PL81797B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania,pochodnych 3-amino-s-triazolo-(49 3-a) -pirazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych pirazyny, zwlaszcza wytwarzania pochodnych 3-amino-s-triazolo-(4,3-a)-pirazyny, z nowych po¬ chodnych l-cyjano-2-pirazynonu.W brytyjskim opisie patentowym nr 1.146.770 opisano pochodne s-triazolo-(4,3-a-)-pirazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja rodni¬ ki alkilowe, a X oznacza grupe aminowa, hydro¬ ksylowa, formamidowa lub acetamidowa, przy czym stwierdzono, ze zwiazki te wykazuja zdolnosc zapobiegania atakom skurczu oskrzelowego i wsku¬ tek tych wlasciwosci sa one odpowiednie do lecze¬ nia chorób wywolanych przez skurcz lub zwezenie miesnia oskrzelowego, np. w wypadku oskrzelowej astmy lub zapalenia oskrzeli. W wymienionym opisie patentowym sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza grupe acetamido¬ wa lub fortmaimidiowa polega ma acyiLowainiiiu zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza grupe aminowa. Powyzsze zwiazki wyjsciowe o wzorze 1, w którym X oznacza grupe aminowa sa wiec nie tylko terapeutycznie aktywnymi substancjami, ale równiez cennymi zwiazkami posrednimi do wytwa¬ rzania innych, terapeutycznie aktywnych substancji.W wymienionym opisie patentowym zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik aminowy sa wytwarzane z 2-hydroksy-3,5-dwualkilopirazyny w procesie trójetapowym polegajacym na poddaniu reakcji 2-hydroksy-3,5-dwualkilopirazyny z tleno¬ chlorkiem fosforu, po czym poddaniu reakcji wy- 2 tworzonej 2-chloro-3,5-dwualkilopirazyny z hydra¬ zyna i poddanie otrzymanej 2-hydrazyno-3,5-dwu- alkilopirazyny cyklizacji za pomoca halogenku cy¬ janu dla wytworzenia 3-amino-6,8-dwualkilo-s-tria- 5 zolo-(4,3-a)-pirazyny o wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe aminowa, przy czym ten ostatni etap procesu, to jest cyklizacja 2-hydrazynopodobnej pirazyny jest chroniony patentem.Powyzszy cykl procesu w wymienionej kolejnosci io jest calkowicie zadowalajacy w skali laboratoryjnej, lecz w skali przemyslowej przysparza szereg nie¬ dogodnosci, np. reakcja z hydrazyna, przebiegajaca równiez w temperaturze podwyzszonej stwarza ry¬ zyko niebezpieczenstwa, a ponadto wydajnosci reak- 15 cji w poszczególnych etapach procesu sa na srednim poziomie.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wy¬ twarzania pochodnych s-triazolo- (4,3-a)-pirazyny o wzorze 1, w którym X oznacza grupe aminowa, 20 a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i usuniecie calkowicie lub czesciowo wymienionych niedogod¬ nosci oraz uzyskanie wiekszej wydajnosci produktu koncowego.Stwierdzono, ze cel ten mozna osiagnac przez 25 uzycie do powyzszej syntezy nowej grupy zwiaz¬ ków wyjsciowych, mianowicie l-cyjano-2-pirazyno- nów, które reagujac z hydrazyna w nizszej tempe¬ raturze daja w wyniku reakcji zadane zwiazki. Po¬ niewaz l-cyjano-2-pirazynony uzyte jako zwiazki 30 wyjsciowe sa otrzymywane w wyniku nowej poje- 8179781797 3 dynczej reakcji z 2-hydroksy-3,5-dwualkilopirazyny. sposób wytwarzania pochodnych s-triazolo-(4,3-a)- -pirazyny jest procesem tylko dwuetapowym, a po¬ nadto uzyskuje sie lepsza wydajnosc koncowego produktureakcji. 5 Pochodna l-cyjano-2-pirazynonu, stanowiaca zwia¬ zek wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku wy¬ twarzania pochodnych 3-amino-s-triazolo-(4,3-a)- -pirazyny jest zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R1 R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja h rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla.Korzystnymi pochodnymi l-cyjano-2-pirazynonu sa zwiazki o wzorze 2, w którym oba rodniki ozna¬ czone symbolami R1 i R2 sa rodnikami alkilowymi zawierajacymi w sumie nie wiecej niz 5 atomów 15 wegla, a zwlaszcza jesli jeden z symboli R1 i R2 oznacza rodnik metylowy, a pozostaly symbol ozna¬ cza rodnik n-propylowy. Szczególnie korzystnym jest zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza rodnik n-propylowy. 