Sposób wytwarzania zwiazków steroidowych nienasyconych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków steroidowych nienasyconych o wzorze czesciowym przedstawionym na rysunku, w którym pary symboli Rt—R2 i R3—R4 oznaczaja podwójne wiazania miedzy sasiadujacymi atomami wegla, lecz jedna z tych par Rt—R2 i R3—R4 moze ozna¬ czac takze 2 atomy wodoru, albo jezeli Rt—R2 ozna¬ cza podwójne wiazanie, to R3 moze oznaczac rów¬ niez atom wodoru, a R4 grupe hydroksylowa, M oznacza dalsza czesc szkieletu steroidowego po¬ siadajacego dowolne podstawniki i/lub dalsze po¬ dwójne wiazania w pierscieniach A i B, zas R5 oznacza atom wodoru albo grupe alkinylowa, alke- nylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, do¬ wolnie podstawiona grupami zawierajacymi atomy tlenu, azotu lub metalu. Wedlug wynalazku powyz¬ sze zwiazki wytwarza sie przez odwodnienie odpo¬ wiednich zwiazków hydroksysteroidowych.Zwiazki steroidowe zawierajace atomy chlorowca lub grupy hydroksylowe w pozycjach 9, 11 i/lub 16 sa waznymi zwiazkami kluczowymi w produkcji na skale przemyslowa zwiazków steroidowych szeroko stosowanych w lecznictwie. Wedlug literatury te chlorowcowane lub hydroksylowane pochodne moz¬ na wytworzyc za pomoca syntezy z analogicznych zwiazków posiadajacych podwójne wiazania w po¬ zycjach 9 (11) — i/lub 16.Syntetycznego wytwarzania takich zwiazków ste¬ roidowych zawierajacych podwójne wiazania w po¬ zycjach 9 (11) i 16 dokonuje sie zazwyczaj przez 10 15 20 25 30 odwodnienie odpowiednich hydrokisy-pochodnych (11,17-dwuhydroksy-zwiazki) w srodowisku kwas¬ nym (porównaj C. Djerassi, Steroid Reactions, 1963, str. 235—241). Podwójne wiazanie miedzy atomami wegla 16 i 17 wytwarza sie na przyklad przez mie¬ szanie 17a-hydroksy-pochodnej w etanolowym roz¬ tworze kwasu chlorowodorowego w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej [por. L. O. Smith i inni, J.Am.Chem.Soc. 84, 1265 (1962)]. Wydajnosc wy¬ nosi 30%. Ostatnio steroidy 17a-acyloksy z powo¬ dzeniem odwadniano i acetoksylowano za pomoca octanu potasowego uzyskujac bardzo dobra wydaj¬ nosc [por. S. Morris i inni, J. Org. Chem. 35, 1681 (1970)]. Wedlug innej metody [W. S. Allen i inni, J.Am.Chem. Soc. 77, 1028 (1955)]ketal 3,20-etyleno- wy 21-octanu 11/?, 17a, 21-trójhydroksypregneno-5- dionu-3,20 miesza sie w pirydynie z chlorkiem tlo¬ nylu w ciagu 16 godzin w temperaturze —5°C.W ten sposób otrzymuje sie zwiazek zawierajacy podwójne wiazania w pozycji 9(11) i 16 z wydaj¬ noscia 42%. Odwodnienie przeprowadza sie zazwy¬ czaj w obecnosci duzego nadmiaru chlorku tionylu i trzeciorzedowej zasady. Ta trzeciorzedowa zasada dziala jako srodek wiazacy kwas i czesto takze jako rozpuszczalnik.Wiadomo, ze przy prowadzeniu reakcji z chlor¬ kiem tionylu zawsze koniecznym jest, aby przej¬ sciowo ochraniac inne grupy reaktywne, zwlaszcza grupy keto w pozycji 3 i 20. Mozna tego dokonac najdogodniej przez wytwarzanie ketali [por. 8171981719 3 .S. Bernstein i inni, J.OrgChem. 