Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzomorfanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe acyloksylowa, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, atom chlorowca, grupe cyjanowa, grupe aminowa, grupe karboksylowa, grupe karbamoilo- wa lub grupe sulfonylowa; Ri oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegia lub grupe o ogólnym wzorze (CmH/2m—p/+l(R9)p), w którym m oznacza liczbe calkowita 1—6, p ozna¬ cza liczbe calkowita 1 lub 2 a R9 oznacza grupe hy¬ droksylowa lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla; R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegia; R3 i R4 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkilotio, zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, grupe aminowa lub grupe hydroksylowa; R5 oznacza atom "wodoru lub grupe metylowa; R« oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla; R7 oznacza atom wodoru; grupe alkilowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe fenylowa lub grupe alkoksyfenylowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla w lancuchu; R8 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub Rj i R8 tworza grupe alkilidenowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub grupe karbonylowa z atomem wegla, do którego 10 15 25 30 podstawniki te sa przylaczone; n oznacza liczbe calkowita 2—4; przy czym gdy n jest liczba cal¬ kowita 2; Ri i R2 oznaczaja grupy metylowe, R oznacza grupe hydroksylowa lub atom wodoru, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, R3 musi oznaczac atom chlorowca; grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—3 atomów wegla, grupe alkoksylowa za¬ wierajaca 1—3 atomów wegla, grupe alkilotio, za¬ wierajaca 1—3 atomów wegla, grupe nitrowa, gru¬ pe trójfluorometylowa, grupe aminowa lub grupe hydroksylowa, zas gdy R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa zawie¬ rajaca 1—3 atomów wegla; Ri oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R3 i R4 ozna¬ czaja niezaleznie atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1—3 atomów wegla, gru¬ pe nitrowa, grupe trójfluorometylowa, grupe ami¬ nowa lub grupe hydroksylowa; R5, R6, R7 i Rg ozna¬ czaja atom wodoru; a gdy n oznacza liczbe calko¬ wita 3 lub 4 R2 musi oznaczac atom wodoru i ich soli, stosowanych jako srodki o dzialaniu uspoka¬ jajacym ból i nie powodujace nalogu.Wiele pochodnych benzomorfanu badano pod katem ich dzialania przeciwbólowego (patrz na przyklad patent belgijski 611 ©00 lub „Chemistry of the Opium Alkaloids, U.S. Public. Health Reports, Suppl. Nr 103, Washington (1932), ale prawie wszy¬ stkie z nich oprócz dzialania przeciwbólowego po- 53 2033 83 203 4 woduja nalóg i maja inne dzialanie uboczne, podob¬ nie jak morfina. Srodki te, podawane doustnie lub podskórnie powoduja zawsze znaczna depresje psy¬ chiczna. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w pró¬ bach na zwierzetach nie prowadza do powstawania nalogu.Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- morfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R, Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nie polega wedlug wynalazku na hydrolizie pochod¬ nych etylenodwuoksy o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R, Kl9 R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia.PacKpdCe'TbenroMolfanu o ogólnym wzorze 1, w! którym i/R^/fe^ la, ^4, R, He, R7, Rb maja wy- zaj podane znaczenie!mozna takze otrzymac w re- aicjWiw^weflo^fe^elji J6,7-benzomorfanu o ogólnym wgflfffc^ ff* W'lftfeiffi^ L, Rj, R2, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia, z reaktywnym haloidkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R3, R4 i n maja wy¬ zej podane znaczenie; X oznacza atom chlorowca a Y oznacza atom tlenu lub grupe etylenodwuoksy, a ponadto w przypadku gdy Y oznacza grupe ety¬ lenodwuoksy — na hydrolizie otrzymanej pochod¬ nej etylenodwuoksy o ogólnym wzorze 2.Substancje wyjsciowe stosowane do wytwarzania pochodnych 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 3 otrzymuje sie z odpowiednich pochodnych 2-mety- lo-6,7-benzomorfanu przez ich dementylacje. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 138 603 opi¬ suje proces przedstawiony na schemacie 1, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie R oznacza grupe metoksylowa lub acetoksy.Ponadto opisano szereg sposobów wytwarzania pochodnych 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, grupe hydroksylowa, grupe acetoksy, grupe nitrowa, grupe aminowa lub atom chlorow¬ ca; Rx oznacza atom wodoru, niskoczasteczkowa grupe alkilowa, grupe alkoksylowa luib hydroksy- alkilowa; R2 oznacza atom wodoru lub niskocza¬ steczkowa grupe alkilowa; R5 oznacza atom wodo¬ ru lub grupe metylowa; R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, R7 oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa luib grupe fenylowa; a R8 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub R7 i R8 tworza grupe karbamylowa lub grupe metylenowa lacznie z atomem wegla, do którego podstawniki te sa przylaczone, jak pokazano na schemacie 2 i sche¬ macie 3.Glówny proces przebiega na przyklad wedlug schematu 2, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie R, Rx, Ra, R5, R6 i R8 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza atom chlorowca lub wedlug schematu 3, przy czym we wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie R oznacza atom wodo¬ ru, grupe metoksylowa lub grupe hydroksylowa; Ri i R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a jezeli R oznacza grupe nitrowa, grupe karboksy¬ lowa, grupe karbamoilowa lub grupe sulfonowa, takie pochodne 2-metylo-6,7-banzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 5 wytwarza sie z odpowiednich 2-ami- nopochodnych poprzez pochodne dwuazoniowe, jak przedstawiono na schemacie 4, przy czym we wzo¬ rach wystepujacych w tym schemacie R oznacza grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, grupe karba¬ moilowa lub grupe sulfonowa a R^ R2, R5, R6 i R8 maja wyzej podane znaczenia.W sposobie wedlug wynalazku etylenodwuoksy- pochodne o ogólnym wzorze 2 przeprowadza sie w odpowiednia pochodna 6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 1 na drodze hydrolizy w obecnosci kwasu.Hydrolize etylenodwuoksypochodnych o ogólnym wzorze 2 prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad wody, alkoholu ta¬ kiego, jak metanol, etanol, n- lub izopropanol, n-bu- tanol itp., korzystnie w temperaturze w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.W reakcji tej nalezy stosowac katalityczna ilosc kwasu, na przyklad kwasów mineralnych takich jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy oraz kwas octowy itp. Reakcja przebiega zwykle w ciagu 0,5—2 godzin.Gdy chce sie otrzymac 2-podstawiona pochodna 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1 (gdzie R oznacza grupe acyloksy), prowadzi sie acylowanie zwiazku o ogólnym wzorze 1, (w którym R oznacza grupe hydroksylowa) bezwodnikiem lub halogen¬ kiem kwasowym.Otrzymane w ten sposób pochodne 6,7-benzomor¬ fanu o ogólnym wzorze 1 mozna konwencjonalnymi sposobami przeprowadzac w sole addycyjne z kwa¬ sami, na przyklad przez dzialanie kwasów orga¬ nicznych lub nieorganicznych, takich, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas maslowy, kwas ja¬ blkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas glutaminowy, kwas winowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas glikolowy, kwas glukonowy, kwas glukoronowy, kwas cukro¬ wy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas ftalowy, kwas salicylowy, kwas glicerynowy, kwas antranilowy, kwas cholowy, kwas pikolinowy, kwas pikrynowy, kwas indolilooctowy, kwas barbiturowy, kwas amidosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas solny, kwas bro- mowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nizej wymienione pochodne 6,7-benzomorfanu: 2'-hydroksy-2- [|3-/3,4-dwumetoksybenzoiloetylo]-5,9 -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [(W 2,5-dwumetylobenzoiloetylo] -5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [P-/3-fluoro-4-mety- lobenzoiloetylo] -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2,-hydroksy-2- [|3-/p-fluorobenzoiloetylo] -5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan; 2-{|3-/p-fluorobenzoiloety- lo] -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy- -2- [P-/p-fluorobenzoilo/-etylo] - -5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan; 2,-hydroksy-2- [|3-/m-fluorobenzoilo- etylo] -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydro- ksy-2- [B-/p-trójfluorometylobenzoiloetylo] -5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [B-/p- -chlorobenzoiloetylo] -5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- fan; 2'-hydroksy-2- [B-/p-metoksybenzoiloetylo] -5,9 -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [B-/p- -metylobenzoiloetylo] -5-metylo-9-etylo-6,7-benzo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 83 203 6 morfain; 2'-metoksy-2- [B-/p-fluorobenzoiloetylo] -5,9-dwumetylo-6,7Mbenzomorfan; 2r-hydroksy-2- [Y-/p-fluorobenzoilo/-n-propylo] -5-metylo-6,7-ben- zomorfan; 2'-hydroksy-2-[Y-(p-f luorobenzoilo)-n- -propylo]-5-etylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- -[Y-(p-metoksybenzoilo)-n-propylo]-5-metylo- 6,7 - benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[y-(ni-fluorobenzoilo)- -nipropylo]-5-metylo-6,7-ibenzornorfan; 2'-hydrb- ksy-2-[Y-(p-metylobenzoilo)-n^propylo]-5-etylo-6,7- -benzomorfan; 2-[y-(P-fluorobeinzoilo)-n-priQpylo]- -5-metylo-t5,7-benzomorfan; 2,-metoksy-2-[Y-(p- -chlorobenzoilo) -n-propylo] -5-metylo-6j,7- benzo¬ morfan; 2,-hydroksy-2-[Y-(3,4-dwumetoksylbenzo- Uo)-n-propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hy- droksy-2- [Y-(p-trójfluorometylobenzoilo) -n-propy- lo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[|3-(p- -fluorobenzoiloetylo] -5^metylo-6,7- benzomorfan; 2-[p-(p-fluorobenzottoetylo]-5-metylo-6,7-benzomor- fan; 2'-hydroksy-2-[|3-(p-metaksybenzoiloetylo] -5- -metylo-6,7-benzomorfan; 2-[p-(p-metoksybenzoilo- etylo]-5- metylo-6,7- benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [Y-(p-fluorobenzoilo) -n-propylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [Y-Cp-metoksybenzoilo) -n-propylo] -6,7^benzomor£an; 2'-hydroksy-2-[Y-(m-fluoroibenzo- ilo)-n- propylo] -6„7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [Y-(p-metylabenzoilo)-n-propylo] -6,7-benzomorfan; 2-[ydp-fluorobenzoilo)-n-propylo] -6,7-benzomorfan; 2'-metoksy-2- [Y-(p-chlorobenzoilo)-n-propylo] -6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [Y^(3,4-dwumetoksy- benzoilo)-n-butylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [Y-(p-trójfluorometylobenzoilo)-n-propylo] -6,7-ben¬ zomorfan; 2'-hydroksy-2- [Y-(3,4-dwumetoksybenzo- ilo)-n-propylo]-6,7^benzomorfan; 2-[Y-(p-metoksy- benzoilo)-n-propylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy- -2-[p-(p-fluorobenzoiloetylo] -6,7-benzomorfan; 2- - [P-Gp-fluorobenzoiloetylo] -6,7-benzomorfan; 2'-hy- droksy-2- [|3-(p-metoksybenzoilo-etylo] -6,7nbenzo- morfan; 2-[|3-(p-metO'ksybenzoilo)etylo}-6,7-benzo- morfan; 2'-hydroksy-2- (p-(3,4-dwumetoksybenzo- ilo)etylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[p-(m-flu- orobenzoilo)etylo] -6,7-benzomorfan; 2'-metoksy-2- -[Y-(P-f luorobenzoilo)-n-propylo] -5-(P-metoksyety- lo)- 6,7-benzomorfan; 2'-metoksy-2- [8-(p-metylo- benzoilo)-n-ibutylo] -5-(|3-meitoksyetylo)-6,7-benzo- morfan; 2-[y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5-((3-me- toksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [y-(p- -fluorobenzoilo)-n-propylo] -5~(|3-hydroksyetylo) -6,7-benzomorfan; 2'-metoksy-2-[8-(p-metoksyben- zoilo)n-propylo] -5-(p-metoksyetylo)-6,7-benzomor- fan; 2-[Y-(3,4-dwumetoksybenzoilo)-n-propylo] -5- (0-etoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2l-metoksy-2- [8- (m-fluorobenzoilo)-n-propylo] -5-(($-metoksyetylo) 6,7- benzomorfan; 2'-metoksy-2- [j3-(p-fluorobenzo- ilo)etylo] -5-(p-metoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2r- -hydroksy-2- [P-(p-fluorobenzoilo)etylo] -5-(f}-hy- droksyetylo)-6,7^benzomorfan; 2n[p-(p-fluorobenzo- ilo)etylo]-5-(P-metoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2'- hydroksy-2- [0-(p-metoksybenzoilo)etylo] -5-(p-me- toksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2'-nitro-2- {Y-(p-fluo- robenzoilo)-n-propylo] -5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan; 2r-amiino-2-[Y- (p-fluarobenzoilo)-n-propy- lo]-5,9- dwumetylo -6,7- benzomorfan; 2'- - chloro-2- [Y-(p-metQksybenzoilo)-n-propylo] -5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-nitro-2- [Y-(p-flu- orobenzoilo)-n-propylo] -5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-nitro-2- [Y^(p-fluorobenzoilo)-n-propylo] -6,7-ben¬ zomorfan; 2'-amino-2- [Y-Cp-fluorobenzoilo)-fn-pro- pylo] -5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-arnino-2- [y- (p-fluorobenzoilo)-n-propylo] -6,7-benzomorfan; 5 2'-nitro-2- [Y-dp-fluorobenzoilo)-n-propylo] -9-me- tylo-6,7-benzomorfan; 2'-amino-2- [y-Op-fluoroben- zoilo)-n-propylo] -9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-ni- tro- [Y-(p-metoksybenzoilo)-n-propylo] -6,7-benzo¬ morfan; 2'-nitro-2- [y-(p-fluorabenzoilo)-etylo]-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-chloro-2- [y-(p-me- toksybenzoilo)-n-propylo] -5- [p-metoksyetylo/-6,7- -benzomorfan; 2'-fruoro-2- [y^(p-fluorobenzoilo)-n- -propylo]-5,9-dwumetylo^6,7-benzomorfan; 2'-nitro -2- [|3(p-fluorobenzoilo)-etylo] -6,7-benzomorfan; 2'- [y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5,8,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-i[Y-(p-fluorobenzo¬ ilo)-n-propylo]-5,8,9-trójmetylo-6,7Hbenzomorfan; 2'- -hydroksy-2-[-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-n-pro¬ pylo]-5,8-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy- -2-[Y-(p-fluorobenzoilp)-nipropylo]-8-metylo-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2-i[p-p-fluorobenzoilo) etylo]-5,8,9^rójmetylo-6,7Hbenzomorfan; 2'-hydror ksy-3r-metylo-2- [y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[y-(p- -metoksybenzoilo)-n-propylo]-3,5-dwumetylo-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[y-(p-fluorobenzoilo)- -n-propylo]-5-metylo-8-keto-6,7-benzomorfan; X- -hydroksy-2-[Y-(-P-fluorobenzoilo)-n-propylo]- 5,9- -dwumetylo-8-metyleno-6,7-benzo- morfan; 2'-hydroksy-2- [y-(p-fluorobenzoilo)-n-pro¬ pylo]-3,5-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy- -3'-metylo-2- [y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-6,7- -benzomorfan; 2,-hydroksy-2-{Y-(3,4-dwumetoksy- benzoilo]-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan;2'-hydro- ksy-2-[p-(p-metoksybenzoilo)etylo]-5,8,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[y-(p-fluoro;benzo- ilo)-n-propylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'hydro- ksy-2-[2-[Y-(m-fluorobenzoilo)-n-propylo] -9-metylo- -6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[8-(p-fluorobenzo- ilo)-n-butylo] -9-metylo-6,7-benzomorfan; 2-hydro- ksy-2-[Y-(p-trójfluorometylobenzoilo)-nHprapylo]-9- -metylo-6,7Hbenzomorfan; 2'-hydiroksy-2^[y-(p-meto- ksybenzoilo)-n-propylo]-9-metylo-6,7nbenzomorfan; 2-[Y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-9-metylo-6,7-ben- zomorfan; 2H[f}-(p-metoksybenzoila)-n-propylo]-9- -metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[P-(p-flu¬ orobenzoilo)etylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2-[P- -(p-fluorobenzoilo(etylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[P-(p-metoksybenzoilo)etylo]-9-mety- lo-6,7-benzomorfan; 2[Y-(p-metoksybenzoilo)etylol- -9-metylo-6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[Y-(3,4- -dwumetoksybenzoilo)-n-propylo]-9-metylo-6,7-ben- zomorfan.Reakcje pochodnych 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 3 z reaktywnym halogenkiem o ogólnym wzorze 4 prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad w n-heksa- nie, benzenie, toluenie, ksylenie, chloroformie, dwu- metyloformamidzie, metanolu, etanolu, izopropano- lu itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, na przyklad weglanu sodu, weglanu pota¬ su, kwasnego weglanu sodu, kwasnego weglanu po¬ tasu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, amidku sodu, wodorku sodu, pirydyny i trójetyloa- miny. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083 203 7 8 Reakcja przebiega w temperaturze 20—200°C, ko¬ rzystnie 60—150°C. Otrzymany produkt latwo odzys¬ kuje sie; z mieszaniny reakcyjnej przez odsaczenie przy istniejacym stezeniu i dodatku wody i/lub do¬ wolnego innego rozpuszczalnika, w którym prze¬ sacz jest nierozpuszczalny lub ledwo rozpuszczalny.W procesie tym, gdy jako substancje wyjsciowa stosuje sie pochodne 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 5 otrzymane wedlug patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 138 603, wy¬ twarza sie nastepujace pochodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla lub grupe acyloksy; Rx i R2 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe za¬ wierajace 1—3 atomów wegla, R3 i R4 i n maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom tlenu lub grupe etylenodwuoksy, takie jak 2r-hydroksy-2-[3"- (2,5-dwumetylofenylo)-3", 3"-etylenodwuoksy-n-pro- pylo] -5,9-dwmetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [3"-(3,4-dwumetoksyfenylo)-3*, 3"-etylenodwuoksy- -n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hy- droksy-2-,[3"-(3-fluoro-4-metylofenylo)-3", 3"-etyle- nodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan; 2'-hydroksy-3-[3"-(p-fluorofenylo)-3", 3"- -etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan; 2/-hydroksy-2-[|3-benzoiloetylo)-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan; 2-[3"-(p-fluorofenylo)-3", 3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[3"-(p-fluorofenylo)-3", 3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[3"-(m-fluorofenylo)- -3", 3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[3"-(p-trójfluoro- metylofenylo)-3", 3"-etylenodwuoksy-n-propylo] -5,9 -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[3"-(p- -chlorofenylo)-3", 3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9 -dwumetylo*6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[3"-(p- -metoksyfenylo)-3", 3"-etylenodwuoksy-n^propylo] -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[3" (p-metylofenylo)-3^,3^-etyleno-diwuoksy-n-propy- lo]-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan; 2r-metoksy- -2- [3*- (p-fluorofenylo) -3",3"-etylenodwuoksy-n- -propylo]-5,9-dwuimetylo-6,7-benzo!morfan.Podobnie, gdy stosuje sie jako substancje wyj¬ sciowe pochodne 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 5 wytworzone sposobem podanym przez Everret L. May (Journal of Organie Chemistry 22, 1370 (1957), otrzymuje sie nastepujace pochodne 6,7- -benzomorfanu o ogólnym wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla; Ri oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla; a R3, R4, Y i n maja wyzej podane znacze¬ nie; 2,-hydroksy-2-[4//-(p-fluorofenylo)-4", 4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'- -hydroksy-2-[Y-benzoilo-n-propylo/-5-metylo-6,7- -benzomorfan, 2r-hydroksy-2-[4'/-(p-fluorofenylo)-4", 4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-5-etylo-6,7-benzomor- fan, 2r-hydroksy-2-[4''-(jp-metoksyfenylo)-4'',4'/-ety- lenodwuoksy-n-ibutylo] -5-metyl6-6,7-benzomorfan; 2-(p-benzoiloetylo)-5-metylo-6,7Hbenzomorfan; 2-[3"- (p-metoksyfenylo)-3/f,3"-etylenodwuoksy-n-propylo] -5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(m- -fluorofenylo)-4,/,4',-etylenodwuoksy-n-butyloi-5- -metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-me- tylofenylo)-4",4,,-etylenodwuoksy-n-butylo]-5-etylo- -6,7-benzomorfan; 2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-ety- lenodwuoksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; s 2'-metoksy-2- [4"-(p-chlorofenylo)-4'/,4"-etylenodwu¬ oksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-{5"-(3,4-dwumetoksyfenylo)-5/',5,/etylenodwu- oksy-n-pentylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hy- droksy-2-[4"-(p-trójfluorometylofenylo)-4,,,4,,-etylc- !o nodwuoksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'- -hydroksy-2-[3"-(p-fluorofenylo)-3",3//-etylenodwu- oksy-n-propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2-[3"- -(p-fluorofenylo)-3",3"-etylenodwuoksy-n-propylo] -5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-(|3-benzo- 15 iloetylo)-5-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- - [3"-(p-metoksyfenylo)-3",3"-etylenodwuoksy-n-pro- pylo]-5-nietylo-6,7-benzomorfan.Ponadto, gdy stosuje sie jako substancje wyjscio¬ we pochodne 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogól- 20 nym wzorze 5, wytworzone sposobem podanym przez Everret L. May (Journal of Medicinal Chemi¬ stry, 12, 405 (1969), otrzymuje sie nastepujace po¬ chodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 8, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe hydro- 25 ksylowa, grupe acyloksy lub grupe alkoksylowa za¬ wierajaca 1—3 atomów wegla; a R3, R4, n i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenia: 2'-hydroksy-2-[4"-(p- -fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-imetoksyfenylo) 30 -4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-(Y-benzoilo-n-propylo)-6,7-benzamor- fan; 2'-hydroksy-2-[4"- (m-fluorofenylo)-4",4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy- -(3|,4-dwumetoksyfenylo)-5'^5''-etylenodwuoksy-n- 35 -2- [4"-(p-metylofenylo)-4/f,4/'-etylenodwuoksy-n- -butylo]-6,7-foen!zoxnorfan; 2-[4"-(p-fluorofenylo)-4", 4^-etylenodwuoksy-n-butylo]-6,7-benzomorfan; 2'- -metoksy-2-[4"-(p-chlorofenylo)-4",4//-etylenodwu- oksy-n-butylo]-6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[5"- 40 -(3,4-dwumetoksyfenylo)-5",5"-etylenodwuoksy-n- -pentylo] -6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[4"(-p- -trójfluorometylofenylo)-4",4''-etylenodwuoksy-n- -butylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(3,4- - dwumetoksyfenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-n-buty- 45 lo]-6,7-benzomorfan; 2-(Y-benzoilo-n-propylo)-6,7- -benzomorfan; 2- [4"-(p-metoksyfenylo)-4",4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo] -6,7-benzomorfan; 2'-hydro- ksy-2- [3"-(p-fluorofenylo)-3",3"-etylenodwuoksy-n- -propylo]-6,7-benzomorfan; 2-[3"-(p-fluorofenylo)- 50 s^^^.etylenodwuoksy-n-propylol-e^-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[3,/-(p-metoksyfenylo)-3",3"-etyleno- dwuoksy-n-propylo] -6,7-benzomorfan; 2- [3"-p-me- toksyfenylo)-3'',3''-etylenodwuoksy-n-propylo]-6,7- - benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [3"-(3,4-dwumetoksy- 55 fenylo)-3,,,3//-etylenodwuoksy-n-propylo]-6,7-benzo- morfan; 2'-hydroksy-2-[0-benzoiloetyilo)-6,7-benzo- morfan; 2-(|3-benzoiloetylo)-6,7-benzamorfan; 2r-hy- droksy-2-[3'/-(m-fluorofenylo)-3",3',-etylenodwu- oksy-n-propylo]-6,7-benzomorfan. 60 Gdy jako substancje wyjsciowe stosuje sie po¬ chodne 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzo¬ rze 5, wytworzone sposobem wedlug patentu Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 480 638, otrzymu¬ je sie nastepujace pochodne 6,7-benzomorfanu o 65 ogólnym wzorze 9, w którym R oznacza atom wo-83 203 9 10 doru, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa lub acyloksy zawierajaca 1—3 atomów wegla, a R2, R3, R4, R5, n, m, Y i p maja wyzej podane znaczenia: 2,-metoksy-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"- etylenodwu- oksy-1"-butylo]-5-(P-metoksyetylo)-6,7-benzomor- fan; 2'-mefoksy-2-(Y-benzoilo-n-propylo)-5-(|3-me- toksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2- [4"-(p-fluorofenylo)- 4",4"-etylenodwuoksy-1"-butylo] -5-(P-metyloksyety- lo)-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [4"-(p-fluorofe- nylo) - 4",4"etylenodwuoksy-1"-butylo] -5-(|3 -hydro- ksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2/-metoksy-2-[5"-(p-me- tylofenylo)-5",5"-etylenodwuoksy-r'-pentylo]-5-(f3- -metoksyfenylo)-6,7-benzomorfan; 2'-metoksy-2- [4"- -(p-[metoksyfenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-^-buty¬ lo] -5-(|3-metoksyetylo)-6,7-banzomorfan; 2-(Y-benzo- ilo-n-propylo)-5-(|3-metoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2-[4"-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4",4"-etylenodwuoksy- -1"-butylo]-5- ((3-etoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2r- -metoksy-2- [4"-(m-fluorofenylo)-4,/,4,/-etylenodwu¬ oksy- l"-butylo]-5-(|3-metoksyetylo)-6,7-benzonior- fan; 2'-metok5y-2-[3"-(p-fluorofenylo)-3",3"-etyle- nodwuoksy-1" -propylo- 5- ((3-metoksyetylo) - 6,7-ben- zomorfan; 2'-hydroksy-2-[3"-(p-fluorofenylo)-3",3"- -etylenodwuoksy- l"-propylo] -5-(y-hydroksyetylo)- -6,7-benzomorfan; 2-[3"-(p-fluorofenylo)-3",3"-ety- lenodwuoksy-l"-propylo]-5-(j3-metoksyetylo)-6,7- -benzomorfan; 2'-metoksy-2-(j3-benzoiloetylo)-5-(|3- -metoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2-(Y-benzoiloetylo) -5-(P-metoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2r-metoksy-2- ^''-(p-metoksyfenyW-S^^^-etylenodwuoksy-l^-pro- pylo]-5-(|3-etoksyetylo)-6,7-benzomorfan.Ponadto pochodne 2'-amino-6,7-benzomorfanu otrzymane wedlug publikacji Everret L. May prze¬ prowadza sie w 