Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu l,2,3,6-czterowodoro-4-piry- dylometylokarboksylowego o wartosciowych wlasci¬ wosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rj oznacza wodór, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, a R oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub o wzorze ogólnym 3, w których to wzorach R2 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkilenowa, tworzaca lacznie z R^ piecio- lub szescioczlonowy pierscien, R.^ i R4 oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5 lub 6 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, a R.-, oznacza gru¬ pe cykloalkilowa o 5 lub 6 atomach wegla lub grupe fenylowa, przy czym w przypadku gdy obie grupy R^ i R.-, oznaczaja grupy fenylowe, grupy te moga byc polaczone w pozycji orto bezposrednio lub przez mostek tlenowy, jak równiez ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami oraz soli czwartorzedowych oraz ewentualnie ich optycznie aktywnych antypo- . dów.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w naste¬ pujacy sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, a Rt ma wyzej podane znaczenie estry¬ fikuje sie za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym R ma podane wyzej znaczenie, a Y ozna¬ cza grupe odpowiednia do estryfikacji, taka jak grupa acyloksylowa, grupa N-imidazolilowa, atom chlorowca, grupa hydroksylowa lub grupa NaO—.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w ich sole addy¬ cyjne z kwasami lub sole czwartorzedowe. Sole wytwarza sie zwlaszcza z kwasami dajacymi sole fizjologicznie dopuszczalne, takimi jak kwasy chlo. rowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas metanosul- fonowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas cytry¬ nowy, kwas maleinowy, itd. Wytworzenie soli czwartorzedowych prowadzi sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 1 ze zwiazkami nada¬ jacymi sie do czwartorzedowania, np. z halogen¬ kami alkilowymi, estrami kwasu siarkowego lub estrami kwasu metanosulfonowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga wystepowac w postaci racematów. Rozszczepienie w optycznie aktywne antypody przeprowadza sie za pomoca optycznie aktywnych kwasów, np. kwasu L(+)— wzglednie D(—)-winowego w znany sposób. Ko¬ rzystnie mozna pozadane optycznie aktywne zwiaz¬ ki wytworzyc z odpowiednich optycznie aktywnych zwiazków wyjsciowych wedlug jednego z wymie¬ nionych wyzej sposobów.Zwiazki stosowane jako substancje wyjsciowe sa czesciowo nowe i moga byc wytworzone wedlug ogólnie znanych sposobów. Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 powstaja np. przez redukcje czwartorzedowych pirydylokarbinoli o wzorze ogól¬ nym 6, w którym R^ oznacza ewentualnie podsta- 84 07084 070 3 4 wiona grupe alkilowa, a X oznacza np. chlorowiec, za pomoca borowodorku sodowego.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi lekami zwlaszcza o dziala¬ niu antycholinergicznym. W porównaniu z klasycz¬ nym srodkiem spazmolitycznym jak atropina dzia¬ lanie ich jest wielokrotnie silniejsze, podczas gdy niepozadane dzialania uboczne, takie jak mydriasis, tachykardia i zahamowanie wydzielania sliny zre¬ dukowane sa do nieznacznej czesci ulamkowej. Te ostatnie cechy sa widoczne dopiero przy doswiad¬ czeniach z wielokrotnoscia dawki terapeutycznej.Z nowych zwiazków trzeciorzedowe aminy o wzorze 1, zwlaszcza gdy grupa Ri oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, wykazuja doskona¬ ly stosunek terapeutyczny pozadanego glównego dzialania do niepozadanych dzialan ubocznych.Czwartorzedowanie tych zwiazków za pomoca niz¬ szej grupy alkilowej, zwlaszcza grupy metylowej, wzmaga jeszcze znacznie terapeutyczne dzialanie, podczas gdy niepozadane dzialania uboczne prak¬ tycznie nie ulegaja wzmocnieniu. Szczególnie ko¬ rzystne wlasciwosci posiadaja estry kwasu benzy¬ lowego lub estry kwasu a-fenylocykloalkanooctowe_ go o wzorze ogólnym 1. Stosuje sie dawki 0,5—50 mg, korzystnie 1—20 mg.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac jako takie lub w kombina¬ cji z innymi srodkami farmaceutycznymi, takimi jak srodki do narkozy lub srodki uspokajajace. Od¬ powiednimi formami uzytkowymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, emulsje lub dyspergu¬ jace proszki. Tabletki otrzymuje sie przez zmiesza¬ nie substancji aktywnej lub substancji aktywnych ze znanymi srodkami pomocniczymi, np. obojetny¬ mi srodkami rozcienczajacymi, takimi jak weglan wapniowy, fosforan wapniowy lub cukier mleko¬ wy, srodki rozkruszajace, takie jak skrobia kuku¬ rydziana lub^ srodki wiazace, skrobia lub zelatyna, srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezo¬ wy lub talk i/lub srodki do uzyskania przedluzone¬ go dzialania, takie jak karboksypolimetylen, kar- boksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub octan poliwinylu. Tabletki moga równiez skladac sie z wielu warstw. Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni wytworzonych analogicznie do tabletek za pomoca srodków zwykle uzywanych w powlokach drazetkowych, np. kolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cu¬ kru. Dla uzyskania efektu przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci skladników rdzen moze równiez skladac sie z kilku warstw. Tak sa¬ mo powloka drazetkowa moze skladac sie z kilku warstw w celu uzyskania efektu o przedluzonym dzialaniu, przy czym moga byc zastosowane srodki pomocnicze wymienione wyzej przy tabletkach.Roztwory substancji aktywnych otrzymywanych 'wedlug wynalazku lub kombinacji substancji ak¬ tywnych moga jeszcze dodatkowo zawierac srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, glicery¬ na lub cukier, jak równiez srodki poprawiajace smak, np. substancje zapachowe, takie jak wanili¬ na, lub ekstrakt z pomaranczy. Moga one równiez zawierac pomocnicze substancje suspendujace lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodki zwilzajace np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenu, lub substancje konserwujace, takie jak p-hy- droksybenzoesan. Kapsulki zawierajace jedna lub kilka substancji aktywnych lub kombinacje sub¬ stancji aktywnych wytwarza sie np. w ten sposób, ze substancje aktywne miesza sie z obojetnymi no¬ snikami, takimi jak cukier mleczny lub sorbit, oraz kapsulkuje sie w kapsle zelatynowe. Czopki wy¬ twarza sie np. przez zmieszanie z przeznaczonymi do tego celu nosnikami takimi jak obojetne tlusz¬ cze lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.Nastepujacy przyklad wyjasnia sposób wytwarza¬ nia produktów wyjsciowych: a) l-Metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-kar- binol. W temperaturze od —5 do 0°C przy miesza¬ niu wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 22,8 g (0,6 mola) borowodorku sodowego w 50 ml n/10 roztworu wodorotlenku sodowego do roztworu 102 g (0,5 mola) bromku l-metylo-4-hydroksymetylo- -pirydyniowego (temperatura topnienia 118—120°C) w 600 ml metanolu. Roztwór reakcyjny po zakon¬ czonym dodawaniu miesza sie jeszcze w ciagu go¬ dziny w temperaturze 0°C oraz znacznie zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem na lazni wodnej przy temperaturze zewnetrznej 60°C. Pozostalosc zadaje sie 40% roztworem weglanu potasowego i wielokrotnie ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eterowego roztworu osuszonego nad NaoSO/, uzy¬ skuje sie surowy karbinol, który rektyfikuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 45,1 g (71% teorii); temperatura wrzenia 86—88°C przy 0,2 mm Hg.Dla wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza sie 43,7 g zasady w lodowatym kwasie octowym i przy oziebianiu lodem wprowadza sie chlorowodór. Wy¬ tracone krysztaly odsysa sie i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 51,8 g (2% teorii). Temperatura topnienia 152—154°C.Nastepujace produkty wyjsciowe otrzymuje sie w analogiczny sposób: b) l-Etylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-karbi- nol o temperaturze wrzenia 129—132°C przy 14 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze topnienia 136— 138°C (alkohol). c) l-Propylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-kar- binol o temperaturze wrzenia 139—142°C przy 17 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze topnienia 165—167°C (alkohol). d) l-Izopropylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo- karbinol o temperaturze wrzenia 137—139°C przy 17 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze topnie¬ nia 170—171°C (alkohol/eter). e) l-n-Butylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-kar- binol o temperaturze wrzenia 146—149°C przy 17 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze topnienia 153—156°C (acetonitryl). f) l-n-Pentylo-l,2,3?6-czterowodoro-4-pirydylokar- binol o temperaturze wrzenia 159—163°C przy 17 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze topnienia 150—151°C (acetonitryl/aceton). g) l-n-Heksylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo- karbinol o temperaturze wrzenia 169—173°C przy 17 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze topnie¬ nia 131,5—134°C (acetonitryl). 40 45 50 6084 070 6 h) l-Allilo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-kar- binol o temperaturze wrzenia 143—145°C przy 17 mm Hg; chlorowodorek o temperaturze wrzenia 124—126°C. i) l-(2-Fenyloetylo)-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydy- lo-karbinol o temperaturze topnienia 69,5—71°C (aceton/benzyna).Przyklad I. Metanosulfonian estru 1-metylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego. 163,65 g (1 mol) chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pi- rydylo-karbinolu i 234 g (1,05 mola) chlorku kwa¬ su a-fenylocyklopentanooctowego ogrzewa sie w 400 ml absolutnej pirydyny w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 2n kwasie solnym i kwasny roztwór wy¬ trzasa sie dwukrotnie kazdorazowo za pomoca 200 ml eteru. Faze kwasna alkalizuje sie za pomoca stezonego roztworu amoniaku i ekstrahuje dwukro_ tnie kazdorazowo za pomoca 500 ml eteru. Po wy¬ suszeniu ponad bezwodnym siarczanem sodowym eterowy roztwór zageszcza sie i surowa zasade (299 g to jest 95% teorii) przeprowadza sie W me¬ tanosulfonian.W tym celu rozpuszcza sie 299 g zasady w 1500 ml eteru i wkrapla przy mieszaniu 96 g kwasu metanosulfonowego. Wytracajace sie krysztaly od¬ sysa sie i kilkakrotnie przekrystalizowuje z ace¬ tonu.Wydajnosc: 305 g jest 74,6% teorii; temperatura topnienia 128—130°C. Chlorowodorek wykazuje tem¬ perature topnienia 153—155°C (aceton).Przyklad II. Metanosulfonian estru 1-metylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego 25,43 g (0,2 mola) l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylokarbinolu i 52,4 g (0,24 mola) estru metylowego kwasu a-fe¬ nylocyklopentanooctowego o temperaturze wrzenia 24 156—159°C przy 17 mm Hg i nD 1,5129 rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego n-heptanu. Po dodaniu 1 g metanolami sodowego mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, przy czym równoczesnie metanol powstajacy przy przeestryfi- kowaniu oddziela sie za pomoca rozdzielacza wod¬ nego. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie kilkakro¬ tnie z woda i nastepnie dwukrotnie po 150 ml 50% ' kwasu octowego. Kwasny roztwór w celu uwolnie¬ nia zasady alkalizuje sie przy oziebianiu lodem za pomoca stezonego roztworu amoniaku i ekstrahuje za pomoca n-heptanu. Roztwór heptanu dobrze osuszony nad bezwodnym Na2S04 zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60aC.Jako pozostalosc pozostaje 53,5 g (85,4% teorii) estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-me- tylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego w postaci jasnozóltego oleju, który przeprowadza sie w metanosulfonian. Temperatura topnienia 128— 130°C. Zwiazek jest identyczny ze zwiazkiem otrzy¬ manym wedlug przykladu I.Analogicznie do przykladu II otrzymano: Przyklad III. Chlorowodorek estru 1-metylo-- l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-(fenylo-|3-metylo-maslowego przez reakcje 1-me- tylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylokarbinolu z es- trem metylowym kwasu a-fenylo-|3-metylo-maslo- wego. Temperatura topnienia 182—185°C (acetoni- tryl).Przyklad IV. Metanosulfonian estru 1-mety- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowy kwasu a-fenylo-cykloheksanooctowego. 88,2 (0,54 mola) chlorowodorku l-metylo-l,2\3,6-czterowodoro-4-pi- rydylocarbinolu i 128 g (0,54 mola) chlorku kwasu a-fenylo-cykloheksanooctowego ogrzewa sie w 500 ml absolutnej pirydyny w ciagu 3 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Roztwór reakcyjny zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 20% kwasie solnym i kwasny roztwór wytrzasa sie z 300 ml eteru. Po potraktowaniu kwasnego roztworu za pomoca stezonego roztworu amoniaku uwolniona zasade ekstrahuje sie trzykro¬ tnie po 300 ml eteru. Polaczone fazy organiczne osusza sie ponad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc pozostaje 160,5 g (90,7% teorii) estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowe- go kwasu a-fenylo-cykloheksanooctowego w posta¬ ci jasnozóltego oleju. Eterowy roztwór zasady prze¬ prowadza' sie w metanosulfonian za pomoca malego nadmiaru kwasu metanosulfonowego. Temperatura topnienia 127—129°C (octan etylu).Analogicznie do przykladu IV otrzymano: Przyklad V. Chlorowodorek estru 1-etylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cykloheksylooctowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku l-etylo-l,2,3,6-czterowodoro_ pirydylokarbinolu z chlorkiem kwasu a-fenylo-cy¬ kloheksanooctowego. Temperatura topnienia 168— 170°C. Metylobromek topnieje w temperaturze 202— 204°C.Przyklad VI. Cytrynian estru l-metylo-1,2,3,6- -czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu 2-feny- lo-(3-metylo-walerianowego otrzymuje sie przez re-._ akcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro- -4-pirydylokarbinolu. z chlorkiem kwasu a-fenylo- -(3-metylo-walerianowego. Temperatura topnienia 142—144°C (rozklad).Przyklad VII. Chlorowodorek estru l'-mety- lo-l/,2,,3,,6/-czterowodoropirydylo-4/-metylowego kwasu 1-fenylo-cyklopentanokarbonowego otrzymu¬ je sie przez reakcje chlorowodorku l-metylo-1,2,3,6- -czterowodoro-4-pirydylokarbinolu z chlorkiem kwasu 1-fenylo-cyklopentanokarbonowego. Tempe¬ ratura topnienia 154—155°C (acetonitryl/eter).Przyklad VIII. Chlorowodorek estru 1-mety- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu dwufenylooctowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-piry_ dylokarbinolu z chlorkiem kwasu dwufenyloocto¬ wego. Temperatura topnienia 142—143°C (acetoni- tryl/eter). Metylobromek topnieje w temperaturze 155—158°C.Przyklad IX. Metanosulfonian estru l'-me- tylo-r,2/,3,,6/-czterowodoropirydylo-4/-metylowegO' kwasu ksanteno-9-karbonowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodo- ro-4-pirydylo-karbinolu z chlorkiem kwasu ksan- teno-9-karbonowego. Temperatura topnienia 150— 152°C (butanon). 40 50 55 6084 070 7 Przyklad X. Chlorowodorek estru 1-hietylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-y-metylo-walerianowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czte- rowodoro-4-pirydylo-karbinolu z chlorkiem kwasu a-fenylo-Y-metylo-walerianowego. Temperatura to¬ pnienia 125—127°C (octan metylu).Przyklad XI. Chlorowodorek estru 1-metylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu dwucyklopentylooctowego otrzymuje sie przez re¬ akcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro- -4-pirydylo-karbinolu z chlorkiem kwasu dwucy¬ klopentylooctowego. Temperatura topnienia 147— 148°C (aceton/eter).Przyklad XII. Winian estru l-metylo-1,2,3,6- czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-bu- tylo-cyklopentanooctowego otrzymuje sie przez re¬ akcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro- -4-pirydylo-karbinolu z chlorkiem kwasu a-butylo- -cyklopentanooctowego. Temperatura topnienia 103—106°C (acetonitryl).Przyklad XIII. Cytrynian estru 1-metylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-maslowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pi- rydylo-karbinolu z chlorkiem kwasu a-fenylo-ma¬ slowego. Temperatura topnienia 122—124°C (izo- propanol).Przyklad XIV. Chlorowodorek estru 1-izopro- pylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku 1-izopropylo- -l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-karbinolu z chlor¬ kiem kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego. Tem¬ peratura topnienia 143—145°C (octan etylu).Przyklad XV. Metylobromek estru 1-mety- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwa¬ su a-fenylocyklopentanooctowego 15,7 g (0,05 mola) estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo- -4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowe¬ go poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej z 7,13 g (0,075 mola) metylobromku w 50 ml ace- tonitrylu. Po 4 godzinach reakcji odsysa sie wytra¬ cone krysztaly i przekrystalizowuje z acetonitrylu az do stalej temperatury topnienia. Wydajnosc: 15,3 g (75% teorii); temperatura topnienia 185—187°C.Analogicznie do przykladu XIII otrzymano: Przyklad XVI. Metylobromek estru 1-metylo- -l,2!,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-cyklopentylo-fenyloglikolowego otrzymuje sie przez reakcje estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro- pirydylo-4-metylowego kwasu a-cyklopentylo-feny- loglikolowego z bromkiem metylu. Temperatura to¬ pnienia 200—203°C (acetonitryl).Przyklad XVII. Metylobromek estru 1-etylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego otrzymuje sie przez reakcje estru l-etylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego z bromkiem metylu. Tempera¬ tura topnienia 145—147°C (acetonitryl).Przyklad XVIII. Metylobromek estru 1-alli- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwa¬ su benzylowego otrzymuje sie przez reakcje estru l-allilo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego 8 kwasu benzylowego z bromkiem metylu. Tempera¬ tura topnienia 153—155°C (acetonitryl).Przyklad XIX. Metylobromek estru l'-mety- lo-l',2\3\6'-czterowodoropirydylo-4'-metylowego kwasu 1-fenylo-cyklopentanokarbonowego otrzy¬ muje sie przez reakcje estru l'-metylo-l',2',3',6'- -czterowodoropirydyio-4'-metylowego kwasu 1-fe- nylo-cyklopentanokarbonowego z bromkiem mety¬ lu. Temperatura topnienia 184—186°C (acetonitryl). io Przyklad XX. Metylobromek estru 1-etylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu szesciowodorobenzylowego otrzymuje sie przez re¬ akcje estru l-etylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4- -metylowego kwasu szesciowodorobenzylowego z bromkiem metylu. Temperatura topnienia 177— 179°C (acetonitryl/eter).Przyklad XXI. Metylobromek estru 1-mety- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwa¬ su dwucyklopentylooctowego otrzymuje sie przez reakcje estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo- -4-metylowego z bromkiem metylu. Temperatura topnienia 216—218°C (acetonitryl).Przyklad XXII. Metylobromek estru 1-izopro- pylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego otrzymuje sie przez reakcje estru l-izopropylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4- -metylowego kwasu benzylowego z bromkiem me¬ tylu. Temperatura topnienia 146—148°C (acetoni- tryl/octan etylu).Przyklad XXIII. Metylobromek estru 1-mety- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwa¬ su a-fenylo-cykloheksanooctowego 16,37 g (0,05 mo¬ la) estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4- -metylowego kwasu a-fenylo-cykloheksanooctowego poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej z 7,13 g (0,075 mola) bromku metylu w 2-50 ml ace¬ tonu. Po 3 godzinach reakcji wytracone krysztaly odsysa sie i przekrystalizowuje z mieszaniny eta¬ nol/eter z dodatkiem wegla aktywnego. Wydajnosc: 40 16,8 g (79,6% teorii); temperatura topnienia 200— 202°C.Przyklad XXIV. Chlorowodorek estru 1-ety- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwa¬ su benzylowego. Roztwór 14,1 g (0,1 mola) 1-etylo- 45 -1,2,3,6-czterowodoropirydylo-karbinolu w 100 ml absolutnego n-heptanu ogrzewa sie po dodaniu 26,7 g (0,11 mola) estru metylowego kwasu benzylowego i 100 mg etanolanu sodowego do wrzenia w ciagu trzech godzin przy mieszaniu. Powstajacy metanol 50 oddziela sie za pomoca rozdzielacza wodnego. Mie¬ szanine reakcyjna saczy sie na goraco przez wegiel w celu oddzielenia od nierozpuszczalnych skladni¬ ków i wytracajace sie przy oziebianiu krysztaly rozpuszcza sie przez dodanie eteru. Roztwór ekstra- 55 huje sie rozcienczonym kwasem solnym, kwasna faze alkalizuje sie przy oziebianiu za pomoca ste¬ zonego amoniaku i ekstrahuje sie eter 1-etylo- -l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego. Po wysuszeniu bezwodnym siarcza- 60 nem sodowym roztwór eterowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z acetonu. Wydajnosc: 21 g (59,8% teorii); temperatura topnienia 109—111°C. Chloro¬ wodorek: temperatura topnienia 187—188°C (aceto- 65 nitryl/metanol).84 070 9 Analogicznie do przykladu XXIV otrzymano: Przyklad XXV. Chlorowodorek estru 1-me- tylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-metylowego kwasu ben¬ zylowego otrzymuje sie przez reakcje 1-metylo- -l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylokarbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura to¬ pnienia 174—175°C. Metylobromek topnieje w tem¬ peraturze 224—228°C.Przyklad XXVI. Metanosulfonian estru 1-me- tylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentylooctowego.. 390,3 g (1 mol) bromometanolanu estru 4-pirydylometylowego kwasu a-fenylo-cyklopentylooctowego rozpuszcza sie w 2 litrach etanolu i podczas mieszania oraz dorywczego oziebiania do temperatury okolo 20°C dodaje sie porcjami w ciagu 1 godziny 1,5 mola borowodorku sodowego (57 g). Bez oziebiania mie¬ szanine reakcyjna miesza sie przez 3 godziny i po¬ zostawia na noc. Po odsaczeniu nierozpuszczalnych czastek oddziela sie etanol i pozostalosc zadaje to¬ luenem i woda. Faze wodna ekstrahuje dwukrotnie toluenem i polaczone roztwory toluenowe ekstrahu¬ je woda.Celem oczyszczania surowej zasady wytrzasa sie parokrotnie z buforem o wartosci pH = 3, faze organiczna suszy nad Na2S04 i zateza. (Wydajnosc 85% (266 g). Surowa zasade rozpuszcza sie w 2 li¬ trach octanu etylu, saczy przez wegiel i podczas mieszania i oziebiania wkrapla roztwór 80 g kwa¬ su metanosulfonowego (wartosc pH 2—3). Po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 274 g (80% wy¬ dajnosci teoretycznej), produktu o temperaturze to¬ pnienia 128—130°C (z acetonu).Przyklad XXVII. Chlorowodorek estru 1-me- tylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-cyklopentylo-fenyloglikolowego otrzymuje sie przez reakcje l-metylo-l,2,3,6-czterowodoro-4- -pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu a-cyklopentylofenyloglikolowego. Temperatura to¬ pnienia 145—147°C (aceton).Przyklad XXVIII. Chlorowodorek estru 1- -propylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowe- go kwasu benzylowego otrzymuje sie przez reakcje l-propylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Tempe¬ ratura topnienia 187—189°C (alkohol).Przyklad XXIX. Chlorowodorek estru 1-izo- propylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego otrzymuje sie przez reakcje l-izopropylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylokarbi- nolu z estrem metylowym kwasu benzylowego.Temperatura topnienia 155—157°C (aceton/eter).Przyklad XXX. Chlorowodorek estru 1-hek- sylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu benzylowego otrzymuje sie przez reakcje 1- -heksylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Tempe¬ ratura topnienia 146—148°C (aceton).Przyklad XXXI. Chlorowodorek estru 1-alli- lo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwa¬ su benzylowego przez reakcje l-allilo-l,2,3,6-cztero- wodoro-4-pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Temperatura topnienia 132— 134°C (aceton/eter).Przyklad XXXII. Metanosulfonian estru 1- - (2-fenyloetylo)-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-me- tylowego kwasu benzylowego przez reakcje l-(2-fe- nyloetylo)-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu benzylowego. Tempe¬ ratura topnienia 155—156°C (acetonitryl).Przyklad XXXIII. Chlorowodorek estru 1- -etylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu szesciowodorobenzylowego przez reakcje io l-etylo-l,2,3,6-czterowodoro-4-pirydylo-karbinolu z estrem metylowym kwasu szesciowodorobenzylowe¬ go. Temperatura topnienia 168—170°C (aceton/octan etylu).Przyklad XXXIV. Chlorowodorek estru l,2-,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego. Roztwór 15,65 g (0,05 mola) estru l-metylo-l,2,3,6-czterowodoropiry- dylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentano¬ octowego w 40 ml absolutnego toluenu zadaje sie powoli w temperaturze pokojowej roztworem 5,25 g (0,053 mola) fosgenu w 35 ml absolutnego tolu¬ enu i pozostawia na 48 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie w tem¬ peraturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem, po- zostalosc rozpuszcza sie w eterze i skladniki nie¬ rozpuszczalne odsacza sie. Eterowy roztwór prze¬ mywa sie 2n kwasem solnym i woda i po wysu¬ szeniu nad- bezwodnym Na2S04 zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostajacy jako reszta 3o ester l-chlorokarbonylo-l,2,3,6-czterowodoropirydy- lo-4-metylowy kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowe¬ go (14,65 g to jest 81% teorii) ogrzewa sie z 70 ml wody, przy czym zachodzi wydzielanie sie C02.Skoro tylko olej calkowicie przejdzie do roztworu goracy wodny roztwór saczy sie poprzez wegiel i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Surowy chlorowodorek oczyszcza sie przez wielokrotne przekrystalizowanie z acetonitrylu przy dodaniu wegla aktywnego. Wydajnosc: 7,1 g (42,2% 40 teorii). Temperatura topnienia 162—164°C.Przyklad XXXV. Chlorowodorek estru 1-izo- butylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego . otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku estru 1,2,3,6-czte- 45 rowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo- -cyklopentanooctowego z bromkiem izobutylu. Tem¬ peratura topnienia 171—174°C (acetonitryl/eter).Przyklad XXXVI. Cytrynian estru 1-propar- gilo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego 50 kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego otrzymuje sie przez reakcje chlorowodorku estru 1,2,3,6-czte- rowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo- cyklopentanooctowego z bromkiem propargilu. Tem¬ peratura topnienia 113—115°C (aceton/eter). 55 Przyklad XXXVII. Chlorowodorek estru 1- -benzylo-l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego przez reak¬ cje chlorowodorku estru 1,2,3,6-czterowodoropiry- dylo-4-metylowego z Lromkiem benzylu. Tempera- 60 tura topnienia 185—187°C (acetonitryl).Przyklad XXXVIII. Chlorowodorek estru l,2,3,6-czterowodoropirydylo-4-metylowego kwasu (+) lub (—)-a-fenylo-cyklopentanooctowego. 76 g (0,25 mola) racemicznego estru 1,2,3,6-czterowodoro- 65 pirydylo-4-metylowego kwasu a-fenylo-cyklopenta-11 84 070 12 nooctowego i 38,2 g (0,25 mola) kwasu L(+)-wino¬ wego rozpuszcza sie na goraco w 400 ml alkoholu.Krysztaly wytracajace sie przy oziebianiu przekry- stalizowuje sie z poczatku dwukrotnie z mieszani¬ ny metanol/etanol (1:1), a nastepnie z czystego metanolu az do ustalenia sie temperatury topnie¬ nia i skrecalnosci wlasciwej. Wydajnosc 36,7 g; temperatura topnienia 160—162°C; [a]^5 ^28° (c = = 5; DMSO). Z lugów macierzystych uzyskuje sie poza ta zasada z kwasem D(—)-winowym winian zasady lewoskretnej, który przekrystalizowuje sie z metanolu az do ustalania sie temperatury topnie¬ nia i skrecalnosci wlasciwej. Wydajnosc: 24 g; temperatura topnienia 160—162°C; [af^ — 28° (c = = 5; DMSO). Enancjomeryczne zasady, uwolnione z obu winianów za pomoca stezonego roztworu amoniaku, przeprowadza sie w znany sposób w ich chlorowodorki.Uzyskuje sie: chlorowodorek estru 1,2,3,6-cztero- wodoropirydylo-4-metylowego kwasu (+)-a-fenylo- -cyklopentanooctowego; temperatura topnienia 121,5—123,5°C (aceton/eter); [a]^5 +30,5° (c = 5; al¬ kohol); — chlorowodorek estru 1,2,3,6-czterowodoropiry- dylo-4-metylowego kwasu (—)-a-fenylo-cyklopenta- nooctowego; temperatura topnienia 120—122°C (ace¬ ton/eter); [a]p5 =—30°C (c = 5; (alkohol). PL PL