20 Powyzsze pochodne l-cyjano-2-pirazynonu otrzy¬ muje sie przez poddanie reakcji pochodnej hydro- ksypirazyny o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z halogenkiem cyja¬ nu, w obecnosci zasady zdolnej do przeprowadzenia 25 g hydroksypirazyny w jej postac anionowa.Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozcienczal¬ nika lub rozpuszczalnika, np. rozpuszczalnika po¬ larnego mieszajacego sie z woda, takiego jak dwu- metyloformamid, dioksan lub tetrahydrofuran, 30 ewentualnie w mieszaninie z woda lub w samej wodzie albo w toluenie, przy czym najkorzystniej w mieszaninie dwumetyloformamidu i wody.Korzystnym halogenkiem cyjanu jest bromek cy¬ janu, a szczególnie chlorek cyjanu, przy czym halo- 35 genki cyjanu stosuje sie w ilosci powyzej równo¬ waznika molowego.Odpowiednia zasada jest np. wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu lub wo¬ dorotlenek potasu, a takze III — rzed. alkiloamina 40 o 1—4 atomach wegla, np. trójetyloamina. W przy¬ padku prowadzenia reakcji w warunkach bezwod¬ nych korzystnie stosuje sie wodorek metalu alka¬ licznego, np. wodorek sodu lub wodorek potasu, lub alkanolan metalu alkalicznego, np. III — rzed. 45 butanolan potasu.Reakcja przebiega w zakresie temperatury od —10°C do 25°C, korzystnie w temperaturze 0°C—10°C, przy czym reakcje pochodnej hydroksy¬ pirazyny z chlorkiem cyjanu korzystnie prowadzi 50 sie w roztworze wodnym dwumetyloformamidu w obecnosci wodorotlenku sodu w temperaturze 0—10°C.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 3-amino-s-triazolo-(4,3-a)-pirazyny o 55 ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, polegajacy na tym, ze pochodna 1-cy- jano-2-pirazynonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie 60 reakcji z hydrazyna.Reakcja przebiega w róznych rozpuszczalnikach organicznych zarówno polarnych jak i nierjolarnych, a takze w srodowisku wodnym. Stosowanie innego srodowiska reakcji niz weda lub nizsze alkanole, np. 65 4 etanol lub metanol powoduje jednak obnizenie czystosci produktu reakcji przez zanieczyszczenie go pochodna hydroksypirazyny, tworzaca sie ubocznie z 1-cyjanopirazynonu przez oderwanie sie od tego zwiazku grupy cyjanowej. Ze wzgledu na to korzy¬ stnie jest prowadzic reakcje w srodowisku wodnym i stosowac do reakcji hydrazyne w postaci wodzia- nu hydrazyny, przy czym w tych warunkach war¬ tosc pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie na poziomie 9—10. W celu zmniejszenia rozpuszczalno¬ sci produktu reakcji wskazanym jest wprowadzenie do srodowiska reakcji soli, np. chlorku sodu.Reakcja przebiega w zakresie temperatury od —10°C do 25°C, przy czym wyzsza temperatura powoduje wzrost zanieczyszczen produktu reakcji, natomiast nizsza temperatura obniza szybkosc reakcji. Z tych wzgledów korzystnie jest zapoczat¬ kowac reakcje w temperaturze 0°C i zezwolic na powolny wzrost temperatury mieszaniny reakcyjne] do osiagniecia temperatury otoczenia.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady, w których przyklady III i VI przedstawiaja proces wedlug wynalazku, a przyklady I, II, IV i V doty¬ cza sposobu wytworzenia nowego reagenta.Przyklad I. Do 8,2 g chlorku cyjanu rozpu¬ szczonego w mieszaninie 4,8 ml dwumetyloforma¬ midu i 30 ml wody, stale mieszajac i utrzymujac temperature 0—5°C, dodano w ciagu 5 minut roz¬ twór 17 g wodzianu 2-hydroksy-5-metylo-3-n-pro- pylopirazyny i 4,4 g wodorotlenku sodu w 30 ml wody, po czym mieszano w ciagu 10 minut i od¬ saczono. Osad przemyto woda i po wysuszeniu otrzymano l-cyjano-5-metylo-3-n-propylo-2-pirazy- non o temperaturze topnienia 69—70°C w ilosci 15,9 g, co stanowi 90% wydajnosci w stosunku do uzytej pirazyny.Przyklad II. Do roztworu 22,2 g bezwodnej 2-hydroksy-5-metylo-3-n-propylopirazyny w 100 ml dwumetyloformamidu, utrzymujac temperature 0°C i stale mieszajac dodano porcjami 7,7 g 50% zawie¬ siny wodorku sodu w oleju, po czym utrzymujac temperature 0—5°C mieszano w ciagu 30 minut i utrzymujac te temperature dodano w ciagu 30 mi¬ nut roztwór 17,0 g bromku cyjanu w 20 min dwu¬ metyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mieszano bez oziebienia jeszcze w ciagu 