2'-cyjanó-, karboksylo-, karbamo- ilo-, sulfo-, pochodne 6,7-benzomorfanu poprzez zwiazki dwuazoniowe.Otrzymuje sie wówczas nastepujace pochodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 10, w którym R oznacza grupe nitrowa, atom chlorowca, grupe nitrylowa, grupa aminowa, grupe karboksy¬ lowa, grupe karbamoilowa lub grupe sulfono¬ wa, a Ri, R2, R3, R4, n i Y maja wy¬ zej podane znaczenia: 2'-nitro-2-[4"-(p-fluorofenylo) -4",4"-etyleinodwuoksy-l "-butylo]-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan; 2r-amino-2- [4"-(p-fluorofenylo)- -4",4"-etylencriwuoksy-l "-butylo]-5,9-dwuinetylo- -6,7-benzomorfan, 2r-chloro-2-[4"- (p-metoksyfenylo) -4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan; 2'-nitro-2- [4"-(p-fluorofenylo)- -4",4"-etylenodwuoksy-1"-butylo]-5-metylo-6,7-ben¬ zomorfan; 2'-nitro-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-ety- lenodwuoksy-1"-butylo]-6,7-benzomorfan; 2' - amino -2- [4"-(p-fluorofeny]o)-4",4"-etylenodwuoksy-^-bu¬ tylo] -5-metylo-6,7-benzomorfain; 2'-amino-2-[4"-(p- -fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-6,7- -benzomorfan; 2'-nitro-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"- -etylenodwuoksy-l"-butylo]-9-metylo-6,7-benzomor- fan; 2'-amino-2-[4,'-(p-fluorofenylo)-4",4,'-etyleno- dwuoksy-1"-butylo] -9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'- -nitro-2-[4"-(p-metoksyfenylo)-4",4"-etylenodwuo- ksy-1"-butylo]-6,7-benzomorfan; 2'-nitro-2-[3"-(p- -fluorofenylo)-3",3"-etylenodwuoksy-l"-propylo]- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2r-nitro-2-(Y-ben- zoiloetylo)-6,7-benzomorfan; 2'-chloro-2-[4"-(|3-me- toksyfenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-5-(|3- -metoksyetylo)-6,7-benzomorfan; 2'-fluoro-2[4'S(p- -fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-nitro-2-[3"-(p- -fluorofenylo)-3",3"-etylenodwuoksy-l"-propylo]- 5 -6,7-benzomorfan.Takze, jesli jako substancje wyjsciowe stosuje sie pochodne 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 5, wytworzone jak opisano w opubli¬ kowanym niemieckim opisie patentowym (Deutsche Offenlegungchrift 2002864) i w publikacji Alberta Zierlinga (Journal of Medicinal Chemistry, 13, 9, 1970), otrzymuje sie nastepujace pochodne benzo- morfanu o ogólnym wzorze 11, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksy, a Rlf R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, n i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenia: 2-[4"-(p-fluorofenylo)- -4",4"-etylenodwuoksy-1"-butylo] -5,8,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofeny- lo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-5,8,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofe- nylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-5,8-dwume- tylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluoro- fenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-8-metylo- -6,7-benzomorfan; 2"-hydroksy-2n[3"-(p-fluorofeny- lo)-3",3"-etylenodwuoksy-l"-propylo]-5,8,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-3,-metylo-2-[4"-(p- -fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[4"-(p- -metoksyfenylo)-4",4"-etylenodwuoksy- l"-butylo] -3,5-dwumetylo-6,7-benzomorfan;, 2'-hydroksy-2- -[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-bu- tylo]-5-metylo-8-keto-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etyleno- dwuoksy-l"-butylo]-5,9-dwumetylo-8-metyleno-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2-(Y-benzoilo-n-propyk) -5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy- ^-buty¬ lo]-3,5-dwumetylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-3'- -metylo-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwu- oksy-l,'-ibutylo]-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [4"-(3,4-dwumetoksyfenylo) -4",4"-etylenodwuoksy - -l"-butylo]-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan; 2r-hy- droksy-2- [3"-(p-metoksyfenylo)-3",3"-etylenodwu¬ oksy-1"-propylo] -5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan.Ponadto, gdy jako substancje wyjsciowe stosuje sie pochodne 2-metylo-6,7-benzomorfan o ogólnym wzorze 5, wytworzone sposobem opisanym przez Everret L. May (Journal of Organie Chemistry, 25, 1386 (1969), otrzymuje sie nastepujace pochodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 12, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, gru¬ pe alkoksylowa, lub grupe acyloksy zawierajaca 1—3 atomów wegla, R2 oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—3 atomów wegla, a R3, R4, Y i n ma¬ ja wyzej podane znaczenia: 2r-hydroksy-2-[4"-(p- -fluorofenylo)-4",4" -etylenodwuoksy-1"-butylo]-9- -metylo-6,7-benzomorfan; 2r-hydroksy-2-[4"-(m- -fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]-9- -metylo-6,7-benzomorJ!an; 2'-hydroksy-2- ^"-(p-flu¬ orofenylo)-5",5"-etylenodwuoksy- l"-pentylo]-9-me- tylo-6,7-benzomorfain; 2'-hydroksy-2-[4"-(p-trójflu- orometylofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-l"-butylo]- -9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy-2-(Y-ben- zoilo-n-propylo)-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2r-hy- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 83 203 12 droKsy-2-[4,,-(p-«metoksyfenylo)-4/',4''-€tylenodwu- oksy-1"-butylo]-9-metylo-6,7-benzoimorfan; 2- [4"- -(p-fluorofenylo)-4//,4/,-etyl€nodwuoksy-l"-butylo]- -9-metylo-6,7-benzomorfan; 2-[4Mp-metoksyfenylo) -4'%4"-etylenodwuoksy-r'-butylo]-9-metylo-6,7-ben- zomorfan; 2-(Y-benzoilo-n-propylo)-9-metylo-6,7- -benzomorfan; 2'-hydroksy-2- [3"-(p-fluorofenylo)- -3",3"-etylenodwuoksy-1"-propylo]-9-metylo-6,7- -benzomorfan; 2- ^"-(p-fluorofeny^-^jS^-etyleno- dwuoksy-l,,-propylo]-9-metylo-6,7-benz(morfan; 2- -hydroksy-2-[3Mp-nletoksyfenylo)-3",3''-etyleno- dwuoksy-l"-propylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2- [3".(p_metoksyfenylo) ^"^''-etylenodwuoksy-1"- -propylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'-hydroksy- -2-(|3-benzoiloetylo)-9-metylo-6,7-benzomorfan; 2'- -hydroksy-2-[4M3,4-dwumetoksyfenylo)-4'',4"-ety- lenodwuoksy-1"-butylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan.Pochodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, posiadaja dwa stereoizomery: pochodne cis-6,7-benzomorfanu (gdy R2 we wzorze 1 oznacza podstawnik o konfiguracji a) i pochodne trans-6,7-benzomorfanu (gdy R2 we wzorze 1 ozna¬ cza podstawnik o konfiguracji 0). Kazdy z tych izo¬ merów wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza przez krystalizacje frakcyjna, destyla¬ cje frakcyjna i chromatografie kolumnowa. Ponad¬ to kazdy z tych izomerów wytwarza sie w reakcji cis- lub trans pochodnych-6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 3 z reaktywnym halogenkiem o ogól¬ nym wzorze 4.Dotychczas zbadano kilka sposobów wytwarza¬ nia cis i trans-pochodnych 6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 5. I tak, Everret L. May (Journal of Organie Chemistry, 28, 2470 (1963)) opisuje proces przedstawiony na schemacie 5, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, grupe metoksylowa lub grupe hydroksylowa; a kazdy z podstawników Rx i R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa. Ponadto F.M. Fry (Journal of Organie Chemistry, 28, 1869 (1963) otrzymywal tylko transpochodne 6,7-benzomor¬ fanu o ogólnym wzorze 5 na drodze syntezy przed¬ stawionej na schemacie 6. Równiez Everret L. May (Journal of Organie Chemistry, 22, 1366, (1957)) otrzymywal cis-pochodne 6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 5, poprzez nitrowanie, jak przedsta¬ wiono na schemacie 7.W przeciwienstwie do wyzej podanych metod, twórcy wynalazku otrzymali trans-pochodne 6,7- -benzomorfanu o ogólnym wzorze 5 na drodze przedstawionej na schemacie 3. Twórcy stwierdzili ze w reakcji wedlug schematu 8 nitrowanie zacho¬ dzi glównie w pozycji 2r, ale jako produkt otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze 13 lub 14. Sposób ten zostal dokladnie opisany w przykladzie 17.Tak otrzymane cis- i trans- pochodne 6,7-benzo¬ morfanu wydziela sie i oczyszcza podanymi wyzej sposobami, a nastepnie przez demetylacje przepro¬ wadza sie je w cis- lub trans- pochodne 6,7-benzo¬ morfanu o ogólnym wzorze 3, stanowiace w sposo¬ bie wedlug wynalazku substancje wyjsciowe.Ponadto kazdy z tych stereoizomerów posiada asymetryczny atom wegla. Otrzymuje sie wiec przy pomocy konwencjonalnych metod rozdzielania czte¬ ry rózne rodzaje optycznie czynnych pochodnych 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, to znaczy izomery (+)-cis,(—)-cis, (+)-trans,(-^-trans. Po¬ chodne 6,7-benzomorfanu takie Jak 2'-hydroksy- - 2,5,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan posiadaja silne s dzialanie przeciwbólowe, ale wykazuja tez dodatko¬ we niebezpieczenstwo powodowania nalogu.Dlatego wlasnie ich terapeutyczne zastosowanit jako srodków przeciwbólowych jest tak bardzo ograniczone. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze po¬ chodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1 nie wykazuja zespolu cech zagrozenia nalogiem w szcze¬ gólowych badaniach na zwierzetach, jak pokazano w tablicy 1. Na przyklad gdy zwiazki te podawa¬ no zwierzetom codziennie przez dlugi okres czasu doustnie lub podskórnie, nie wykazywaly one zad¬ nych objawów pogorszenia zdrowia.Tablica 1 Próba chronicznego podawania leku szczurom Zwiazek 2f-hydroksy-2-[y-(p- -fluorobenzoik)-n- -propylo]-5-metylo-6,7- -benzomorfan 2r-hydroksy-2-[y-(p- -fluorobenzoilo)-n-pro- pylo]-6,7-benzomorfan 2-[Y-(p-fluorobenzoilo) -n-propylo] -5-metylo -6,7-benzomorfan 2-[v-(p-fluorobenzoilo)-rj -propylo]-6,7-benzomor- fan a-2'-hydroksy-2,5,9- -trójmetylo-6,7-benzo- morfan Morfina Dawka (mg/kg) wstrzykiwana podskórnie codziennie w ciagu 4 tygodni 20 20 20 20 20 Brak syndro¬ mu ++ _i i i_ nil Szczury: szczep Wister, ^, waga ciala na po¬ czatku próby 150 g; kazda grupe stanowilo 20 zwie¬ rzat. Ponadto pochodne 6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 1 wykazuja slabe lub silne dzialanie w podskórnych testach bólowych a niektóre z nich wykazuja bardzo silne dzialanie znieczulajace (Ta¬ blica 2).Metoda ta oparta jest na charakterystycznym an¬ tagonizmie srodków przeciwbólowych w stosunku do typowego zespolu cech towarzyszacych sródo- trzewnowemu wstrzyknieciu 0,6% wodnego roztwo¬ ru kwasu octowego. Zespól ten charakteryzuja okresowe przeciwdzialania brzucha, skrecanie i od¬ wracanie tulowia i wyciaganie tylnych nóg.Do badania kazdej dawki uzywano 5 grup my¬ szy. Badane zwiazki podawano podskórnie 20 mi¬ nut przed wstrzyknieciem kwasu octowego. Noto¬ wano ilosc myszy nie reagujacych na ból.Wartosc ED50 obliczono metoda Lichtfielda — Wilcoxona.Niektóre z tych zwiazków wykazuja bardzo silne 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083 203 13 Tablica 2 14 Zwiazek 2'-hydroksy-2- [y-(p-fluoroben- zoilo)-n-propylo]-5-metylo-6,7- -benzomorfam 2'-hydroksy-2- [y-Cp-fluorobenzo- ilo)-n-propylo]-6,7-benzomorfan a-2,-hydroksy-2-[P-(p-fluioro- benzoilo)etylo] -5,0-dwumetylo- -6,7-benzoinorfan [ 2'-hydroksy-2-[|3-(p-fluoroben- zoilo)-etylo]-6,7-benzomorfan 2-(Y-benzoilo-n-propylo)-5-me- tylo-6,7-benzomorfan a-2r-hydroksy-2-[p-(p-metoksy- benzoilo)-etylo]-5,9-dwumetylo- 1 -6,7-benzomorfan 2-[y-(p-fluorobenzoilo)-n-propy- lo]-5-metylo-6,7-benzomorfan 2-[Y-(p-fluorobenzoik))-n-propy- lo]-6,7-benzomorfan a-2'-hydiroksy-2-[Y-(p-fluoroben- zoilo)-&i-propylo]-5,8,9-trójniety- tylo-6,7-benzomorfan a-2r-hydroksy-3'-metylo-2-[y-(p- -fluorobenzoilo]-n-propylo]-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan Pentazocina [2T-hydroksy-2-("- metylo-2"-butenylo)-5,9-dwume-, tylo-6,7-benzomorfan] Dzialanie w podskórnej próbie prze¬ ciwbólowej (ED50/mg/kG) 2,0 1,4 15,0 7,0 9,0 7,0 6,0 7,0 12,0 17,0 17,5 10 15 20 25 30 dzialanie przeciwbólowe nie tylko w tej próbie, lecz równiez w innych próbach przeciwbólowych, na przyklad w próbie goracej plyty i w próbie me¬ toda Hoffnera. Ponadto, jak podano w tablicy 3, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja slabe dzialanie uspakajajace, które wspo¬ magaja efekt przeciwbólowy.Tablica 3 Próba dzialania uspalajajacego na szczurach {próba amtyapamorfinowa) Zwiazek 2'-hydroksy-2- [yCp-fluoro- benzoilo)-n-propylo]-5-mety- lo-6,7-benzomorfan Haloperidol *) EDM w próbie antyapomorfino- wej (mg/kg), | injekcjapodskórna 70 0,08 50 55 •) Haloperidol jest przedstawicielem trankwllizerów Szczury: Szczep Wistar, J, waga ciala 150— —180 g, kazda grupa sklada sie ze 100 zwierzat.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie maja niekorzystnego dzialania ubocznego, na przyklad w postaci sztywnienia, staksji, konwulsji, dzialania wymiotnego, tlumienia oddychania itp. w przeciwienstwie do innych pochodnych morfiny i 6,7-benzomorfanu.Jak pokazano w tablicy 4 i 5 zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja, dziala¬ nia na tlumienie oddechu ani dzialania wymiotne¬ go. To równiez stanowi ich wazna ceche charakte¬ rystyczna.Tablica 4 Wplyw na oddychanie u psów Zwiazek 2'-hydroksy-2-[Y-(p- fluorobenzoilo)-n-pro- pylo]-5-metylo-6,7-ben- zomorfan 2r-hydroksy-2-[y-(P- -fluorobenzoilo)-n-pro- pylo]-6,7-benzomorfan a-2r-hydroksy-2,5l9- -trójmetylo-6,7-benzo- morfan Morfina Dawka mg/kg injekcja do¬ miesniowa 20 40 80 20 40 80 20 20 i- ¦1 Wplyw na i oddychanie — - - — — — tlumienie t _i l ' n^T r tlumienie 1 III r+i^ Psy: Rasa Beagel, c?, waga ciala 8—12 kG, kazda grupe stanowi 10 zwierzat.Tablica 5 Dzialanie wymiotne u psów Zwiazek 2'-hydroksy-2-[Y-(p- -fTuorobenzoilo)-n-pro- pylo]-5-metylo-6,7-ben- zomorfan 2'-hydroksy-2-[Y-(p-flu- orobenzoilo)-n-propylo] -6,7-benzomorfan a^2'-hydroksy-2,5,9- 1 -trójmetylo-6,7-benzo- morfan Morfina Dawka mg/kg injekcja do¬ miesniowa 20 40 80 20 40 80 20 20 Dzialanie wymiotne — — — - - - Wymioty ++ Wymioty LII 65 Osy: Rasa Beagle, tf, waga ciala £—12 kG, kazda grupe stanowi 10 zwierzat.Jak pokazano w tablicy 6, morfina i inne po¬ chodne benzomorfanu nie posiadaja zadnego miej¬ scowego dzialania przeciwbólowego, zas zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja silne miejsc^re dzialanie znieczulajace. Stanowi to ich wazna ce¬ che charakterystyczna.83 293 15 16 Tablica 6 Próba miejscowego dzialania znieczulajacego Zwiazek 2'-hydroksy-2-[y-(p-fluoroben- zoilo)-n-propylo]-5-metylo-6,7- -benzomorfan 2r-hydroksy-2- [y-(p-fluoroben- zoilo)-n-propylo] -6,7-benzomor- fan a-2r-hydroksy-2,5,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan Morfina Xylokaina 1 Procaina Stezenie l°o 1% l°o 1% 1% 1% 2% Miejscowe dzialanie znieczulajace u swinek morskich — metoda sródskórna +++ +++ - - +++ ++ +++ Swinki morskie: rasa Hartley, 5 waga ciala ,250—300 g, kazda grupa skladala sie z 3 zwierzat.Wspomniane wyzej cechy charakterystyczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku, takie jak brak zagrozenia nalogiem, brak za¬ niku oddychania, brak dzialania wymiotnego, bar¬ dzo silne dzialanie przeciwbólowe, bardzo silne miejscowe dzialanie znieczulajace i slabe dzialanie uspakajajace sa atrybutami 2-aryloalkilopodstawio- nych 6,7-benzomorfanu a nie ma ich morfina i in¬ ne pochodne 6,7-benzomorfanu. Zwiazki przygoto¬ wuje sie do uzycia przez rozpuszczenie ich soli w warunkach sterylnych w wodzie (lub równo¬ waznej ilosci nietoksycznego kwasu, jesli stosuje sie wolna zasade) lub w innym dopuszczalnym fi¬ zjologicznie wodnym srodowisku, takim jak roz¬ twór soli i przechowuje w ampulkach do uzycia w formie injekcji.Zwiazki te mozna tez przygotowac w formie je¬ dnolitych dawek (1—15 mg) w postaci tabletek, lub kapsulek do przyjmowania doustnie i to zarówno same jak i w polaczeniu z dopuszczalnymi lekami pomocniczymi takimi, jak weglan wapnia, skrobia, laktoza, talk, stearynian magnezu, zywica akacjo¬ wa itp.Nizej podane przyklady wyjasniaja przedmiot wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 2'-hydroksy-2- [y(p- -fluorobenzoilo)-n-propylo]-5-metylo-6,7-benzomor- fanu.Wytwarzanie 2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofenylo)- -4",4"-etylenpdwuoksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-ben- zomorfanu.Mieszanine 0,8 g 2r-hydroksy-5-metylo-6,7-benzo- morfanu, 0,5 g kwasnego weglanu sodu, 1,06 g 4-(p-fluorofenylo)-4,4-etylenodwuoksy-l-chlorobu- tanu i 15 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 130—155°C. Od¬ sacza sie powstaly osad a przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia dwu¬ metyloformamidu, dodaje sie do niego wode i ek¬ strahuje eterem. 60 Ekstrakt przemywa sie, suszy nad bezwodnym siarczanem i saczy. Przesacz zateza sie do sucha, otrzymujac 2'-hydroksy-2- [4"-(p-fluorofenylo)-4'\ 4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-benzo- morfan w postaci lepkiej cieczy.Widmo w podczerwieni (ciecz): 1600, 1580, 1505, 1220, 1155, 1040, 840 cm-1.Wytwarzanie 2r-hydroksy-2-[y-tp-fluorobenzoilo)- -n-propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfanu. Mieszanine 1,7 g 2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo-5-metylo-6,7-benzomorfanu, 8 ml metanolu, 4 ml wody i 8,8 ml stezonego kwasu solnego miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 79—81°C, zadaje sie 0,05 g odbarwiajacego wegla aktywnego i saczy. Po zageszczeniu przesa¬ czu pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia metanolu alkalizuje sie go wodnym roztworem a- mcniaku i ekstrahuje eterem. Ekstrakt zageszcza sie do sucha a surowy produkt przekrystalizowuje sie z acetonu, otrzymujac 2'-hydroksy-2-[y-(p-fluoro- benzoilo)-propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan o tem¬ peraturze topnienia 169,5—171,5°C.Widmo w podczerwieni: 1690, 1600, 1505 cm"1 Analiza elementarna: dla C23H26N02F Obliczono: C 75,17% M 7,13% N 3,81% znaleziono: C 74,93% M 7,15% N 3,77% Przyklad II. Wytwarzanie 2-[v-(p-fluoroben- zoilo)-n-propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfanu.Wytwarzanie 2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,87 g 5-metylo-6,7-benzomorfanu, 1,0 g kwasnego weglanu sodu, 2,45 g 4-(p-fluorofenylo)- -4,4-etylenodwuoksy-l-chlorobutanu i 20 ml dwu¬ metyloformamidu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 110—145°C. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia wiekszos¬ ci dwumetyloformamidu, a nastepnie dodaje sie do niej wode i kilkakrotnie ekstrahuje benzenem.Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodu i saczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2-[4"-(p- -fruorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-5-8S203 17 18 -metylo-6,7-benzomorfan. Widmo w podczerwieni: 1600, 1502, 1220, 1158, 1040, 840, 760, 680 cm-1.Wytwarzanie 2-[y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]- -5-metylo-6,7-benzomorfanu. Do mieszaniny 3,6 g 2-[4"-(P-fluorofenylo)-4",4"-etylenódwuoksy-n-bu- tylo]-5-metylo-6,7-benzomorfanu, 40 ml metanolu, i 15 ml wody dodaje sie 5 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, zadaje weglem drzewnym i saczy.Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, alkalizuje wodnym roztworem amoniaku i ekstra¬ huje dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i sa¬ czy. Przesacz zateza sie, pozostalosc destyluje sie pod próznia otrzymujac 2-[Y-(p-fluorobenzoilo)-n- -propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan o temperatu¬ rze wrzenia 170—198°C/0,3 mm Hg.Widmo w podczerwieni: ciecz: 1678, 1592, 1230, 1156, 837, 760 cm-1.Otrzymana wolna zasade przeprowadza sie w chlorowodorek przez zetkniecie z suchym gazowym chlorowodorem. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny acetonu i metanolu otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 2- [v-'(p-fluorobenzoilo)-n-propylo] -5-metylo-6,7- -benzomorfanu o temperaturze topnienia 219—220°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 1688, 1600 cm-1 Analiza elementarna: Dla C23H27NO FC1 Obliczono: C — 71,21% H — 7,01% N — 3,61%.Znaleziono: C — 71,20% H — 6,98% N — 3,51% Przyklad III. Wytwarzanie 2-[Y-benzoilo-n- -propylo)-5-metylo-6,7-benzomorfanu. Do mieszani¬ ny 0,47 g 5-metylo-6,7-benzomorfanu, 0,3 g kwas¬ nego weglanu sodu i 10 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,46 g y-chlorobutyrofenonu. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 130— —160°C, zateza w celu usuniecia dwumetyloforma¬ midu i dodaje do niej wode, a nastepnie ekstra¬ huje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie, su¬ szy i saczy.Przesacz, po dodaniu do niego wegla drzewnego, zateza sie, a pozostalosc przeprowadza w chloro¬ wodorek przez zetkniecie z suchym gazowym chlo¬ rowodorem. Chlorowodorek przekrystalizowuje sie z mieszaniny acetonu z octanem etylu, otrzymujac chlorowodorek 2-(Y-benzoilo-n-propylo)-5-metylo-6, 7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 218—221 °C. Widmo w podczerwieni: w parafinie 2500 (sze¬ rokie), 1685, 1598, 1580, 1212 cm"1 Przyklad IV. Wytwarzanie 2r-hydroksy-2-[Y- - Wytwarzanie 2'-hydroksy-2- [4"-(p-fluorofenylo) -4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-6,7-benzomorfanu.Do mieszaniny 0,45 g 2r-hydroksy-6,7-benzomorfa- nu, 0,3 g kwasnego weglanu sodu i 10 ml dwume¬ tyloformamidu dodaje sie 0,64 g 4-(p-fluorofenylo)- -4,4-etylenodwuoksy-l-bromobutanu. Mieszanine w w ciagu 3,5 godziny utrzymuje sie w temperaturze 130—150°C, stale mieszajac. Po odsaczeniu powsta¬ lego osadu przesacz zateza sie w celu usuniecia dwumetyloformamidu, dodaje sie do niego wode i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy zateza sie do sucha, otrzymujac jako oleista pozostalosc 2'- -hydroksy-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwu- oksy-n-butylo]-6,7-benzomorfan. 15 Analiza w podczerwieni: 1600, 1505, 1225, 1160, 1050, 840 cm-1.Wytwarzanie 2'-hydroksy-2-[y-(P-fluorobeiizoilo)- -n-propylo]-6,7-benzomorfanu. Mieszanine 1,05 g 5 otrzymanego 2r-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofenylo)-4", 4"-etylenodwuoksy-n-butylo]-6,7-benzomorfanu, 5 ml metanolu, 2,5 ml wody i 0,5 ml stezonego kwa¬ su solnego utrzymuje isie w ciagu godziny w tem¬ peraturze 82—97°C, stale mieszajac, dodaje sie do 10 niej 0,03 g wegla drzewnego i saczy.Po zatezeniu przesaczu w celu usuniecia meta¬ nolu alkalizuje sie go wodnym roztworem amonia¬ ku i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy zateza* sie, pozostalosci, krystalizuje sie z acetonu. Prze- krystalizowanie z acetonu daje 2'-hydroksy-2-[Y-(p- -fluorobenzoilo)-n-propylo]-6,7-benzomorfan o tem¬ peraturze topnienia 165,5—169,5°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 1680, 1600, 1503 cm-1.Analiza elementarna: Dla C22H24NO2F Obliczono: C 74,76%, H 6,84% N 3,96% Znaleziono: C 75,08%, H 6,64% N 4,0% Przyklad V. Wytwarzanie 2-[y- zoilo)-n-propylo]-6,7-benzomorfanu.Wytwarzanie 2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo] -6,7-benzomorfanu. Mieszani¬ ne 1,7 g 6,7-benzomorfanu, 2,5 g 4-i(p-fluorofenylo- -4,4-etyleno-dwuoksy-l-chlorobutanu, 1,01 g kwas¬ nego weglanu sodu i 20 ml dwumetyloformamidu utrzymuje sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 125—155°C, stale mieszajac, zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem az do usuniecia wiekszosci rozpusz¬ czalnika, dodaje wode i kilkakrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty przemywa sie nasyco¬ nym wodnym roztworem soli, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodu i saczy. Przesacz zateza sie, otrzymujac 2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwu- oksy-n-butylo]-6,7-benzomorfan w postaci cieczy. 30 40 n£ = 1,5459.Analiza w podczerwieni: 1602, 1503, 1222, 1040, 839 cm-1.Wytwarzanie 2-[Y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo] - -6,7-benzomorfanu. Do mieszaniny 3,5 g otrzyma- 45 nego 2-[4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwuoksy- -n-butylo]-6,7-benzomorfanu, 50 ml metanolu i 15 ml wody dodaje sie 5 ml stezonego kwasu solnego.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu jednej godziny pod chlodnica zwrotna, zate- 50 za pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc al¬ kalizuje wodnym roztworem amoniaku i ekstra¬ huje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie wo¬ da, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i sa¬ czy. Przesacz zateza sie, pozostalosc przeprowadza 55 w reakcji z suchym gazowym chlorowodorem w chlorowodorek 2- [Y-i(p-fluorobenzoilo)-n-propyló]- -6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 209— —211°C (metanol-aceton).Widmo w podczerwieni: w parafinie 2580, 1683, 60 1600, 1235, 1220, 1162, 850, 775 cm"1.Analiza elementarna: dla C22H25NOFCL.Obliczono: C-70,67% H 6,74% N 3,74% Znaleziono: C-71,00% H 6,97% N 3,83% Przyklad VI. Wytwarzanie 2-[a-(p-metoksy- 65 benzoilo)-n-propylo]-6,7-benzomorfanu.83 203 19 20 Wytwarzanie 2-[4'"-(p-metoksyfenylo)-4",4"-etyle- nodwuoksy-n-butylo]-6,7-benzomorfanu. Postepuje sie jak w przykladzie IV, przereagowuje 1,62 g 6,7-benzomorfanu z 2,4 g 4- -etylenodwuoksy-1-chlorobutanu, otrzymujac 2- [4"- p-metoksyfenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo]- -6,7-benzomorfanu w postaci cieczy o n^ = 1,5600.Widmo w podczerwieni: ciecz: 1600, 1505, 1243, 1167, 1039, 830, 762 cm-1.Wytwarzanie 2-[Y-(p-metoksybenzoilo)-n-propy- lo]-6,7-benzomorfanu.Postepuje sie jak w przykladzie IV, przeprowa¬ dzajac zwiazek otrzymany jak opisano wyzej w chlorowodorek 2- [v<-p-metoksybenzoilo)-n-propylo]- -6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia (po tarystalizacji z mieszaniny acetonu z metanolem) 211,5—213°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2500, 1670, 1600, 1575, 1250, 1220, 1179, 1020 cm-1 Analiza elementarna dla C23H28N02C1 Obliczono: C 71,58% H 7,31% N 3,63% znaleziono: C 71,65% H 7,45% N 3,58% Przyklad VII. Wytwarzanie a-2'-nitro-2-[v- -(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu. Mieszanine 2,46 g a-2'-nitro-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 20 ml dwumetylo- formamidu, 1,26 g kwasnego weglanu sodu i 2,7 g 4- tanu utrzymuje sie w ciagu 3,5 godziny w tempe¬ raturze 130—150°C, ciagle mieszajac.Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem az do usuniecia dwumetyloforma- midu, dodaje sie do niej wode i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i saczy. Przesacz odpa¬ rowuje sie do sucha i stosuje do dalszego przerobu bez oczyszczania. Do mieszaniny 4,8 g surowego a-2'-nitro-2- [4"-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwu- oksy-n-butylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu otrzymanego jak opisano wyzej, 25 ml metanolu i 12 ml wody dodaje sie 8 ml stezonego kwasu sol¬ nego.Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia, a nastepnie dodaje sie do niej od¬ barwiajacy wegiel drzewny i saczy. Po zatezeniu przesaczu pod próznia alkalizuje sie go wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu, saczy i zageszcza, przeprowadzajac pozostalosc w chlorowodorek w reakcji z gazowym chlorowodorem. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny acetonu z metanolem otrzymuje sie chloro¬ wodorek a-2r-nitro-2-[y-Cp-fluorobenzoilo)-n-pro- pjdo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu o tempera¬ turze topnienia 222—223°C (z rozkladem).Widmo w podczerwieni: w parafinie: 2400, 1680, 1520, 1340, 1230, 1160, 840, 820, 780, 750 cm"1 Analiza elementarna dla C24H28N2O3FCI Obliczono: C-64,50%, H-6,31%, N-6,27% znaleziono: C-65,22%, H-6,52%, N-6,10% Przyklad VIII. Wytwarzanie -2-[Y-i(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5,8,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfanu. Wytwarzanie a-2r-hydroksy- -2-[4"- tylo]-3,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu. Mieszani¬ ne 0,6 g a-2'-hydroksy-5,8,9-tr6jmetylo-6,7-benzo- morfanu, 0,26 g kwasnego weglanu sodu, 0,64 g 4-(p-fluorofenylo)-4,4-etylenodwuoksy-l-chlorobu- tanu i 10 ml dwumetyloformamidu utrzymuje sie 5 w ciagu 4 godzin w temperaturze 130—145°C stale mieszajac. Rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie wo¬ de i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie, suszy i saczy. Po zageszczeniu otrzymuje sie a-2'- -hydroksy-2-[4'/-(p-fluorofenylo)-4",4"-etylenodwu- oksy-n-butylo]-5,8,9-trójmetylobenzomorfanu w po¬ staci oleju.Widmo w podczerwieni dla cieczy: 1602, 1578, 1500, 1220, 1158, 1120, 1040, 840 cm-1.Wytwarzanie a-2'-hydroksy-2-[Y-(p-fluorobenzo- ilo)-n-propylo]-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu.Do mieszaniny 1,2 g a-2'-hydroksy-2-[4"-(p-fluoro- fenylo)-4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo] -5,8,9-trój- metylo-e^-benzomorfanu, 15 ml metanolu i 6 ml wody dodaje sie 2 ml stezonego kwasu solnego.Powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna, zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc alkalizuje nad¬ miarem wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje chloroformem.Ekstrakt chloroformowy przemywa sie woda, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Prze¬ sacz zateza sie do otrzymania bezpostaciowej po¬ zostalosci, która przepuszcza sie przez kolumne chromatograficzna wypelniona silicazelem i kolum¬ ne wypelniona tlenkiem glinu przy zastosowaniu chloroformu i octanu etylu jako fazy cieklej, otrzymujac surowy produkt, który po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu daje a-2'-hydroksy-2-[Y- - -benzomorfan o temperaturze topnienia 144,5— —146°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 1690, 1620, 1595, 1582, 1500 cm-1.Analiza elementarna dla C25H3oN02F Obliczono: C 75,92% H 7,65% N 3,54% Znaleziono: C 76,11% H 7,56% N 3,45% Przyklad IX. Wytwarzanie a-2r-hydroksy-2- - CP- zomorfanu.Do roztworu 4 g a-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu w 45 g dwumetyloformamidu dodaje sie, ciagle mieszajac, 2,32 g kwasnego we¬ glanu sodu i roztwór 4,67 g 3^p-fluorofenylo)-3,3- -etylenodwuoksy-1-chloropropanu w 20 ml dwu¬ metyloformamidu. Mieszanine ogrzewa sie w cia¬ gu 7 godzin pod chlodnica zwrotna i odsacza pow¬ staly osad. Przesacz zateza sie do sucha otrzymu¬ jac a-2r-hydroksy-2-[3/,-(p-fluorofenylo)-3",3"-ety- lenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan w postaci brazowego oleju.Mieszanine 8,5 g a-2r-hydroksy-2-[3"-(p-fluoro- fenylo)-3",3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu, 80 ml metanolu, 40 ml wody i 15 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia metanolu i alkalizuje wodnym roz¬ tworem amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie, siiszy i saczy. Po 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6021 83 203 22 odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie suro¬ wy olej, do którego dodaje sie eter i octan etylu.Mieszanine pozostawia sie w chlodziarce do wytra¬ cenia sie osadu. Przekrystalizowanie z octanu ety¬ lu daje «-2,-hydroksy-2-[§- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 156,5—160°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2650, 2580, 1685, 1620, 1600, 1583 cm-1.Analiza elementarna dla C23H26N02F Obliczono: C 75,18%, H 7,13%, N 3,82% Znaleziono: C 74,20%, H 7,36%, N 3,38% Przyklad X. Wytwarzanie 2'-hydroksy-2-[0- -{p-fluorobenzoUo)etylo]-6,7-benzomorfanu. Poste¬ puje sie jak w przykladzie IV z tym, ze uzywa sie 3-{p-fluorofenylo)-3,3-etylenodwuoksy-l-chloropro- pan, otrzymujac 2-hydroksy-2-[0-i(p-fluorobenzoilo) etylo]-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 155-h159°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2675, 2590, 1685, 1618, 1596, 1498 cm-1 Analiza elementarna dla C21H22NO2F Obliczono: C 74,13% H 6,53% N 4,13% Znaleziono: C 75,00% H 7,05% N 4,54% Przyklad XI. Wytwarzanie a-2r-hydroksy-2- -(p-benzoiloetylo)-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu.Mieszanine 2,17 g a-2-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu, 1,26 g kwasnego weglanu sodu, 1,85 g p-chloropropiofenonu i 50 ml dwumetylo- formamidu utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 140°C przy ciaglym mieszaniu.Powstaly osad nieorganiczny odsacza sie, a prze¬ sacz zateza i dodaje do niego wode. Mieszanine umieszcza sie w chlodziarce w celu wypadniecia osadu. Przekrystalizowanie z acetonu daje a-2'-hy- droksy-2-((3-benzoiloetylo)-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfanu o temperaturze topnienia 164—167°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie: 2600, 1682, 1615, 1597, 1580, 1496, 756, 697 cm-1 Analiza elementarna dla C23H27NO2 Obliczono: C 79,05% H 7,79% N 4,01% Znaleziono: C 79,04% H 7,92% N 4,55% Przyklad XII. Wytwarzanie 2-[0-(p-fluoro- benzoilo)etylo]-5-metylo-6,7-benzomorfanu.Wytwarzanie 2-[3Mp-fluorofenylo)-3",3"-etyle- nodwuoksy-n-propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfanu.Postepuje sie jak w pierwszej czesci przykladu II, uzywajac 3-i(p-fluorofenylo)-3,3-etylenodwuoksy-1- -chloropropanu; otrzymujac 2-[3"-(p-fluorofenylo)- -3",3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5-metylo-6,7- benzomorfan w postaci lepkiej cieczy.Widmo w podczerwieni — 1593, 1500, 830, 753, 716 cm-1 Wytwarzanie 2- [|3-(p-fluorobenzoilo)etylo]-5-me- tylo-6,7-benzomorfanu. Postepuje sie jak w drugiej czesci przykladu II, stosujac 2-[3"-(P-fluorofenylo)- -3",3"-etylenodwuoksy-n-propylo]-5-metylo-6,7- -benzomorfan i otrzymujac chlorowodorek 2-[(3-(p- -fluorobenzoilo)etylo]-5-metylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 177—178°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2430, 1676, 1595, 1221, 1052, 801, 762, 717 cm-1 Analiza elementarna dla C22H25NOClF Obliczono: C 70,67% H 6,74% N 3,75% Cl 9,48% Znaleziono: C 70,72% H 6,67% N 3,80% Cl 8,86% Przyklad XUL Wytwarzanie a^-hydraksy- 2-[p-(metokJsytoenroito)etyk] -5,9- dwumetylo-16,7- -benzomorfanu.Wytwarzanie a-2*-hydroksy-2-[3"-(p-metoksyfe- 5 nyloM^^-etylenodwuoksy-n-propylol-S^-dwume- tyló-6,7-benzomorfanu. Postepuje sie jak w pierw¬ szej czesci przykladu I, poddajac reakcji 247 g a- -2r-hydroksy-5,9-dwumetylobenzomorfanu z 2,67 g 2^(p-metoksyfenylo)-3,3-etylenodwuoksy-l-chlDrc« 10 propanem, otrzymujac a-2'-hydroksy-2-[3"- toksyfenylo)-3*,3"~etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan o temperaturze top¬ nienia 165—169°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2600, 1603, 15 1578, 1180, 795 cm-1.Wytwarzanie a-2'-hydroksy-2-[{Mp-metoksyben- zoilo)etylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. Po¬ stepuje sie jak w drugiej czesci przykladu I, prze¬ prowadzajac ct-2'-hydroksy-2-[3Mp-metoksyfenylo) 20 -3^3''-etylenodwuoksy-n-propylo]-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan w a-2'-hydroksy-2-gMp-metoksy- benzoilo)-etylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 172—175°C (krystalizowany z mieszaniny metanol-octan etylu). 25 Widmo w podczerwieni: w parafinie 2650, 1674, 1607, 1580, 1501, 1182, 796 cm"1.Analiza elementarna dla C24H27NO3 Obliczono: C 75,96% H 7,70% N 3,69% Znaleziono: C 75,71% H 7,72% N 3,73% 30 Przyklad XIV. Wytwarzanie a-2'-hydroksy- -2-[Y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-3r,5,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfanu.Wytwarzanie a-2r-hydroksy-2-[4"-(p-fluorofeny- lo)-4",4"-etylenodwuoksy-n-butylo-3F,5,9-trójmety- 35 lo-6,7-benzomorfanu. Do mieszaniny 1,0 g a-2'-hy- droksy-3r-5,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu, 0,58 g kwasnego weglanu sodu i 10 ml dwumetyloforma- midu dodaje sie 1,27 g 4-(p-fluorofenylo)-4,4-etyle- nodwuoksy-1-chlorobutanu. 40 Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 130—145°C przy stalym mieszaniu i odsacza powstaly osad.Przesacz zateza sie do usuniecia dwumetylofor- mamidu, dodaje wode i ekstrahuje eterem. Ekstrakt 45 przemywa sie, suszy i saczy. Po odpedzeniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie surowy produkt, który po przekrystalizowaniu z metanolu daje (^'-hy¬ droksyl-^Mp-fluoroferiyloM^-etylenodwuT oksy-n-butylo]-3r,5,9-tróJmetylo-6,7-benzomorfan o 50 temperaturze topnienia 16^i680C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2650, 1615, 1600, 1504, 1045, 957, 850 cm-1.Analiza elementarna dla C27H34NO3F Obliczono: C 73,77% H 7,80% N 3,19% 55 Znaleziono: C 73,44% H 7,63% N 3,03% Wytwarzanie a-2'-hydroksy-2-[Y-)p-fluorobenzo- ilo)-n-propylo]-3r,5,9-tr6jmetylo-6,7-benzoniorfanu.Mieszanine 0,9 g a-2r-hydroksy-2-[4"-lp-fLuoToieny¬ lo)-4^4"-etylenodwuoksy-n^butylo]-3',5,9-trójmety- 60 lo-6,7-benzomorfanu, 20 ml metanolu, 10 ml wody i 1,5 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, dodaje od¬ barwiajacego wegla drzewnego i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem w celu usuniecia metanolu. 65 Pozostaly roztwór alkalizuje sie wodnym roz-23 83 203 24 wym wkrapla sie do ochlodzonej lodem mieszani¬ ny dymiacego HNO3 (34 ml) i lodowatego kwasu octowego (21 ml). Powstala mieszanine miesza sie przez noc w temperaturze 25°C i usuwa pod próz- 5 nia rozpuszczalnik. Do oleistej pozostalosci dodaje sie lód, wode i NH4OH, a powstale krysztaly prze- krystalizowuje sie z metanolu otrzymujac (3-2'-ni- tro-2,5,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan o temperatu¬ rze topnienia 141,5—142,5°C. 10 Zasadowy roztwór ekstrahuje sie eterem a pro¬ dukt otrzymany z ekstraktu eterowego przekrysta- lizowuje sie z metanolu otrzymujac oprócz |3-2'- -nitro-2,5,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu równiez P-r-nitro-lub |3-4r-nitro-2,5,9-trójmetylo-6,7-benzo- 15 morfan o temperaturze topnienia 121—122°C.Analiza elementarna dla |3-2r-nitro-2,5,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfanu (C15H29N202): . Obliczono: C 69,20%, H 7,74%s N 10,76% Znaleziono: C 69,29%, H 7,78%, N 10,91% 20 Analiza elementarna dla p-1'- lub 4'-nitro-2,5,9- -trójmetylo-6,7-benzomorfanu (C15H2oN202): Obliczono: C 69,20% H 7,74% N 10,91% Znaleziono: C 69,12% H 7,88% N 10,66% Wytwarzanie 0-2'-amino-2,5,9-trójmetylo-6,7-ben- 25 zomorfanu.Do mieszaniny (3-2'-nitro-2,5,9-trójmetylo-6,7-ben- zomorfanu (4,1 g), stezonego kwasu solnego (100 ml) i wody (50 ml) dodaje sie malymi porcjami proszek cynku (30 g). 30 Mieszanine przy stalym mieszaniu utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 90—100°C, a nastepnie dodaje sie do niej NH4OH. Zasadowy roztwór ekstrahuje sie chloroformem, ekstrakt su¬ szy sie (MgS04) i saczy, a rozpuszczalnik odpedza 35 sie pod próznia do uzyskania 3,6 g oleistej pozo¬ stalosci. Produkt przeprowadza sie w chlorowodo¬ rek i po przekrystalizowaniu z mieszaniny.aceto¬ nu z metanolem otrzymuje sie p-2'-amino-2,5,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 40 278—282°C (z rozkladem).Wytwarzanie |3-2r-hydroksy-2,5,9-trójmetylo-6,7- -benzomorfanu. Do roztworu 3,35 g p-2'-amino-2,5, 9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu w 30 ml 3 N kwa¬ su siarkowego dodaje sie w ciagu 20 minut w tem- 45 peraturze 0°C przy stalym mieszaniu 1,21 g azotynu sodu rozpuszczonego w 10 ml wody.Nastepnie w temperaturze 70°C powstaly roz¬ twór zadaje sie roztworem utworzonym z 20 ml wo¬ dy i 20 ml kwasu siarkowego, ogrzewa calosc w so ciagu 30 minut w temperaturze 80°C i wylewa na mieszanine wody z lodem, po czym do powstalego roztworu dodaje sie NH4OH i ekstrahuje go chlo¬ roformem. Osuszony ekstrakt odparowuje sie, otrzymujac 3,65 g czerwono-brazowej pozostalosci, 55 która po krystalizacji z eteru i przekrystalizowa¬ niu z acetonu daje |3-2r-hydroksy-2,5,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 202— —208°C. tworem amoniaku i ^ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie, suszy, saczy i odparowuje do sucha.Powstala wolna zasade przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek i po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z acetonem otrzymuje sie chlorowodorek a-2r-hydroksy-2-[y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]- -3',5,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 214^-217°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 3150, 2600, 1675, 1610, 1590, 1500, 1025, 833 cm"1 Analiza elementarna dla C25H31N02FC1: Obliczono: C 69,51%, H 7,23%, N 3,24% Cl 8,22% Znaleziono: C 69,38%, H 7,35%, N 3,10%, Cl 8,01% Przyklad XV. Wytwarzanie ct-2'-hydroksy-2- - [8-(p-metoksybenzoilo)-n-butylo]-3',5,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfanu. Wytwarzanie a-2'-hydroksy- -2-[5"-(p-metoksyfenylo)-5",5"-etylenodwuoksy-n- -pentylo]-3',5,9-trójmetylo-6,7-benzomorf anu. Po¬ stepuje sie jak w pierwszej czesci przykladu XIV, poddajac reakcji 1,15 g a-2'-hydroksy-3',5,9-trójme- tylo-6,7-benzomorfanu z 1,5 g 5-(p-metoksyfenylo)- -5,5-etylenodwuoksy-l-chloropentanu, otrzymujac a-2'-hydroksy-2-[5//-(p-metoksyfenylo)-5//,5,/-ety- lenodwuoksy-n-propylo]-3,,5,9-trójmetylo-6,7-ben- zomorfan.Widmo w podczerwieni: w parafinie: 2650, 1600, 1570, 1505, 1170, 1025, 835 cm"1.Wytwarzanie a-2'-hydroksy-2-{8-(p-metoksyben- zoilo)-n-butylo]-3',5,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu.Postepuje sie jak w drugiej czesci przykladu XIV, przeprowadzajac a-2,-hydroksy-2-[5"-(p-metoksy- fenylo)-[5",5"-etylenodwuoksy-n-pentylo]-3',5,9- - trójmetylo-6,7-benzomorfan w a-2'-hydroksy-2- -[8-(p-metoksybenzoilo)-n-butylo]-3,,5,9-trójmety- lo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 128— 130°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2650, 1668, 1600, 1570, 842, 760 cm-1.Analiza elementarna dla C27H35N03 Obliczono: C 76,92%, H 8,37%, N 3,32% Znaleziono: C 76,47%, H 7,94%, N 3,26% Przyklad XVI. Wytwarzanie a-2'-hydroksy- -2-[Y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu.Mieszanine 3,82 g a-2'-hydroksy-2-[Y-(p-fluoro- benzoilo)-n-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- fanu i 20 ml bezwodnika octowego miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 96—97,5°C, chlo¬ dzi i wylewa na mieszanine wody z lodem. Pozosta¬ la mieszanine alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku potasu (50%), chlodzac je jednoczes¬ nie lodem, a uwolniony zasadowy zwiazek wy¬ trzasa sie szybko z eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie, suszy, saczy, od¬ parowuje i pozostawia w chlodziarce. Zbiera sie powstaly osad i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu z eterem, otrzymujac octan a-2'-acetoksy- -2-[Y-(p-fluorobenzoilo)-n-propylo]-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 188— —189,5°C.Widmo w podczerwieni: w parafinie 2420, 1760, 1700, 1600, 1500, 1460 cm-1.Przyklad XVII. Wytwarzanie p-2'-nitro-2,5,9- -trójmetylo-6,7-benzomorfanu. f$-2,5,9-trójmetylo- -6,7-benzomorfan (6,5 g) w lodowatym kwasie octo- PL