Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych fluoroaralkiloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fluoroaralkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ru R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe o 1—6 atomach wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, jak równiez ich addycyjne sole z kwasami, maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wyna-. lazku wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego w obecnosci kwasu siarko¬ wego, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3 poddaje sie hydrolizie w obecnosci kwasu lub redukcji i otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w (którym Rt i R2 oznaczaja atomy' wodoru, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie alkiluje sie znanymi sposobami, otrzymu¬ jac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Rt i/lub R2 ozna¬ czaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wejgla. Zwia¬ zek otrzymany w postaci wolnej zaisady ewentual¬ nie przeprowadza sie w jego isól addycyjna z far¬ makologicznie dopuszczalnym kwasem, na przyklad takim jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, izotionowy, fumaro- 10 15 20 25 30 wy, octowy, propionowy, mlekowy, glikonowy, ma¬ leinowy, bursztynowy, winowy i tym -podobne.Zwiazek o wzorze 2, w którym Rj i R4 maja wyzej podane znaczenie, bedace produktami wyj¬ sciowymi w procesie wedlug wynalazku, wytwa¬ rza sie na przyklad w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z magnezem W sro¬ dowisku bezwodnym, po czym otrzymany zwia¬ zek o wzorze 5 traktuje sie odpowiednim alifa¬ tycznym ketonem, na przyklad acetonem, ketonem dwuetylowym, ketonem dwu-n-propylowym lub ketonem mieszanym, na przyklad metyloetylowym, etylopropylowym lub metyloizopropylowym, po czym otrzymany produkt hydrolizuje sie, otrzy¬ mujac alkohol o wzorze 2, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Inny sposób polega na .tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie dzialaniu dwutlenku wegla i nastepnie hydrolizuje, otrzy¬ mujac kwas, który estryfikuje sie za pomoca od¬ czynnika Grignarda, zawierajacego nizszy rodnik alkilowy i nastepnie hydrolizuje, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku i ich addycyjne sole z kwasami silnie przeciw¬ dzialaja niemiarowosci serca i moga byc w tym celu podawane doustnie lub pozajelitowo, w po¬ staci preparatów wytwarzanych znanymi sposo¬ bami, z dodatkiem znanych nosników lub rozcien¬ czalników. Dzienna dawka tych zwiazków zalezy 828353 82835 4 od masy ciala zwierzecia i wynosi okolo 1—100 mg/kg. Na przyklad, dzienna dawka dla psa o masie ciala 10 kg wynosi 10—10Ó0 mg, przy czym moze byc podzielona na przyklad na 4 dawki jed¬ nostkowe. Preparaty zawierajace zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku moga miec po¬ stac tabletek, kapsulek, syropów lub roztworów do wstrzykiwania.Przyklad I. A. 6 ml lodowatego kwasu octo¬ wego miesza sie i chlodzi w kapieli lodowej az do przejscia w stan pólstaly, po czym w tempera¬ turze 15—20°C dodaje porcjami 1,08 (0,022 mola) cyjanku sodowego, a nastepnie ochlodzony lodem roztwór 5,4 g stezonego kwasu siarkowego w 2,8 g lodowatego kwasu; octowego. Miesza sie w tem¬ peraturze 10—20°Cw ciagu 10 minut, po czym od¬ stawia kapiel lodowa i dodaje roztwór 5,58 g (0,01785 mola) 2-[3-/a,a,p,|3-czterofluorofenyloetylo/- fenylo]-propanolu-2, w 3 ml lodowatego kwasu octowego i miesza w temperaturze 