Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH., Biberach (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych zasadowo podstawionych m-rzedowych butanoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowo podstawionych III-rzedowych butanoli o ogólnym wzorze 1, w którym Hal ozna¬ cza atom chloru lub bromu, Ri oznacza atom wo¬ doru, chloru lub bromu, Ra i R3 oznaczaja jedna¬ kowe lub rózne, proste lub rozgalezione grupy aiikilowe, alkenylowe, diwuolkiioaininoaMcilowe, cy- kloalkilowe, fenylowe, aryloalkilowe lub adaman- tylowe, przy czym jeden z symboli R2 lub R3 moze oznaczac atom wodoru, alba R2 i Rs razem z ato¬ mem azotu oznaczaja ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, lub nizsza grupa alkilowa, pierscien pirolidynowy, piperydynowy, piperazy- nowy, morfolinowy, szesciometyloiminowy lub kamfidynowy, a R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkenylowa, norbornylowa, fenylowa, aryloalkilowa, naftylowa, pirydylowa lub tienylowa, albo grupe cykloalkilo¬ wa podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa alkilowa, albo grupe fenylowa (podstawiona grupa hydroksylowa, grupa alkilowa, alkoksylowa, alki- lotiolowa, trójfluorometyIowa, fenylowa, fenoksy- lowa lub atomem fluoru, chloru lub bromu, oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyj¬ nych z kwasami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami wykazuja cenne wlasnosci far¬ makologiczne, zwlaszcza dzialaja uspokajajaco, przeciwwymiotnie i hamuja choroby wrzodowe, ponadto niektóre z tych zwiazków wykazuja tak- 10 15 ze wlasnosci pobudzajace.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie wedlug wynalazku przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Rx — R3 i Hal maja znacze¬ nie podane wyzej, ze zwiazkiem metaloorganicz¬ nym o wzorze 3, w którym R4 ma znaczenie po¬ dane wyzej, a X oznacza atom metalu z I lub II grupy ukladu okresowego pierwiastków lub ha¬ logenek metalu z II grupy ukladu okresowego, korzystnie atom litu lub reszte halogenku magne¬ zowego.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w atmosferze gazu ochronnego, w obojetnym rozpuszczalniku, np. w eterze etylowym, czterowodorofuranie lub w ich mieszaninie, korzystnie temperaturze od —70° C do +65°C. W reakcji stosuje sie korzystnie nad¬ miar zwiazku metaloorganicznego o wzorze R4—X, np. nadmiar 2—CLO—krotnego.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym podstawnik R4 zawiera jedna lub kil¬ ka grup hydroksylowych, stosuje sie w reakcji ta¬ kie zwiazki o wzorze 3, w których te grupy hydro¬ ksylowe sa zablokowane przez latwo odszczepial- ne grupy ochronne, np. przez grupy trójmetylosi- lilowe, trójfenylometylowe lub czterowodoropira- nylowe, Po reakcji te grupy ochronne odszczepia sie w znany sposób, np. przez hydrolize.Podczas tej reakcji korzystna moze byc tez ochrona w zwiazkach o wzorze 2, grup zawieraja¬ cych aktywne atomy wodoru, np. grup hydroksy- 83 05483 054 3 4 lowych lub aminowych, za pomoca latwo odszcze- pialnych grup, np. trójmetylosililowej, trójfenylo¬ rnetylowej lub czterowodoropiranylowej. Po reak¬ cji grupy ochronne ewentualnie odszczepia sie w znany sposób, np. przez hydrolize. Reakcje mozna prowadzic jednakze, równiez bez poprzedzajacego ja wprowadzania grup ochronnych.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztal¬ cac z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w sole addycyjne, dopuszczalne farmakologicznie.Jalko od(ppwiednie kwasy stosuje sie np. kwas sol¬ ny, ibromowodórowy, siarkowy, p-toluenosulfono- wy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, ma¬ leinowy i szczawiowy.Zwiazki o wzorze 2, stosowane w reakcji jako substraty, wytwarza sie sposobami, znanymi z li- ' teratury Echowej, np, przez reakcje odpowiednich, *«¦ podlstawfóriych chlorowcoalkildketonów z aminami.Zwiazki te omówione sa w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 7294T3.Jak juz poprzednio wspomniano, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich dopuszczalne farma¬ kologicznie sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dziar: laja uspokajajaco,, przeciwwymiotnie i hamuja cho¬ roby wrzodowe, ponadto niektóre z tych zwiazków wykazuja takze dzialanie pobudzajace.Dzialanie uspakajajace i pobudzajace substancji okresla sie przez mierzenie samorzutnej zdolnosci do ruchów czynnych na myszach metoda podana przez H. Friebel, S. Sommer i K.S. Veradan [Arzneimittelforschung 9,126 (1959)]. Dzialanie ha inujace choroby wrzodowe okresla sie metoda K.Tagaki i S. Okabe [Jap. J. Phermac. 18, 9—18 (1968)], a dzialanie przeciwwymiotowe okresla sie na psach metoda H.L. Borison'a i S.C. Wang'a [Pharmacol. Rev. 5 195 (1953)]. Pobudzajaco oddzia- lywuja te zwiazki o wzorze 1, które zawieraja gru¬ py N-metylopiperazynowe. Szczególnie silne dzia¬ lanie uspokajajace i hamujace choroby wrzodowe wykazuja pirolidyno—,piperydyno— i heksamety- Ienoimino— zwiazki, o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R4 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub cykloalkilowa.Do stosowania terapeutycznego nowe zwiazki o wzorze 1 sa wykorzystywane w postaci znanych rodzajów preparatów farmaceutycznych, ewentual¬ nie jako kompozycje z innymi substancjami czyn¬ nymi. Dawka jednostkowa wynosi 10—40 mg, ko¬ rzystnie 15—20 mg, a dawka dzienna wynosi 10— 120 mg, korzystnie 20—80 mg substancji czynnej o wzorze 1, wytworzonej sposobem wedlug wynalaz¬ ku.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Alkohol 4-aimino-3,5-dwubroimo-a -fenylo-a~(3-piperydynopropylo)-benzyiowy.Do 32,7 g magnezu w 100 ml absolutnego cztero¬ wodorofuranu mieszajac wkrapla sie roztwór 211 g brornobenzenu (swiezo przedestylowanego) w 500 ml absolutnego czterowodorofuranu, powoli, w mia¬ re przereagowania brornobenzenu. Po zakonczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny, a naste¬ pnie chlodzi do temperatury pokojowej, po czym wfkrapla sie roztwór 54 g 4,-almino-3^ 5'-cfcwubro- mo-4-piperydynobutyrofenonu w 500 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawa- 5 nia, calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi i wlewa do mie¬ szaniny lodu i roztworu chlorku amonowego. War¬ stwe organiczna oddziela sie a warstwe wodna jeszcze diwuUcrotoolie ekstrahuje *aie eterem 10 etylowym. Polaczone warstwy organiczne r suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia.Stala brunatna pozostalosc krystalizuje sie naj¬ pierw z ukladu cyklohekisan/ablsoluitny etanol 1:1, a nastepnie z absolutnego etanolu. Pirodutot wylka- ^ zuje temperature topnieniia 183—il85°C.Przyklad II. Alkohol 4-amino-a-cykloheksylo- 3,5-dwubromo-a- [3- (4-hydroksyiplperydyno)-pro- pylo] -benzylowy.Do 6,4 g magnezu w 20 ml absolutnego cztero- 20 wodorofuiraou mieszajac wterapla sie roztwór 42,5 g swiezo destylowanego bromku cyWoheksylu w 150 ml absolutnego czterowodorof uranu, powoli, w miare przereagowania bromku cyfcloheksylu. Po zafkonczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie do wrze- 25 nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 gadziny, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej.Mieszajac wkrapla sie roztwór 32 g 4'-amiino-3' 5,-dwubromo-4- (4-trójmetyloisililoklsypiperydyno) nbutyroferionu w 200 ml absolutnego czterowodoro- furasiiL Po zakonczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi i wlewa do mieszaniiny lodu i roz¬ tworu chlorku amonowego. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna jeszcze dwukirot- 35 nie ekstrafetuje eterem etylowym. Polaczone war¬ stwy organiczne suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i zateza pod próznia. Oleista pozostalosc oczy¬ szcza sie w kolumnie chromatograficznej na zelu krzemionkowym. Jako eluent stosuje sie benzen, ^ do którego dodaje sie wzralstajace ilosci acetonu.Nastepnie produkt przefkrystalizowiuije sie dwukrot¬ nie z izopropanolu. Otrzymana substancja wyka¬ zuje temperature topnienia 161,5—163°C.Przyklad III. Alkohol4-ammo-3,5-dwu'bromo-a- 45 -^(4-hydroksycykloheksylo)-€i-<3-piperydynopropylo)- -benzylowy.Do 20,8 g magneziu w 70 ml absolutnego eteru, mieszajac wkrapla sie roztwór 159 g 4-chloro- trójmetylosililofesycykloheksanu (swiezo destylowa- 50 nego) i 5,7 ml bromku etylu w 200 ml absolutnego eteru etylowego, powali w miare lekkiego wrze¬ nia eteru. Po zakonczeniu dodawania, calosc ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, gx czym chlodzi do temperatury pokojo¬ wej. Mieszajac wkrapla sie roztwór 68,5 g 4'-ami- 65 nb-S^S^dwuibromo^-piperydy^ w 150 mi absolutnego czterowodoi^uranu. Po zakoncze¬ niu dodawania, calosc ogrzewa sie do wrzenia pod cl^lodnóica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi i wlewa do mieszaniny lodu i roztworu chlorku amonowego. Warstwe organiczna oddziela flie, a warstwe wodna jeszcze raz ekstrahuje eterem ety¬ lowym. Polaczone warstwy organiczne zateia. sie pod próznlia. Pozostalosc rozciera sie z 2n kwa-83 054 6 sem solnym, a czastki nierozpuszczalne odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Roztwór macie¬ rzysty przemywa sie eterem etylowym, a naste¬ pnie alkalizuje lugiem sodowym i dwukrotnie ek¬ strahuje eterem etylowym. Polaczone warstwy ete¬ rowe suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie w chroma¬ tograficznej kolumnie na zelu krzemionkowym.Jako eluent stosuje sie ocet etylu, do którego dodaje sie wzrastajace ilosci acetonu. Nastepnie krótko ogrzewa sie z eterem etylowym i po ochlo¬ dzeniu odsacza pod zmniejszonym cisnieniem.Produkt wykazuje temperature topnienia 158— 160°C.Przyklad IV. Alkohol 4-amino-3',5-dwuchloro-a metylo-a-(3-piperydynopropylo)-benzylowy, o tem¬ peraturze topnienia 140—142°C wytwarza sie 4' -amino-3',5' -dwuchloro -4- piperydynobutyrofe- nonu i jodku metylu analogicznie, jak w przy¬ kladzie I.Przyklad V. Alkohol 4-amino-3,5-dwubromo-a- -metylo-a-(3-piperydynopropylo)-benzylowy, o tem¬ peraturze topnienia 159—160°C wytwarza sie z 4'- -amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydynobuityrofenonu i jodku metylu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad VI. Alkohol 4-amino-a-etylo-3,5- dwubromo-a-(3-piperydynopropylo)-benzylowy, o temperaturze topnienia 123—125°C wytwarza sie z 4'-amino-3\5,-dwubromo-4-piperydynobutyrofe- nonu i bromku etylu analogicznie, jak w przykla¬ dzie I.Przyklad VII. Alkohol 4-amino-3,5-dwu- bromo-a-(3-piperydynopropylo)-a-propylobenzylo- wy, o temperaturze topnienia 129—131°C wytwarza sie z 4,-am!ino-3,5,^dwu'bromo-4-piperydynobutyrofe- nonu i bromku propylu analogicznie, jak w przy¬ kladzie I.Przyklad VIII. Alkohol 4-amino-a-cykloheksy- lo-3,5-dwuibromo-a-(3-piperydynopropylo)-benzylo- wy, o temperaturze topnienia 121—124°C wytwarza sie z 4'-amino-^5'-dwubromo-4-piperydynO'butyro- fenonu i bromku cykloTieksylu anaittgiczme, jak w przykladzie I.Przyklad IX. Alkohol 4-amino-a-cykloheksylo- -3,5-dwubromo-a-[3-(3-hydroksypiperydyno)-pro- pylo]-benzylowy, o temperaturze topnienia 157— 161°C wytwarza isie z 4,-amino-3,,5'-dwuibromo-4-(3- hydroikBypiperydynobutyirofenoniu i bromku cyklo- heksylowego analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad X. Alkohol 4-amino-a-cykloheksylo- 3,5-dwubromo-a-[3-(2-metylopiperydyno) -propylo]- benzyIowy w postaci amorficznej substancji (budowa zwiazku potwierdzona przez analize spektaralna w podczerwieni, w nadfiolecie i metoda magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego) wytwarza sie z 4'-ami- no-3,,5,-dwubromo-4-(2-metylopiperydyno)-butyro- fenonu i bromku cykloheksylu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XI. Alkohol 4-amino-a-cyikloheksylo- 3,5-dwubromo-a-[3-(3-metylopiperydyno) -propylo]- benzylowy, o temperaturze topnienia 120°C (przemia¬ na polimorficzna 137—139°C) wytwarza sie z 4'- -amino-3',5,-dwubromo-4-(3-metylopiperydyno) -*bu- tyrofenonu i bromku cykloheksylu analogicznie, jak w przykladzie I. 10 15 20 25 30 35 40 45 55 60 Przyklad XII. Alkohol 4-amino-a-cykloheksylo- -3,5-dwubromo-a-t3-(4-metylopiperydymo)-propylo]- -benzylowy, o temperaturze topnienia 155—156°C wytwarza sie z 4,-arnino-3,,5,-dwubromo-4-(4- me¬ tylopiperydyno)-butyTOfenonu i bromku cyklohek¬ sylu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XIII. Alkohol 4-amino-a-cyklopenty- lo-3,5-dwubromo-a-(3-piperydynopropylo)-benzy- lowy, o temperaturze topnienia 141—142°C (którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 139—141°C z rozkladem) wytwarza sie z 4'-amino- 3',5*—dwuforomO'-4^piperydynobutyrofenonu i brom¬ ku cyklopentylowego analogicznie, jak w przykla¬ dzie I.Przyklad XIV. Alkohol 4-amino-a-cykloheptylo- - 3,5- dwubrorno-a-(3-piperydynopropylo)-benzylowy, o temperaturze topnienia 138—14G°C wytwarza sie z 4'-amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydynobutyrofeno- nu i bromku cykloheptylu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XV.Alkohol 4-amino-a-cykloheksylo- metylowy-3,5-dwubromo-a-(3-piperydynopropylo) benzylowy o temperaturze topnienia 150—153°C wytwarza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydy- nobutyrofenonu i bromku cykloheksylometylu ana¬ logicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XVI. Alkohol 4-amino-3,5-dwubromo- -a-(3-dwumetyloaminopropylo)- temperaturze topnienia 169—170°C wytwarza sie z 4,-amino-3,5-dwubromo-4-dwumetyloaminobutyro- fenonu i bromobenzenu analogicznie, jak w przy¬ kladzie I.Przyklad XVII. Alkohol 4-amino-a-(4-chloro- fenylo)-3,5-dwubromo-a-(3-dwumetyloaminopropy- lo)-benzylowy, o temperaturze topnienia 126°C wy¬ twarza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-dwumetylo- aminobutyrofenonu i p-ibromochlorobenzenu analo¬ gicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XVIII. Alkohol 4-amino-a-(4-chlorofe- nylo)-3,5-dwubromo-a-(3-piperydynopropylo)-benzy- lowy, o temperaturze topnienia 150,5—151,5°C wy¬ twarza sia z 4'-ammo-3,,5,-dwubromo-4-pipeT3«Jyao- butyrofenonu i p-bromochlorobenzenui. anal«»icznie jak w przykladzie I. Chlorowodorek atez^sDazu&e zwiazku wykazuje temperature topnienia 176— —177°C z rozkladem.Przyklad XIX. Alkohol 4-amino-3,5-dwubromo- -a-(3-dwumetyloaminopropylo)-a-(4-fluorofenylo)- bemzyiowy, o temperaturze topnienia 130—131°C wytwarza sie z 4,-amino-3f5l-dwubromo-4-dwume- tyloaiminobutyrofenoniu i p-ib(roinofluoirobenzenu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XX. Alkohol 4-amino-3,5-dwubrorno -a-(4-fluorofenylo-(3-piperydynopropylo)-benzylowy o temperaturze topnienia 124,5—126°C wytwarza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydynobutyro- fenonu i p-biromofluorobenzenu analogicznie, jak w przykladizie I.Przyklad XXI. Alkohol 4-amino-3,5-dwubromo- -a-(4-fluorofenylo)-a-[3-(4-hydroksypiperydyno)- propylo]-benzylowy w postaci substancji amorficznej (budowa zwiazku potwierdzona przez^ analize spek¬ tralna w podczerwieni, w nadfiolecie i metoda magnetycznego rezonansu jadrowego) wytwarza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-(4-trójmetylosililoksy-7 83 054 8 piperydyno)-butyrofenonu i 4-bromofluorobenzenu analogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad XXII. Alkohol 4-amino-3,5-dwubromo- -a-(4-hydro(ksyfenylo)-a-(3-piperydynopropylo)-ben- zylowy o temperaturze topnienia 212—214°C wytwa¬ rza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydynobu- tyrofenonu i 4-bromotrójmetylosililoferibnu analo¬ gicznie, jak w przykladzie III.Przyklad XXIII. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-(3-piperydynopropylo)-a-tolilobenzylowy, o temperaturze topnienia 143—144°C wytwarza sie z 4'- -amino-3,,5,-'dwubromo-4-piperydynobutyrofenonu i 44ramotoluenu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XXIV. Alkohol 4-amino-3,5-dwubromo- -a-(3-piperydynopropylo)-a-<4-a, a, a-trójfluorotoli- lo)-benzylowy o temperaturze topnienia 118—119°C wytwarza sie z 4,-amino-S,,5,-dwubromo-4-pipery- dynobutyrofenonu i 4-bromo-a, a, a-trójfluorotolu- enu analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XXV.Alkohol 4-amino-a-benzylo-3,5- - dwubnmo-(3-piperydynopropylo)-benzylowy o temperaturze topnienia 145,5—147,5°C wytwarza sie z 4,-amino-3',5,-dwubromo-4-piperydynobutyrofeno- nu i chlorku benzylu analogicznie, jak w przykla- dzie I.Przyklad XXVI. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-(3-piperydynopropylo)-a-(2-piperydylo)-ben- zylowy, o temperaturze topnienia 190—192°C wytwa¬ rza sie z 4,-amino-3',5'-dwubromo-4-piperydynobu- tyrofenonu i 2-bromopirydyny analogicznie, jak w przykladzie I.Przyklad XXVII. AlkohoJ 4-amino-3,5-dwu- bromo-a-fenylo-a-(3-piperydynopropylo)-benzylo- wy.Do 0,6 g litu w 30 cm3 absolutnego eteru mie¬ szajac w atmosferze azotu wkrapla sie roztwór 6,28 g broimolbenzenu w 40 cm3 absolutnego etanu. Po za¬ konczeniu dodawania, calosc ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i na¬ stepnie przesacza przez tampon waty. Do tego roztworu fenylolitu w takich, jak podano wyzej, warunkach dodaje sie kroplami w ciagu 20 minut 4,04 g 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydyno-buty- rofenonu w 120 cm3 absolutnego eteru, po czym calosc ogrzewa sie do wrzenia jeszcze w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie woda z lodem, warstwy rozdziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze raz eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod próznia. Pozostalosc krystalizuje sie po dodaniu izopropanolu, otrzy¬ mane krysztaly przelsrystalizowuje sie z etanolu.Produkt wykazuje temperature topnienia 183— —185°C.Przyklad XXVIII. Alkohol 4-amino-3,5-dwuchlo- ro-a-(3-dwumetyloaminopropylo)-a-fenylobenzylo- wy, o temperaturze topnienia 151—151,5°C wytwa¬ rza sie z 4,-amino-3,5,-dwuchloro-4-dwumetyloami- nobutyrofenonu i fenylolitu analogicznie, jak w przykladzie XXVII.Przyklad XXIX. Alkohol4-amino-3Hbromo-5- - chloro-a-fenylo-a-(3-pirolidynopropylo)-benzylo - wy, o temperaturze topnienia 187—189°C wytwarza sie z 4,-amino-3,-bromo-5,-chloro-4-pirolidynobuty- rofenonu i fenylolitu analogicznie, jak w przykla¬ dzie XXVII.Przyklad XXX. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-{3-piperydynopropylo)-a-(4-tolilo)-benzylowy, 5 o temperaturze topnienia 143—144°C wytwarza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-piperydynobutyrofenonu i p-tolilolitu analogicznie, jak w przykladzie XXVII.Przyklad XXXI. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- 10 mo-a-(3-piperydynopropylo)-a-(2-tienylo)-benzylo- wy, o temperaturze topnienia 176—178°C wytwarza sie z 4,-amino-3',5'-dwubromo-4-piperydynoibutyro- fenonu i a-tienylolitu analogicznie, jak w przykla¬ dzie XXVII.Przyklad XXXII. Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-(2-metoksyfenylo)-a-(3-piperydynopropylo)- -benzylowy o temperaturze topnienia 139—141 °C wytwarza sie z 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-pipery- dynobutyrofenonu i 2-metoksyfenylolitu analogicz- ^ nie, jak w przykladzie XXVII.Przyklad XXXIII. Alkohol 4-amino-3-bromo- -a-cyklloheksylo-a-[3-(4-hydroksypiperydyno)^propy- lo]-benzylowy, o temperaturze 'topnienia 111—113°C wytwarza sie z 4,-amino-3,-bromo-4-(4-trójmetylo- sililoksypiperydyno)-butyrofenonu i bromku cyklo- heksylu analogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad XXXIV.Alkohol 4-amino-3,5-dwubro- mo-a-(4-hydroksycyikloheksylo)-a-[3-(4-hydroksypi- perydyno)-propylo]-benzylowy.Do 32 g wiórów magnezu w 10Q ml absolutnego eteru mieszajac wkrapla sie roztwór 270 g chlorku 4-!trójmetylosiililoksycykloheksylu w 250 m abso¬ lutnego eteru, powoli w miare lekkiego wrzenia eteru. Po zakonczeniu wkraplania mieszajac calosc 3_ ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi do tempera¬ tury pokojowej. Nastepnie mieszajac wkrapla sie roztwór 128,8 g 4,-amino-3,,5,-dwubromo-4-(4- -trójmetyloslililoksypiperydyno)-butyrofehonu w 300 ml absolutnego czterowodorofuranu. Po zakoncze¬ niu wkraplania calosc ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, chlodzi i wlewa do mieszaniny lodu i chlorku amonowego. Warstwe organiczna oddziela sie i jeszcze dwukrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone warstwy organiczne wytrzasa sie z 2n kwasem sol¬ nym, a nastepnie warstwe wodna alkalizuje sie stezonym amoniakiem i ekstrahuje chloroformem.Roztwór chloroformowy suszy sie siarczanem so¬ dowym i zateza pod próznia do suchosci. Stala po¬ zostalosc ogrzewa sie jednokrotnie do wrzenia z etanolem, a czesci nie rozpuszczone odsacza sie na goraco i przemywa etanolem. Produkt wykazuje temperature topnienia 227—229°C. 55 Zastrzenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo pod¬ stawionych III-rzed. butanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 i R3 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe, alkenylowe, dwualkiloaminoalkilowe, cy- kloalkilowe, fenylowe, aralkilowe lub adamantylo^ 65 we, o lancuchach prostych lub rozgalezionych, przy83 054 czym jeden z symboli R2 lub R3 moze oznaczac równiez atom wodoru lub razem z atomem azotu oznaczaja ewentualnie podstawione girupa hydro¬ ksylowa lub nizsza grupa alkilowa pierscienie piro- lidynowy, piperydymowy, piperazynawy, morfolino- wy, heksametylenoiniinowy luib kainfidynowy, a R4 oznacza grupy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, takie jak grupa alkilowa, cykloalkilowa, cykioalkenyilowa, norbornylowa, fenylowa, aralkilo- wa, naftylowa, pirydylowa lub tienylowa, podsta¬ wiona grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkilo¬ wa grupe cykloalkilowa lub podstawiona grupa hydroksylowa, alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, trójfluorometyIowa, fenyIowa, fenoksylo- wa luib atomem fluoru, chloru lub bromu grupe fenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri—Rs i Hal maja znaczenie wyzej podane, wprowadza sie w reakcje z zwiaz¬ kiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza atom metalu I lub II grupy ukladu okresowe¬ go pierwiastków lub halogenek metalu z II gru¬ lo 15 20 10 py, w srodowisku rozpuszczalnika i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w sól z fizjologicz¬ nie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek metaloorganiczny o wzorze 3, w którym X oznacza lit lub reszta halogenku mag¬ nezu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci gazu ochronnego. 4. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze od -70°C do +65°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko substrait stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w których aktywne atomy wodoru zastepuje sie latwo odszczepialnymi grupami ochronnymi, takimi jak grupa trójmetylosililowa, trójfenylornetyIowa lub czterowodoropiranylowa i po zakonczeniu reakcji grupy ochronne odszozepia sie w znany sposób.OH f^ C-CH2-CH2-CH2-N Wzór 0 II /R2 Haly^YC-CH2 - CH2 - CH2 -N^ h9nV Wzór 2 R4-X Wzór 3 PL