19, 41 (1951); J.Am.Chem.Soc: 75, 4830 (1953)]. Chociaz mozna wytworzyc Wieksza czesc takich e ketali i nastepnie ^zhydrolizowac na ogól prawie z ilosciowa wydaj¬ noscia, to reakcje te. w przypadku grup keto w pozycji 20 przeprowadza sie tylko z wydajnoscia slaba [por. H. J. Dauben i inni, J.Am.Chem.Soc. 76, 1359 (1954); E. P. 01ivetti i inni, J.Am.ChemjSoc. 77, 2224 (1955); F. Sondheimer i inni, Tetrahedron 5, 15 (1959); R. Antonucci i inni, J.Org.Chem. 17, 1369 (1952)] Calkowita wydajnosc procesu, który sam w sobie jest równiez niekorzystny, zmniejsza sie przez dodatkowe nieuniknione stadia reakcji, r^^^na.przyklacl wydajnosc 42-procentowa z po¬ danej powyzej reakcji odwadniania zostaje skut¬ kiem tego zmniejszona do ponizej 30%, iw wy- fii^M awwwyczat bardzo ciezkich warunków reakcji otr2^k^ prod!ukt-koncowy jest silnie zanieczysz¬ czonymi trudno go oczyscic. Same reakcje dehydro- ksyacetylacji mozna przeprowadzic prawie z ilo¬ sciowa wydajnoscia lecz tylko w obecnosci pewnych podstawników [na przyklad reakcja nie jest nie¬ dwuznaczna w obecnosci podwójnego wiazania w pozycji 9 (11)], a przejsciowa ochrona grup hydro¬ ksylowych jest takze w tych przypadkach nieunik¬ niona.W trakcie doswiadczen majacych na celu usunie¬ cie wymienionych powyzej niedogodnosci stwier¬ dzono, ze reakcje odwadniania przeprowadzane z chlorkiem tionylu daja bardzo maly stopien prze¬ miany i znaczna ilosc substancji wyjsciowych po¬ zostaje niezmieniona jezeli chlorek tionylu stosuje sie w ilosci równomolowej lub tylko w malym nad¬ miarze (w stosunku do steroidu poddawanego od¬ wodnieniu), a reakcje prowadzi sie w obecnosci równomolowej ilosci lub nadmiaru trzeciorzedowej zasady. Jezeli stosuje sie chlorek tionylu w duzym nadmiarze i reakcje odwadniania prowadzi sie W obecnosci trzeciorzedowej zasady, to wyjsciowy steroid podlega calkowitej reakcji, lecz na skutek róznych reakcji ubocznych otrzymuje sie pozadany steroid nienasycony w pozycji 9 (11) i/lub 16 tylko w mniejszej ilosci.I tak na przyklad pirydyna stosowania w wiek¬ szosci przypadków jako zasada trzeciorzedowa moze reagowac ze steroidem dajac pochodne pirydyny podstawione w pozycji 4, jak równiez sole pirydylo- pirydyniowe [por. Koenig i inni, Berichte 64, 1049 (1931)]. Zwiazki steroidowe nienasycone w pozycji 9 (11) i/lub 16 mozna wydzielic z tych produktów ubocznych jedynie z duzymi stratami i procesy ta¬ kie mozna stosowac w .praktyce tylko z duzymi trudnosciami.Stwierdzono ponadto, ze dobry wynik reakcji odwadniania zalezy od duzego nadmiaru komplek¬ sowego zwiazku czasteczkowego, wytworzonego z chlorku tionylu i trzeciorzedowej zasady. Reakcja odwodnienia odbywa sie z dajaca sie zmierzyc pred¬ koscia, na ogól w zakresie temperatur od tempe¬ ratury pokojowej do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej. Na podstawie ostatnich doswiad¬ czen stwierdzono, ze omawiane zwiazki komplek¬ sowe sa trwale tylko w bardzo niskiej temperatu¬ rze (na przyklad —60°C). W zakresie podanych temperatur zwiazki te rozkladaja sie juz na skjad- 4 niki (chlorek tionylu i trzeciorzedowa zasada). Dla¬ tego w celu uzyskania pelnej reakcji odwodnienia potrzebny jest duzy nadmiar tego zwiazku kom¬ pleksowego. Rozklad zwiazku kompleksowego przy- 5 spiesza tworzenie sie wymienionych powyzej po¬ chodnych pirydyny. Takze inne grupy funkcyjne (na przyklad grupy keto) atakowane sa przez chlorek tionylu uwalniany przez rozklad tego zwiazku kom¬ pleksowego, zwlaszcza w przypadku zastosowania 10 go w duzym nadmiarze, a w trakcie szkodliwych reakcji ubocznych powstaja glównie produkty ubocz¬ ne zawierajace siarke, które powoduja trudnosci w wyodrebnianiu pozadanego produktu koncowego.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze chociaz sam kom¬ is pleksowy zwiazek czasteczkowy wytworzony z chlor¬ ku tionylu i trzeciorzedowej zasady jest trwaly tylko w bardzo niskiej temperaturze, to trwalosc jego mozna znacznie zwiekszyc pod dzialaniem sol- watacji niektórych rozpuszczalników. Rozpuszczal¬ no nikami powodujacymi taka solwatacje sa rozpusz¬ czalniki typu eterowego, dalej rozpuszczalniki osta¬ lej dielektrycznej wyzszej od 6 (e6). Zwiazki kompleksowe utrwalone takim dzialaniem solwa- tacji mozna stosowac z wielka korzyscia do prze- 25 prowadzenia reakcji odwodnienia.Sposób wytwarzania steroidów nienasyconych w pozycjach 9 (11) i/lub 16, o wzorze czesciowym przedstawionym na rysunku, w którym pary sym¬ boli Rx—R2 i R8—R4 oznaczaja podwójne wiazania 30 miedzy sasiadujacymi atomami wegla, lecz jedna z tych par Rx—R2 i R8—R4 moze oznaczac takze 2 atomy wodoru, albo jezeli Rj—Rf oznacza po¬ dwójne wiazanie, to Rs moze oznaczac takze atom wodoru, a R4 — grupe hydroksylowa, M oznacza 35 dalsza czesc szkieletu steroidowego posiadajacego dowolne podstawniki i/lub dalsze podwójne wiaza¬ nia w pierscieniach A i B, zas R5 oznacza atom wo¬ doru albo grupe alkinylowa, alkenylowa lub alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, dowolnie podstawiona 40 grupami zawierajacymi atomy tlenu, azotu lub me¬ talu, wedlug wynalazku wytwarza sie przy zastoso¬ waniu wyjsciowych hydroksysteroidów przez od¬ wodnienie 11- i/lub 17-hydroksysteroidów w rozpu¬ szczalniku wybranym z grupy eterów i rózpuszczal- 49 ników o stalej dielektryczej powyzej 6, w tempera¬ turze w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w obecnosci 2—3 moli zwiaz¬ ku kompleksowego utworzonego z chlorku tionylu i trzeciorzedowej zasady obliczonego na ilosc wy- 50 twarzanych podwójnych wiazan).Wyrazny jest wplyw stalej dielektrycznej (to znaczy polarnosci) rozpuszczalnika na trwalosc zwiazku kompleksowego i w konsekwencji na wy¬ dajnosc reakcji odwodnienia w przypadku weglo- 55 wodorowych rozpuszczalników zawierajacych chlo¬ rowce. Stwierdzono, ze w chloroformie o stalej dielektrycznej 4,8 reakcje odwodnienia mozna prze¬ prowadzic tylko z bardzo mala wydajnoscia (10—20%), podczas gdy w dwuchlorometanie