25°C w ciagu 9 godzin. Otrzymana mieszanine wlewa sie do okolo 80 ml wody z lodem i zobojetnia stalym weglanem sodowym, Oleisty produkt ekstrahuje sie eterem, wyciag plucze woda, suszy i odparo¬ wuje, otrzymujac N-[a,a-dwumetylo-3-/a,a,P,(3- czterofluorofenyloetylo/benzylo]-formamid w po¬ staci krzepnacego oleju. Produkt oczyszcza sie na kolumnie z 200 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem. Zbiera sie frakcje dajace przy roz¬ wijaniu chloroformem na cienkiej warstwie krze¬ mionki jedna plame o Rf 0,1 i laczy je oraz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac krystaliczny produkt o barwie bialej i tempe¬ raturze topnienia 90—95°C.B. Roztwór 2,62 g (0,0077 mola) N-[a,a-dwumety- lo-3-/a,ayP,p-czterofluorofenyloetylo/ - benzylo/-for- mamidu w 56 ml lodowatego kwasu octowego z dodatkiem 35 ml wody i 5,6 ml stezonego kwa¬ su solnego miesza sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczny chlorowodorek a,a-dwu- metylo-3-/a,a,P,(3-czterofluorofenyloetylo/ - benzylo- aminy o barwie bialej. Po przekrystalizowaniu z bezwodnej mieszaniny metanolu z eterem otrzy¬ muje sie czysty produkt o temperaturze topnie¬ nia 179—180°C. Temperatura ta nie ulega zmia¬ nie po ponownej krystalizacji.Analiza produktu: °/oC %H %N obliczono dla wzoru C17H17F4N-HC1 58;71 5,22 4,02 znaleziono 58,93 5,53 3,85 Stosowany w tym przykladzie 2-[3-/< rofluorófenyloetylo/-fenylo]-propanol-2 wytwarza sie w nastepujacy sposób. 0,72 g (0,0297 gramoatomu) wiórków magnezo¬ wych zalewa sie w atmosferze azotu 6 ml bez¬ wodnego eteru, dodaje krysztalek jodu i kilka mi- lilitrów roztworu 8,97 g (0,027 mola) 3-bromo-a,a,- a',a'-czterofluorodwubenzylu w 30 ml bezwodnego eteru i mieszajac ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie kilka kropel roztworu 0,2 g bromku etylenu w 1 ml bezwodne¬ go eteru, wkrapla reszte roztworu produktu wyj¬ sciowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin od rozpoczecia reakcji powstawania zwiazku Grignar- da o wzorze 5. W tym czasie do mieszaniny do¬ daje sie w kilku porcjach lacznie 0,1 g swiezo 5 przygotowanych wiórków magnezowych i pozosta¬ la czesc roztworu bromku etylenu. Otrzymany roz¬ twór chlodzi sie na kapieli lodowej i wkrapla roz¬ twór 3,5 g (0,06 mola) acetonu 5 ml bezwodnego eteru, po czym miesza sie w temperaturze poko- 10 jowej w atmosferze azotu w ciagu nocy, chlodzi w kapieli lodowej i poddaje hydrolizie, wkrapla- jac 2 ml wody. Eterowy roztwór dekantuje sie od galaretowatego osadu, który ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe plu- 15 cze sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc su¬ rowy, staly 2-[3-/«,a,p,p-czterofluorofenyloetylo/- -fenylo]-propanol-2. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z 200 g zelu krze- 20 mionkowego, eluujac benzenem. Laczy sie frakcje wykazujace przy rozwijaniu chloroformem na cienkiej plytce krzemionkowej jedna plame Rf 0,2. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie krystaliczny pro- 25 dukt o barwie bialej. Próbka przekrystalizowana z heksanu topnieje w temperaturze 76—78°C.Analiza produktu: °/oC %H obliczono dla wzoru C17R16F40 65,37 5,16 30 znaleziono 65,54 5,15 Przyklad II. A. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I A, z 2-[4-/ panolu-2 otrzymuje sie produkt zawierajacy N-[a,a- 35 - dwumetylo-4-/a,a,p,|3-czterofluorofenyloetylo/-ben- zylo]-formamid w postaci krzepnacego oleju. Pro¬ dukt rozdziela sie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, eluujac chloroformem zawierajacym 2% metanolu. Laczy sie frakcje, które rozwijane chlo- 43 roformem daja na fluoryzujacej, cienkiej plytce krzemionkowej jedna plame o Rf 0,17. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie krystaliczny produkt o tem¬ peraturze topnienia 115,5—117°C. Próbka przekry- 45 •sfcalizowana z bezwodnej mieszaniny eteru z ete¬ rem naftowym topnieje w temperaturze 116,5— -118°C.Analiza produktu: %C °/oH %N obliczono dla wzoru C18H17F4NO 63,71 5,05 4,13 50 znaleziono ^ 63,96 4,8& 401 B. Chromatografujac na zelu krzemionkowym su¬ rowy produkt otrzymany w sposób opisany w ustepie A, otrzymuje sie jako drugi. skladnik mie- 55 szaniny 2-[4-/a,a,P,|3-czterofluorofenyloetylo/-feny¬ lo]-propen. Zwiazek ten znajduje sie we frakcjach poczatkowych. Frakcje te laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krysta¬ liczny produkt o barwie bialej i temperaturze top- 60 nienia 97—104°C. Próbka przesublimowana w tem¬ peraturze 80°C/0,02 mm Hg topnieje w temperatu¬ rze 106,5—111°C.Analiza produktu: %C %H obliczono dla wzoru C17H14F4 69,38 4,79 es znaleziono 69,58 4,835 82835 6 C. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I A, poddajac 2-[4-Ax,a,|3,j3-czterofluorofenyloetylo/- -fenylo]-propen reakcji z cyjankiem sodu, otrzy¬ muje sie N-[a,a-dwumetylo-4-/a,a,(3,p-czterofluoro- fenyloetylo/benzylo]-formamid. Surowy produkt oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z ze¬ lu krzemionkowego w sposób opisany w przykla¬ dzie II A, otrzymujac oczyszczony produkt o tem¬ peraturze topnienia 115—119°C.D. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I B, przez hydrolize N-[a,a-dwumetylo-4-/ -czterofluorofenyloetylo/-benzylo]-formamidu otrzy¬ muje sie a,a-dwumetylo-4-/a,a,p,p-czterofluorofeny- loetylo/-benzyloamine. Zwiazek ten wyosabnia sie w postaci chlorowodorku, topniejacego w tempe¬ raturze 271,5—272,5°C. Po przekrystalizowaniu z bezwodnej mieszaniny etanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 274—275°C.Analiza produktu: %C %H °/oN obliczono dla wzoru C17H17F4N-HC1 58,71 5,22 4,02 znaleziono 58,55 5,26 4,09 Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjs¬ ciowy 2-[4-/a,a,P,(3-czterofluorofenyloetylo/-fenylo] - -propanol-2 wytwarza sie z 4-bromo-a,a, fluorodwubenzylo w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I. Surowy produkt o konsy¬ stencji oleistej oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem. Laczy sie frakcje, które badano na cienkiej, fluoryzujacej plytce krzemionkowej, wywolane chloroformem, daja jedna plame o Rf 0,25. Frakcje te odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kry¬ staliczny produkt o barwie bialej i temperaturze topnienia 60—62°C. Próbka przesublimowana w temperaturze 60°C/0,02 mm Hg topnieje w tempe¬ raturze 62—63,5°C.Analiza produktu: %C °/oH %F obliczono dla wzoru C17H16F40 65,37 5,16 24,33 znaleziono 65,46 5,19 24,52 Inny sposób polega na tym, ze roztwór 500 mg (0,00169 mola) 4'-/a,a,(3,(3-czterofluorofenyloetylo/- -acetofenonu w 18 ml bezwodnego eteru wkrapla sie mieszajac do roztworu okolo 0,00189 mola brom¬ ku metylomagnezowego w 5 ml bezwodnego eteru w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a na¬ stepnie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, chlodzi w kapieli lodowej i hydrolizuje wkraplajac 4 ml wody. Po przesaczeniu oddziela sie warstwe eterowa, przemywa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie krystaliczny 2-[4- - /ci,a,j3,p-czterofluorofenyloetylo/-fenylo]-propanol-2, który po przesublimowaniu w temperaturze 67°C/ /0,02 mm Hg topnieje w temperaturze 54—60°C.Przyklad III. W .sposób opisany w przykla¬ dzie II A, wytwarza sie N-[a, /a,a,(3,|3-czterofluorofenyloetylo/-benzylo] - formamid i 1,3 g (0,00386 mola) tego produktu rozpuszcza w 25 ml bezwodnego eteru i roztwór wkrapla do za¬ wiesiny 290 mg. (0,0077 mola) wodorku litowogli- nowego w 10 ml bezwodnego eteru, przy czym wo¬ dorek odwaza sie w atmosferze azotu i zawiesine przygotowuje w suchym naczyniu, przemytym azo¬ tem. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 18 godzin, 5 po czym dodaje sie bezwodnego eteru i chlodzi w kapieli lodowej. Nastepnie wkrapla sie kolejno 0,3 ml wody i 0,2 ml 20% roztworu wodnego wo¬ dorotlenku sodowego i 0,6 ml wody, po czym od¬ sacza sie osad i przemywa go eterem. 10 Eterowy roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac surowa 4-/ rofluorofenyloetylo/-a,a, N-trójmetylobenzyloamine.Surowy produkt rozpuszcza sie w izopropanolu i traktuje molowym równowaznikiem kwasu cy- 15 trynowego w izopropanolu. Po rozcienczeniu bez¬ wodnym eterem wytraca sie dwuwodorocytrynian tej zasady w postaci krysztalów o barwie bialej, topniejacych w temperaturze 169—170°C. Próbka przekrystalizowana z bezwodnej mieszaniny etano- 20 lu i metanolu topnieje w temperaturze 166—168°C.Analiza produktu: %C %H %N obliczono dla wzoru C18H19F4N-C6H807 55,70 5,26 2,71 25 znaleziono 55,82 5,23 2,53 Surowa zasade mozna tez oczyscic przez subli- mowanie w temperaturze 80°C/0,02 mm Hg, przy czym otrzymuje sie krysztaly o barwie bialej, top¬ niejace w temperaturze 65—80°C. Oczyszczona za- 30 sade rozpuszcza sie w bezwodnym eterze i traktuje malym nadmiarem 8,2 n roztworu chlorowodoru w etanolu. Otrzymany chlorowodorek topnieje w temperaturze 203—205°C, a próbka pirzekrystalizo- wana ponownie topnieje w temperaturze 206— 35 —208°C.Analiza produktu: %C °/oH %N obliczono dla wzoru C1BH19F4N-HC1 59,76 5,57 3,87 znaleziono 59,92 5,55 3,68 40 Przyklad IV. Roztwór 5,8 g (0,0167 mola) chlorowodorku a,a-dwumetylo-4-/a,a,|3,|3-czterofluo- rofenyloetylo/-benzyloaminy w 8 ml 88% kwasu mrówkowego traktuje sie 3 g (0,1 mola) 37% al¬ dehydu mrówkowego i mieszajac ogrzewa na lazni 45 olejowej w temperaturze 95°C w ciagu nocy, po czym chlodzi sie i dodaje 5 ml stezonego kwasu solnego i roztwór odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci syropu rozpuszcza sie w 120 ml wody i silnie alkalizuje 50 za pomoca 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje benzenem. Wyciag benzeno¬ wy plucze sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6,7 g 4-/a,a,(3,|3-czterofluorofenyloetylo/-a,a,N,N-czterome- 55 tylóbenzyloaminy z dodatkiem nieprzereagowanego produktu wyjsciowego, którego obecnosc stwierdza sie za-pomoca badania metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej. * Otrzymany produkt przeprowadza sie w chloro- 60 wodorki, rozpuszczajac mieszanine w izopropanolu i traktujac malym nadmiarem 8,2 n roztworu chlo¬ rowodoru w etanolu. Wytracona mieszanine chlo¬ rowodorków o temperaturze topnienia 182—190°C laczy sie z podobna mieszanina otrzymana w wy- 65 niku poprzednio prowadzonej syntezy, w lacznej7 82835 8 ilosci 7,75 g, rozpuszcza sie w 13,3 ml 88% kwasu mrówkowego i traktuje 5,3 g 31*/* aldehydu mrów¬ kowego. Mieszanine ogrzewa sie mieszajac na lazni olejowej w temperaturze 95°C w ciagu okolo 2,5 dni, po czym poddaje opisanej wyzej obróbce i otrzymana oleista 4-/a,a,ftj3-czterofluorofenyloety- lo/-a,«,N,N-czterometylobenzyloamine przeprowadza wyzej opisanym sposobem w chlorowodorek. Pro¬ dukt ten topnieje w temperaturze 171—173°C, a próbka przekrystalizowana z izopropanolu topnieje w temperaturze 174—175,5°C.Analiza produktu: f/tC - VtH p/tN obliczono dla wzoru CWH21F4N'HC1 60,72 5,90 3,72 znaleziono 60,90 5,75 3,84 Przyklad V. Postepujac w sposób opisany przykladzie I, 2-[4-/p-metylo-tx,a,p,|3-czterofluorofe- nyloetylo/-fenylo]-propanol-2 przezksztalca sie w N - [a,a-dwumetylo-4-/p-metylo-a,a,p,p-czterofluoro- fenyloetyW-benzylo]-formamid. Zwiazek ten od¬ dziela sie z mieszaniny poreakcyjnej metoda chro¬ matografii na zelu krzemionkowym, eluujac chlo¬ roformem zawierajacym 2*/t metanolu. Laczy sie frakcje, które rozwijane chloroformem wykazuja na fluoryzujacej cienkiej warstwie krzemionkowej jedna duza plame przy Rf 0,15. Po odparowaniu tych frakcji pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie krystaliczny produkt o barwie jasnozóltej, topniejacy w temperaturze 109—ll9°C. Próbka prze¬ krystalizowana z etanolu z woda i eteru z eterem naftowym topnieje w temperaturze 121—122,5°C.Analiza produktu: VtC f/tH °/§N obliczono dla wzoru CwH19F4NO 64,58 5,42 3,96 znaleziono 64,34 5,35 3,76 B. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, przez redukcje N-[a,a-dwumetylo-4-/p-metylo- -a,a,^^-czterofluorofenyloetylo/-benzylo]-formamidu otrzymuje sie 4-/p-metylo-a, loetylo/-o,a,N-trójmetylobenzyloamine. Oleista suro¬ wa zasade rozpuszcza sie w etanolu i traktuje ma¬ lym nadmiarem 8 n roztworu chlorowodoru w eta¬ nolu, po czym rozciencza bezwodnym eterem, otrzy¬ mujac krystaliczny chlorowodorek tej zasady, top¬ niejacy w temperaturze 189—190°C. Temperatura ta nie ulega zmianie po przekrystalizowaniu pro¬ duktu z mieszaniny izopropanolu z eterem.Analiza produktu: #/oC f/tH f/tN obliczono dla wzoru C19H2iF4N-HCl 60,72 5,90 3,73 znaleziono 61,12 5,81 3,61 Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, przez hydrolize N-[ct,a-dwumetylo-4- - /p-metylo-a,a,p,j3-czterofluorofenyloetylo/-benzylo]- -formamidu otrzymuje sie a,a-dwumetylo-4-/p-me- tylo - a,a,p,p - czterofluorofenyloetylo/-benzyloamine.Zasade te wyosabnia sie w postaci chlorowodorku, który topnieje w temperaturze 254,5*—256,5°C. Pro¬ dukt przekrystalizowany z bezwodnego etanolu top¬ nieje w temperaturze 256—258°C.Analiza produktu: °/eC •/•H f/»N obliczono dla wzoru C18H19F4N-HC1 59,75 5,57 3,87 znaleziono 59,70 5,59 3,90 Przyklad VII. A. 15 g (0,1 mola) izotionianu sodowego rozpuszcza sie w 50 ml wody i wprowa¬ dza na starannie wymyta kolumne z 160 g silnie kwasnego organicznego wymieniacza jonowego w postaci wodorowej znanego pod nazwa Rexyn 101 (H). Kolumne eluuje sie woda w ilosci 400 ml az do. uzyskania wartosci pH 5,5, po pzym steza sie eluat pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml, otrzymujac stezenie kwasu izetiono- wego w roztworze, oznaczone metoda potencjome- tryczna, wynoszace 3,8 n. 3,7 ml tego roztworu dodaje sie do roztworu 4,1 g (0,0132 mola) a,a-dwumetylo-4-/a,«,0,p-czterofluoro- fenyloetylo/-benzyloaminy w 20 ml izopropanolu, po czym rozciencza sie 400 ml bezwodnego eteru, powodujac krystalizacje izetionianu. Po odstaniu w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej produkt odsacza sie, przemywa bezwodnym eterem i rozpuszcza w 300 ml benzenu, a nastepnie odde- stylowuje wode azeotropowo z 200 ml benzenu. Do pozostalego roztworu dodaje sie 200 ml bezwodne¬ go eteru, powodujac wytracenie izetionianu a,a- -dwumetylo-4-/a,«,p,P - czterofluorofenyloetylo/-ben- zyloaminy. Otrzymuje sie 5$ g tego zwiazku, top¬ niejacego w temperaturze 134,5—136°C. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny 50 ml izopropa¬ nolu z 200 ml bezwodnego eteru topnieje w tem¬ peraturze 135—136,5°C.Analiza produktu: •/•€ •/•!! */tN •/•S obliczono dla wzoru C^H^N-CaHeO^ 52,17 5,30 3,20 7,51 znaleziono 52,33 5,31 3,10 7,41 Rozpuszczalnosc tej soli w wodzie wynosi powyzej 400 mg/ml, a wartosc pH lf/t roztworu w wodzie jest 4,7.B. 6,0 g (0,0172 mola) chlorowodorku tylo-4-/a,a,0,0-czterofluorofetiyloetylo/-benzyloaminy miesza sie z nasyconym roztworem weglanu sodo¬ wego i otrzymana zawiesine ekstrahuje heksanem.Polaczone wyciagi heksanowe plucze sie dokladnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, Tablica 1 Próba A B C D E F Kwas maleinowy cytrynowy winowy fosforowy ^ siarkowy metanosul- fonowy Otrzymana sól wodoromaleinian a,a-dwumetylo- - 4 - /a,a,|3,|3-czterofluorofenyloety- lo/-benzyloaminy dwuwodorocytrynian a,a-dwume- tylo-4- /a,a,p,|3-czterofluorpfenylo- etylo/-benzyloaminy (+) wodorowiniari ot,a-dwumety- To-4-/a,a,P,0-czterofluorofenyloety- lo/-benzyloaminy uwodniony dwuwodorofosforan a,a - dwumetylo-4-/a,a,p,|3 - cztero- fluorofenyloetylo/-benzyloaminy trójwodny siarczan a,a-dwumety- lo-4-/a,«,pyp-czterofluorofenyloety- lo/-benzyloaminy metanosulfonian - 4 - /a,a,|3,p-czterofluorofenyloety-| lo/-benzyloaminy 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8082835 9 otrzymujac jako pozostalosc 5,3 g a, -/a,a,(3,P-czterofluorofenyloetylo/-benzyloaminy w postaci krystalicznego produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 82—84°C. 0,017 mola tej zasady rozpuszcza sie w 25 ml acetonu i dodaje roztwór 1,85 g (0,0175 mola) 85— —90°/o kwasu (±) mlekowego w 5 ml acetonu. Po rozcienczeniu 125 ml bezwodnego eteru rozpoczyna sie powolna krystalizacja mleczanu. Krystalizacje prowadzi sie w ciagu 5 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie w ciagu 16 godzin w tempe¬ raturze 0°C, po czym odsacza sie, otrzymujac 6,5 g to jest 95% wydajnosci teoretycznej, (±) mlecza¬ nu a,a-dwumetylo-4-/a,a,|3,|3-czterofluorofenyloety- lo/-benzyloaminy o temperaturze topnienia 146— —148°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 30 ml 10 10 15 acetonu i 125 ml bezwodnego eteru otrzymuje sie 4,75 g produktu pierwszego rzutu, topniejacego w temperaturze 146—148°C.Analiza produktu: obliczono dla wzoru C17H17F4N-CsH308 znaleziono %C °/oH °/oN 59,84 5,78 3,49 59,78 5,75 3,36 C. Roztwór a,a-dwumetylo-4-/«,a,p,p-czterofluoro- fenyloetylo/-benzyloaminy w alkoholu izopropylo- wym miareczkuje sie równowazna iloscia kwasu podanego w tablicy 1, po czym wytraca sie sól tego kwasu dodajac taka sama objetosc eteru. Sól te odsacza sie i suszy. W tablicy 2 podano tempe¬ ratury topnienia otrzymanych soli oraz wyniki ana¬ lizy.Temperatura topnienia A. 160—161°C B. 165—166°C C. 185—187°C (rozklad) D. 251—253°C E. 209,5—211,5°C F. 206,5-211,5°C Tablica obli¬ czono 59,01 54,87 54,66 53,96 52,70 53,06 znale¬ ziono 59,43 54,87 54,60 53,51 52,51 53,22 L 2 °/oH obli¬ czono 4,95 5,01 5,02 5,46 5,46 5,20 znale¬ ziono 5,10 5,15 5,46 5,21 5,00 5,32 "/a N obli¬ czono 3,28 2,78 3,04 3,70 3,62 3,44 znale¬ ziono • 3,20 2,58 2,76 3,71 3,52 3,32 PL