-nO^^~~S <*