1 godziny, nastepnie wlano do 1 kg mieszaniny wody z lodem. Wytracony osad przemyto woda, nastepnie eterem naftowym i wysuszono. Otrzymano l-cyjano-5-metylo-3-n-pro- pylo-2-pirazynon o temperaturze topnienia 69—70°C w ilosci 8,2 g, co stanowi 32% tej wydajnosci w stosunku do uzytej pirazyny.Przyklad III. Do roztworu 746 chlorku sodu i 466 ml 100% wodzianu hydrazyny w 2400 ml wody, utrzymujac temperature 0°C i stale mieszajac, do¬ dano w ciagu 30 minut 700 g l-cyjano-5-metylo-3- -n-propylo-2-pirazynonu, po czym reaktor szczelnie zamknieto i mieszano w ciagu 48 godzin pozwalajac mieszaninie reakcyjnej osiagnac powoli temperature otoczenia. Mieszanine poreakcyjna odsaczono, osad przemyto 300 ml wody i wysuszono. Otrzymano 3- -amino-6-metylo-8-n-propylo-s-triazolo-(4,3-a)-pira- zyne o temperaturze topnienia 199—200°C w ilosci 490 g, co stanowi 65% wydajnosci w stosunku do uzytego pirazynonu.SI 7*7 5 Otrzymany produkt reakcji jest pod wzgledem czystosci ^odpowiedni do bezposredniego przetworze¬ nia w pochodna acylowa, np. w 3-acetamido-6-me- tylo-8-n-propylo-s-triazolo- (4,3-a)-pirazyne, przez acetylowanie bezwodnikiem octowym.Przyklad IV. Roztwór 7,5 g 2-hydroksy-3,5- -dwumetylopirazyny w 70 ml dwumetyloformamidu mieszano w temperaturze 10—15°C z 2,7 g 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju, az do zaprzestania wydzielania sie wodoru po czym, nie przekraczajac temperatury 15°C, wprowadzono do mieszaniny ga¬ zowy chlorek cyjanu, az do zaabsorbowania 5 g chlorku cyjanu. Mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin, nastepnie odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystali¬ zacji suchej pozostalosci z cykloheksanu otrzymano 1-cyjano-3,5-dwumetylo-2-pirazyn~6n. o temperaJtrrze topnienia 96—96,5°C. "\ "\f Przyklad V. Do roztworu %£R g ..wodzianu 2-hydroksy-3,5-dwu-n-propylopirazyny w^ roztworze 0,6 g wodorotlenku sodu w 20 ml wod^oziebionego do temperatury 0°C, stale mieszajac, dodano roz¬ twór 0,925 g chlorku cyjanu w 5 ml^-dwwnetylo- formamidu z taka szybkoscia, aby po wprowadzeniu reagentu osiagnac w mieszaninie reakcyjnej tempe¬ rature 20°C. Wytracony osad odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano czysta<1- -cyjano-3,5-dwu-n-propylo-2-pirazynon o tempera-"; turze topnienia 42—43°C. \[ Przyklad VI. Roztwór 2,25 g l-cyjand4j5- -dwu-n-propylo-2-pirazynonu w 20 ml eteru mie¬ szano w temperaturze 0—10°C w ciagu 6 godzin z roztworem 1,1 g wodzianu hydrazyny. Wytracono 6 osad odsaczono, przemyto woda i przekrystalizo- wano z etanolu. Otrzymano 3-amino-6,8'-dwu-n-pro- pylo-s-triazolo-(4,3-a)-pirazyne, o temperaturze top¬ nienia 192—194°C. 5 PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-amino-s- -triazolo-(4,3-a)-pirazyny o ogólnym wzorze 4, io w którym R1 i R* sa takie same, lub rózne i ozna¬ czaja rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze pochodna l-cyjano-2-pirazynonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i Rl maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydrazyna. 15 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze c;reakcje prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika

2. Iub^ rozpuszczalnika.

3. £iosób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik lub rozcienczalnik stosuje sie 20 wpde, pt&y wartosci pH 9—10.

4. C. Sposób wedlug zastrz. -1, znamienny tym, ze hydrazyne stosuje sie w postaci wodzianu hydra¬ zyny.

5. Spostfb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 reakcje prowadzi sie w temperaturze —10—25°C.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakCae prowadzi sie poczatkowo w temperaturze K; 0°€', po czym pozwala sie mieszaninie reakcyjnej osiagnac temperature otoczenia i pozostawia w tej $p,:.temperaturze az do zakonczenia reakcji.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy pochodna. 1-cy- jano-2-pirazynonu o wzorze 2, w którym R1 oznacza SC-^Wdnik metylowy, a R* oznacza rodnik n-propylowy.81797 WZOO 1 I CN WZOB 2 Yr V\, OH WZÓR 3 H2N WZÓR 4 PZG Bydg., zam. 422/76, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL