PL84056B1

PL84056B1 -

Info

Publication number: PL84056B1
Application number: PL15852572A
Authority: PL
Priority date: 1971-10-30
Filing date: 1972-10-28
Publication date: 1976-02-28
Also published as: ATA914672A; AT325601B; HU165774B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia stereizomerów l-[l'-(o-chlorobenzylo)-2'-piry- lo]-2-dwu-II-rzed.-butyloaminoetanolu, ewentualnie w postaci ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.W brytyjskim opisie patentowym nr 1154744 opi¬ sano niektóre piryloaminoetanole dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy.Zwiazkiem szczególnie uzytecznym z uwagi na dzialanie znieczulajace jest l-[l/-(o-chlorobenzy- lo)-2/-pirylo]-2-dwu-II-rzed.-butyloaminoetanol, na¬ zwany przez International Common Denomina- tion jako Viminolo/W.H.O. Chronicie, 1970, N. 3, list 25. Viminolo ma wzór przedstawiony na ry¬ sunku, na którym zaznaczono atomy wegla asyme¬ tryczne. Ze wzoru widac, ze istnieje 6 stereoizome¬ rów tego zwiazku, tworzacych 3 pary enancjome.- rów.W celu zdefiniowania konfiguracji przestrzennej szesciu stereoizomerów w opisie przyjeto nomen¬ klature JUPAC Tentative Rules for the Nomen- clature of Organie Chemistry 1970 35, 2849—2867.W szczególnosci, w przypadku bezwzglednej konfi¬ guracji dwu-II-rzed.-butyloaminy, oparto sie na bezwzglednej konfiguracji Il-rzed.-butyloaminy A. Kjaer, S. E. Hansen, Acta Chemica Scandinavia 1957, 11-1,898. Jesli chodzi o trzecie centrum asyme¬ trii (atom wegla w pozycji 1 etanolu), nie stwier¬ dzono zwiazku pomiedzy skrecalnoscia kazdego ste- reoizomeru a jego bewzgledna konfiguracja.Ze wzgledu na duze znaczenie terapeutyczne Vi- minolo oraz znany fakt, ze rózne stereoizomery sta¬ nowiace mieszanine racemiczna wykazuja rózna aktywnosc, opracowano obecnie sposób rozdziela¬ nia Viminolo. Stosowane dotychczas znane metody rozdzielania racematów nie daly w tym przypadku rezultatu.Problem ten, zgodnie z wynalazkiem, rozwiazano inaczej, przez przygotowanie do syntezy szesciu stereoizomerów 1- [1'- (o-chlorobenzylo)-2'-pirylo]- -2'-dwu-II-rzed.-butyloaminoetanolu o wzorze przedstawionym na rysunku. Stereoizomery te zi¬ dentyfikowano i okreslono ich charakterystyki ak¬ tywnosci i toksycznosci.Stwierdzono niespodziewanie, ze dzialanie znie¬ czulajace jednego z dwóch stereoizomerów o wzo¬ rze l-[l,-(o-chlorobenzylo)-2,-pirylo]-2-dwu-(R,R)- -II-rzed.butyloaminoetanolu jest blisko osiem razy wyzsze niz Viminolo, podczas gdy niektóre stereo¬ izomery o wzorze 1-[1'(o-chlorobenzylo)-2'-pirylo]- -2"-dwu-(S,S)-II-rzed.-butyloaminoetanolu i 1-[1'- -(o-chlorobenzylo)-2,-pirylo]-2-dwu-(S,R) -II-rzed.- -butyloaminoetanolu wykazuja przeciwne dzialanie w odniesieniu do pierwszego wymienionego izome¬ ru i morfiny.Nowe stereoizomery o wzorze przedstawionym na rysunku zidentyfikowano poprzez skrecalnosc wla¬ sciwa odpowiedniego p-hydroksybenzoesanu. p-Hydroksybenzoesan l-[l'-(o-chlorobenzylo)-2'- -pirylo]-2-dwu-(S,S)-Il-rzed.-butyloaminoetanolu o 84 05684 056 3 4 [a]™ =+24° ±3° (c = l% w metanolu) w dalszym ciagu opisu bedzie nazywany Si. p-Hydroksybenzoesan 1-[r-(o-chlorobenzylo) -2'- _pirylo]-2-dwu-(S,S)-II-rzed.-butyloaminoetanolu o Md° = +l°±0,5° (c = 4% w metanolu) bedzie nazywany S2. p-Hydroksybenzoesan l-[l,-(o-chlorobenzylo)-2/- -pirylo] -2-dwu- (R,R)-II- rzed.-butyloaminoetanolu o [a]^° = i° ±o,5° (c = 4% w metanolu) bedzie na¬ zywany Ri. p-Hydroksybenzoesan 1 -[1'-(o-chlorobenzylo) -2'_ -pirylo] -2-dwu- (R,R) -Il-rzed.-butyloaminoetanolu o [a]^6 =—24° ±3° (c = l% w metanolu); —22° ±3° (C = l,5% w metanolu); —19° ±3° (c = 4% w me¬ tanolu), [oc]578=—24° ±3° (c = l% w metanolu); —22° ±3° (c = l,5% w metanolu; —19° ±3° (c = = 4% w metanolu), [ metanolu; —27° ±3° (c = l,5% w metanolu); —21° ±3° (c = 4% w metanolu) [a]^ = —47° ±3° (c = = 1% w metanolu; —43° ±3° (c=l,5% w meta¬ nolu); —33° ±3° (c = 4% w metanolu), [a]^ .=- = —61° ±3° (c = l% w metanolu); —56° ±3° (c = = 1,5% w metanolu); —42° ±3° (c = 4% w meta¬ nolu).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) tego zwiazku, nazywanego dalej R2, przed¬ stawiono na rysunku. Widmo to otrzymano w urza¬ dzeniu XL 100 VARIAN, przy zastosowaniu CDCJ:5 jako rozpuszczalnika oraz czterometylosilanu jako wewnetrznego wzorca. p-Hydroksybenzoesan l-i[l'-(o-chlorobenzylo) -2'- -pirylo]-2-dwu(R,S)-II-rzed.-butyloamino(lR -f- 1S)- -etanolu bedzie dalej nazywany Mr.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych stereoizomerów prowadzi sie w l^ilku etapach.W pierwszym etapie otrzymuje sie zadany stereo- izomer dwu-II-rzed.-butyloaminy, zwlaszcza SS (+),RR(—) oraz R,S dwu-II-rzed.-butyloaminy. W tym celu poddaje sie reakcji optycznie czynna mo- no-II-rzed.-butyloamine z racemiczna Il-rzed.-bu- tylopochodna o wzorze X—CH(CH3)C2Hr„ w którym X oznacza brom, chlor, fluor, SO/, lub p—CH;{— —C6H4—S03, po czym oddziela sie optycznie czyn¬ na dwu-II-rzed.-butyloamine od R,S-dwu-II-rzed.- -butyloaminy przez frakcjonowana krystalizacje od¬ powiednich soli z polarnego rozpuszczalnika. Otrzy¬ many diastereoizomer dwu-II-rzed.-butyloamin (R,R-S,S-R,S) lub ich kwasnych soli addycyjnych kondensuje sie w drugim etapie z halogenkiem [l-(o-chlorobenzylo)-2-pirylo]-glioksylu. Nastepnie, w trzecim etapie procesu otrzymany N-N-dwu-II- -rzed.-butylo-[l-(o-chlorobenzylo)-2-pirylo-glioksy- loamid redukuje sie do l-[l,-(o-chlorobenzylo)-2/- -pirylo]-2-dwu-II-rzed.-butyloamino(lR + 1S) eta¬ nolu za pomoca wodorku metylu lub wodorku me¬ taloorganicznego. Czwarty etap procesu polega na wysoleniu mieszaniny dwóch diastereoizomerów za pomoca kwasu p-hydroksybenzoesowego. Otrzyma¬ ny p-hydroksybenzoesan jednego z dwóch diaste¬ reoizomerów oddziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z polarnych rozpuszczalników orga¬ nicznych a pozostaly p-hydroksybenzoesan drugiego diastereoizomeru wydziela sie z lugu macierzystego z poczatkowej krystalizacji mieszaniny p-hydroksy- benzoesanów.Pierwszy etap prowadzi sie korzystnie w obecno¬ sci organicznego, polarnego rozpuszczalnika, w tem- peraturze pomiedzy 0°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Rozdzielanie izomerów amin prowadzi sie przez sukcesywne frakcjonowane kry¬ stalizacje tworzacych sie z soli, z polarnych roz¬ puszczalników, gdyz wykazuja one rózna rozpusz¬ czalnosc. Takimi rozpuszczalnikami sa np. etanol i aceton.Potrzebny do drugiego etapu procesu halogenek [1-(o-chlorobenzylo)--2-pirylo]-glioksylu otrzymuje sie w reakcji l-(o-chlorobenzylo)-pirolu z halogen¬ kiem oksalilu w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika. Reakcje korzystnie prowadzi sie w tempera¬ turze ponizej 0°C. Wytwarzajacy sie w czasie re¬ akcji kwas chlorowcowodorowy usuwa sie z mie¬ szaniny reakcyjnej za pomoca srodków wiazacych kwas, takich jak pirydyna, trójalkiloamina, N,N- -dwualkiloanilina lub za pomoca strumienia gazu ^ obojetnego. Halogenek oksalilu stosuje sie tylko w niewielkim nadmiarze w stosunku do ilosci stechio- metrycznej i dodaje do niego powoli l-(o-chJoro- benzylo)-pirol, a nie odwrotnie.Reakcje pomiedzy halogenkiem [l-(o-chloroben- zylo)-2-pirylo]-glioksylu a odpowiednim stereoizo- merem dwu-II-rzed.-butyloaminy lub jej soli ad¬ dycyjnej prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika i srodka wiazacego kwas, takiego jak pirydyna, trójalkiloamina, N,N-dwualkiLoanilina, kwasny weglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Redukcje czyli etap trzeci sposobu wedlug wy¬ nalazku, korzystnie prowadzi sie za pomoca wodor¬ ku sodowo-bis-(2-metoksyetoksy)-glinowego, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, organicznego, w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Z mieszaniny diastereoizomerycznych soli, sól kazdego diastereoizomeru wydziela sie przez trak¬ towanie polarnymi rozpuszczalnikami, takimi jak aceton, izopropanol, etanol i ich mieszaniny, biorac pod uwage róznice rozpuszczalnosci kazdej soli w krytycznych warunkach. Przez rozpuszczenie 1 cze¬ sci wagowej mieszaniny soli w 6 czesciach objeto¬ sciowych wrzacego acetonu, oziebianie roztworu do temperatury pokojowej i przesaczenie, otrzymuje sie mieszanine bogata w jeden z dwu diastereoizo¬ merów, a izomer ten w postaci czystej otrzymuje sie przez powtórzenie krystalizacji w tych samych warunkach.Z lugu macierzystego z pierwszej krystalizacji otrzymuje sie przez ostrozne odparowanie do su¬ cha, mieszanine wzbogacona w pozostaly diastere¬ oizomer. Diastereoizomer ten w czystej krystalicz¬ nej postaci otrzymuje sie przez przekrystalizowanie mieszaniny z 6 czesci propanolu.Wydzielenie diastereoizomeru z lugu macierzy¬ stego mozna równiez uzyskac przez zatezenie tego lugu do objetosci, w której stosunek substancji rozpuszczonej do rozpuszczalnika bedzie równy 1 : 6 i oziebienie do temperatury pokojowej. Tak wydzie¬ lony staly produkt, bogaty w drugi diastereoizomer 40 45 50 55 605 84 056 6 odsacza sie i rekrystalizuje z izopropanolu lub acetonu.Badanie dzialania znieczulajacego kazdego izo¬ meru o wzorze przedstawionym na rysunku* pro¬ wadzi sie metoda, która opisali D'Amour i Smith w J. Pharmacol. 1941, 72, 74. Wartosci ED.-jn obli¬ czono w oparciu o linie prosta liniowej regresji, wartosci DL50, z odpowiednimi limitami odniesie¬ nia dla 95% (podane w nawiasach) obliczono meto¬ da, która podali Lichtfield i Wilcoxon w J. Phar¬ macol. 1949, 96, 99).Otrzymane wyniki zestawiono w tablicy I.Tablica I Zwiazek Viminolo Ri R2 Si s2 Mr , ED50 szczur mg/kg. do¬ otrzewnowe 12,5 20 1,3 20 20 20 DL-)0 mysz mg/kg dootrzewnowo 167 (140—198) 232 (195—276) 230 (200—264) 500 108 (85—122) 179 (149—213) Z podanych wartosci widac, ze nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazek R2 wykazuje dzialanie znieczulajace okolo 8 razy wyzsze niz Viminolo, a jego toksycznosc o okolo 30% nizsza niz Viminolo.Oznacza to ogromny postep w porównaniu do Vi_ minolo i zwiazek ten jest nowym zwiazkiem o za¬ skakujacym dzialaniu.Zwiazek S2, badany w szczególnosci w odniesie¬ niu do zdolnosci wytracania usuwanego syndromu, wykazal zaskakujace rezultaty, podobne do dziala¬ nia nolorfiny i naloksonu.Oprócz badan zdolnosci wytracania usuwanego syndromu, stereoizomery badano pod. wzgledem zdolnosci eliminowania zaleznosci organizmu przy stalym podawaniu razem z aktywnymi zwiazkami R2 i morfina.Niespodziewanie stwierdzono, ze oba zwiazki S2 i Mr silnie eliminuja zaleznosc organizmu wywo¬ lana przez zwiazki aktywne.Ponizszy przyklad wytwarzania zwiazku R2 ilu¬ struje sposób wedlug wynalazku. Pozostale stereo¬ izomery wytwarza sie w sposób analogiczny.Do 30 g bromowodorku R,R-(—)-dwu-II-rzed.- -butyloaminy dodaje sie w trakcie chlodzenia nad¬ miar 50% wodnego roztworu NaOH. Warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, suszy nad granulkami NaOH, dekantuje i destyluje znad granulek NaOH. Otrzy¬ muje sie 12,4 g aminy o Kp (757 torów) = 132— 133°C i [a]^° =—56,98°C.Do kolby o pojemnosci 1 litra zaopatrzonej w mieszadlo, termometr, belkotke do wprowadzania azotu i chlodnice zwrotna zabezpieczona rurka z chlorkiem wapnia, wprowadza sie roztwór 15 g (7 podan) Dootrzewnowo.Srednia ilosc 'drgawek na mysz 0,00 0,00 0,00 ,06 + 3,70 52,31 ± 7,63 ,64 + 4,12 I chlorku oksalilu w 130 ml bezwodnego pentanu i oziebia do temperatury —10°C. Przez roztwór w kolbie przepuszcza sie strumien suchego azotu 60 i wkrapla roztwór 18,9 g l-(o-chlorobenzylo)-pirolu w 60 ml pentanu, w trakcie mieszania, w takim tempie, aby utrzymac temperature —10°C. Miesza¬ nie kontynuuje sie jeszcze przez 1 godzine i pól 65 w tej samej temperaturze. Rozpuszczalnik i nad- Tablica II Test drgawkowy i rezultaty po uplywie '2 dni Drgawki wywolane przez Si (HC1) 50 mg/kg dootrzewnowo Ri (HC1) 50 mg/kg dootrzewnowo Mezo (racemat) (HC1) 50 mg/kg do¬ otrzewnowo S9 (HC1) 50 mg/kg dootrzewnowo Nalokson (HC1) Nalorfina (HBf) 50 mg/kg dootrzewnowo Zwiazek podawany w ciagu 2 dni Liczba myszy z drgaw¬ kami.Liczba myszy trakto¬ wanych 40/57 53/54 /13 Dootrzewnowo.Srednia ilosc drgawek na mysz 14,33 ±1,81 33,41 + 3,46 8,69+2,92 Liczba myszy z drgaw¬ kami, liczba myszy trakto¬ wanych 0/6 0/5 0/5 17/18 29/29 11/12 Przyklad. 303 g (4,15 mola) R(—)II-rzed.-bu- tyloaminy, otrzymanej z mieszaniny racemicznej II-rzed.-butyloaminy za pomoca kwasu L(+)wino- wego i D(—)winowego Thome., Ber. (1903), 36,582, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 600 ml absolutnego etanolu z 709 g (5,15 mola) R+S/-2-bromobutanu w ciagu 60—80 godzin.Mieszanine reakcyjna nastepnie chlodzi sie i ewen¬ tualnie zakwasza za pomoca etanolowego roztworu kwasu bromowodorowego i saczy na goraco. Prze¬ sacz oziebia sie w lodówce w ciagu 48 godzin, a nastepnie saczy pod obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 238 g bromowodorku R,R-(—)-dwu-II- -rzed.-butyloaminy, zanieczyszczonego bromowodor- kiem R,S-dwu-II-rzed.-butyloaminy i sladami bro¬ mowodorku R-(—)-II-rzed.-butyloaminy. Po trzy¬ krotnej krystalizacji produktu z acetonu otrzymuje sie 109 g bromowodorku R,R-(—)-dwu-II-rzed.-bu- tyloaminy o czystosci optycznej wyzszej niz 95%.Po nastepnej krystalizacji otrzymuje .sie optycznie czysty zwiazek o [a]D =2,27° (c = 6,45% w meta¬ nolu) i temperaturze topnienia 207—209°C.84 056 7 8 miar chlorku oksalilu usuwa sie z mieszaniny reak¬ cyjnej za pomoca strumienia azotu, przy niewiele obnizonym cisnieniu, podnoszac stopniowo tempe¬ rature do 40°C. Ogrzewanie i przepuszczanie azotu przerywa sie, a wytracony zólty osad chlorku kwa¬ sowego rozpuszcza sie w 190 ml dwuchlorometanu.Roztwór ten oziebia sie do temperatury —10°C i dodaje przy energicznym mieszaniu, roztwór bro_ mowodorku 20,75 g (R,R) (—)-dwu-II-rzed.-butylo- aminy i 20 g trójetyloaminy w 180 ml dwuchloro¬ metanu. Temperature podnosi sie stopniowo do 40°C i roztwór miesza jeszcze w ciagu póltorej go¬ dziny. Po oziebieniu roztwór przemywa sie woda, % wodnym roztworem HC1, nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i na koncu woda.Warstwe organiczna suszy sie nad MgS04, saczy i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie 33,8 g produktu, który oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny izopropanolu i heksanu zawierajacej 78% wagowych heksanu, odbarwienie za pomoca wegla aktywnego w meta¬ nolu, odsaczenie, odparowanie metanolu i rekrysta¬ lizacje pozostalosci z okreslonej wyzej mieszaniny izopropanolu i heksanu. Otrzymuje sie (—) N,N_ -dwu rylo]-glioksyloamid o temperaturze topnienia 104— 105°C i [a]l° =— 23,2° (c = 4,35% w metanolu).Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2,S(+)-N,N-dwu-II-rzed.-butylo-[l-(o-chlorobenzy- lo)-2-pirylo]-glioksyloamid o temperaturze topnie¬ nia 104—105°C i [a]'^0 =+23,3°C (c = 4,35% w me¬ tanolu), R,S-N,N-dwu-II-rzed.-butyloH[l-(o-chloro_ benzylo)-2-pirylo]-glioksyloamid o temperaturze topnienia 98,5—100,5°C, N,N-dwu-II-rzed.-butylo- -i[l-(o-chlorobenzylo)-2-pirylo]-glioksyloamid o tem¬ peraturze topnienia 87—89°C. Jako zwiazek wyj¬ sciowy stosuje sie handlowa dwu-II-.rzed,-butylo- amine, która jest mieszanina trzech stereoizomerów.W czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w belkotke do wprowadzania azotu, chlodnice zwrotna zabezpieczona rurka z wapnem sodowanym, mieszadlo, termometr i wkraplacz, umieszcza sie 29,5 g 70% benzenowego roztworu wodorku sodowo-bis-(metoksyetoksy) -glinowego i wkrapla 18 g (—)N,N-dwu-(RiR)-II-rzed.-butylo- -i[l-(o-chlorobenzylo(-2-pirylo]-glioksyloamidu w 40 ml bezwodnego benzenu. Temperature reakcji utrzymuje sie na poziomie 40°C przez regulowa¬ nie szybkosci wkraplania, które konczy sie po uply¬ wie okolo 50 minut. Ogrzewanie w temperaturze 40°C kontynuuje sie jeszcze w ciagu póltorej go¬ dziny, a nastepnie temperature mieszaniny reak¬ cyjnej obniza sie do 0°C. W celu rozlozenia nad¬ miaru wodorku dodaje sie ostroznie 4 ml wody.Znad wytraconego osadu dekantuje sie warstwe organiczna. Staly produkt ekstrahuje sie dwukrot¬ nie mieszanina równych objetosci 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i benzenu. Wy¬ ciagi benzenowe dodaje sie do poprzednio zdekan- towanej warstwy benzenowej i przemywa wielo¬ krotnie 10% wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego.Wszystkie warstwy wodne laczy sie i przemywa benzenem. Wszystkie warstwy benzenowe laczy sie, przemywa wielokrotnie woda, suszy nad MgSO/, i saczy. Przesacz odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem w temperaturze 60°C az do cal¬ kowitego usuniecia benzenu. 18,7 g oleistej pozo¬ stalosci rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i do otrzy¬ manego roztworu wkrapla sie w trakcie miesza¬ nia roztwór 6,2 g kwasu p-hydroksybenzoesowego w 2\5 ml acetonu. Roztwór odstawia sie na 12 go¬ dzin w temperaturze 0°C, wytracony osad saczy sie pod obnizonym cisnieniem, przemywa na sacz¬ ku lodowatym acetonem i pentanem i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzy¬ muje sie pierwsza frakcje 19,6 g produktu. Druga frakcje w ilosci 1,7 g mozna otrzymac z lugu ma¬ cierzystego zatezonego do Va pierwotnej objetosci i umieszczonego w lodówce. Produkt rozpuszcza sie nastepnie w 140 ml wrzacego acetonu. Do roz¬ tworu oziebionego do temperatury 35°C wkrapla sie w trakcie energicznego mieszania 500 ml zim¬ nej wody. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin i saczy. Osad przemywa sie na saczku woda i suszy w strumieniu powietrza w tempe¬ raturze 50°C. Otrzymuje sie 18,5 g p-hydroksyben- zoesanu l-i[l'-(o-chlorobenzyló)-2-pirylo] -2-dwu- -(R,R)-II~rzed.-butyloamino-(lR+lS)-etanolu. Mie¬ szanina tak otrzymanych diasteroizomerów ma temperature topnienia 125—130°C z rozkladem i skrecalnosc wlasciwa [a] zawarta miedzy —9° a —11°. Podane wartosci dotycza mieszaniny 1-.[1'- -(o-chlorobenzylo) -2'-pirylo]-2-dwu-(R,R)-II-rzed.- -butyloamiho-(lR-|-lS)-etanolu otrzymanej wedlug opisanej procedury. Jednakze, gdy w trakcie pro¬ cesu wprowadzi sie pewne modyfikacje warunków reakcji, np. zmiane stosunku dwóch izomerów, charakterystyki odpowiednich p-hydroksybenzoe- sanów moga zmieniac sie szeroko.Jedna czesc wagowa otrzymanej mieszaniny so¬ li rozpuszcza sie w 6 czesciach wagowych wrzace¬ go acetonu. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej, miesza w ciagu 1 godziny i saczy.Otrzymuje sie mieszanine wzbogacona w diastereo- izomer R2. Nastepnie krystalizacje z acetonu w tych samych warunkach powtarza sie i otrzy¬ muje bezbarwny, krystaliczny diastereoizomer R2 o temperaturze topnienia 136—137°C z rozkladem i [a]})6 =—18,5° (c = 4% w metanolu).Widmo NMR otrzymanego zwiazku przedstawia fig. 1. Lug macierzysty z pierwszej krystalizacji ostroznie odparowuje sie do sucha i otrzymuje sie mieszanine wzbogacona w diastereoizomer R^ Mie¬ szanine te ponownie krystalizuje sie z 6 czesci izopropanolu i otrzymuje czysty diastereoizomer RA.Zwiazek R± mozna równiez otrzymac przez zate- zenie lugów macierzystych do objetosci w której stosunek substancji rozpuszczonej do rozpuszczal¬ nika wynosi 1 : 6, oziebienie do temperatury poko¬ jowej i mieszanie w ciagu 1 godziny. Staly pro¬ dukt wzbogacony w diastereoizomer R± odsacza sie i wielokrotnie krystalizuje z izopropanolu lub ace¬ tonu. Otrzymuje sie krystaliczny, bezbarwny dia¬ stereoizomer Ri o temperaturze topnienia 127—129°C (z rozkladem) i [a]^0 = 1° (c = 4% w metanolu). 40 45 50 55 609 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania steroizomerów l-[l/--(o- -chlorobenzylo)-2'pirylo] -2-dwu-rzed.-butyloamino- etanolu o wzorze przedstawionym na rysunku, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie reakcji optycznie czynna mono-II-rzed.-butyloamine z racemiczna Il-rzed.-butylopochodna o wzorze X-CH(CH;l)GH:„ w którym X oznacza brom, chlor, fluor, SO^ lub p-CH3-C6-SO,i, oddziela sie optycznie czynna dwu- -Il-rzed.-butyloamine od R,S-dwu-II-rzed.-butylo- aminy przez frakcjonowana krystalizacje odpo¬ wiednich soli z polarnego rozpuszczalnika, otrzy¬ many diastereoizomer dwu-II-rzed.-butyloaminy kondensuje sie z halogenkiem [l-(p-chlorobenzylo) -2-pirylo]-glioksylu, otrzymany N,N-dwu-II-rzed.- -butylo-[l-(o-chlorobenzylo)-2-pirylo]-glioksylo- amid redukuje sie do l-[l,-(o-chlo(robenz,ylo)-2/- -pirylo] -2-dwu-rzed.-butyloamino(lR+lS) etanolu za pomoca wodorku metalu lub wodorku metalo¬ organicznego, mieszanine dwóch diastereoizomerów wysala sie za pomoca kwasu p-hydroksybenzoeso- wego, otrzymany p-hydroksybenzoesan jednego z dwóch diasteroizomerów oddziela sie przez frak¬ cjonowana krystalizacje z polarnych rozpuszczal¬ ników organicznych, a pozostaly p-hydroksybenzo¬ esan drugiego diastereoizomeru wydziela sie z lugu macierzystego z poczatkowej krystalizacji miesza¬ niny p-hydroksybenzoesanów.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 056 10 reakcje miedzy dwu-II-rzed.-butyloamina a zwiaz¬ kiem o wzorze X-CH(CH3)C2H5, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1 prowadzi sie w obec¬ nosci polarnych rozpuszczalników organicznych w 5 temperaturze pomiedzy 0°C a temperatura wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielenie optycznie czynnej dwu-II-rzed.-buty¬ loaminy od mezo-formy prowadzi sie na drodze 10 frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich bromo- wodorków z acetonu lub mieszaniny etanolu i ace¬ tonu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze drugi etap procesu prowadzi sie w obecnosci obo- 15 jetnego. rozpuszczalnika organicznego i srodka wia¬ zacego kwas chlorowcowodorowy, korzystnie takie¬ go jak pirydyna, trójalkiloaminy, N,N-dwualkilo- amilina, kwasne weglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. 20
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku sodowo- -bis-(2-metoksyetoksy)-glinowego w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, w tempera¬ turze pomiedzy temperatura pokojowa a tempe- 25 ratura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze frakcjonowana krystalizacje p-hydroksybenzoesa¬ nów prowadzi sie przez rozpuszczenie ich we wrzacym acetonie, w stosunku 1 :6 i ochlodzenie 30 do temperatury pokojowej.84 056 ' i ¦ i ¦ i—¦ r- W*"* X i ~^m \ J\J \ CHOH—CHr-NC^ N" ^CH(CH3)C2H5 rjj CH PZG Bydg., zam. 1641/77, nakl. 110-i-20 Cena 10 zl PL