o sta- oo lej dielektrycznej 9,13 ta sama reakcja daje wy¬ dajnosc ponad 80%.Kompleksowy zwiazek czasteczkowy chlorku tio¬ nylu i trzeciorzedowej zasady, utrwalony omówio¬ nym dzialaniem solwatacji, moze byc stosowany os z wielka korzyscia do przeprowadzenia reakcji od-Si 719 5 wodnienia poniewaz zwiekszona jego trwalosc po¬ zwala na uzycie takiego nadmiaru tego zwiazku, jaki jest konieczny dla pelnego odwodnienia, poza tym pozwala on równiez na stosowanie wyzszej temperatury, która zwieksza szybkosc reakcji.W warunkach tych, reakcja odwodnienia zakon¬ czona jest praktycznie w ciagu 15—60 minut. Uzy¬ cie tego utrwalonego zwiazku kompleksowego chlor¬ ku tionylu i trzeciorzedowej zasady w malym nad¬ miarze, ogranicza sie do minimum tworzenie sie zanieczyszczajacych pólproduktów, a przejsciowe ochranianie innych grup reaktywnych staje sie zbedne.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie ko¬ rzystnie jak nastepuje: steroidy zawierajace po¬ dwójne wiazanie w pozycjach 9 (11) i/lub 16 wy¬ twarza sie z odpowiednich 17 a-hydroksy-pochod- nych, na przyklad przez rozpuszczenie wyjsciowe¬ go hydroksysteroidu w czterowodorofuranie i na¬ stepnie dodanie roztworu 2,5—5 moli zwiazku kom¬ pleksowego chlorku tionylu i pirydyny w czterowo- dorofuranie. Reakcje odwodnienia prowadzi sie przez ogrzewanie i nastepne gotowanie mieszaniny reakcyjnej. Potem wlewa sie ja do wody i wytraco¬ ny nienasycony zwiazek wyodrebnia sie przez odsa¬ czenie lub ekstrakcje. Otrzymany w ten sposób pro¬ dukt mozna stosowac bez oczyszczania do dalszej syntezy.Zwiazek kompleksowy chlorku tionylu i trzecio¬ rzedowej zasady mozna wytworzyc oddzielnie, albo in situ w mieszaninie reakcyjnej przez dodanie chlorku tionylu do roztworu zawierajacego steroid i trzeciorzedowa zasade.Sposobem wedlug wynalazku czasteczke steroido- wa odwadnia sie jednoczesnie w wiecej niz jednej pozycji. W przypadku tym stosuje sie kompleks chlorku tionylu i trzeciorzedowej zasady w ilosci 2—3 moli na jedno podwójne wiazanie, które trzeba wytworzyc. W ten sposób 11/?-, 17a- lub lla-, 17a- dwuhydroksysteroidy mozna w jednym stadium reakcji przeprowadzic * w nienasycone zwiazki za¬ wierajace podwójne wiazania w pozycjach 9 (1.1) i 16.W sposobie wedlug wynalazku jako trzeciorzedo¬ wa zasade stosuje sie glównie pirydyne, a jako rozpuszczalniki powodujace utrwalajaca solwatacje stosuje sie etery lub rozpuszczalniki o stalej dielek¬ trycznej (wartosci polarnosci) wiekszej od 6, na przyklad chlorek metylenu. Przy doborze rozpusz¬ czalnika najwazniejszym czynnikiem jest zarówno rozpuszczalnosc wyjsciowego steroidu jak i poza¬ danego produktu koncowego.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie ste¬ roidy nienasycone w pozycji 9 (11) i/lub 16 z wy¬ dajnoscia 70—90% i o stopniu czystosci wyzszym od 90%. Czystosc otrzymanego zwiazku mozna usta¬ lic na podstawie pomiaru maksimum ekstynkcji i na podstawie ilosciowej analizy chromatograficz¬ nej cienkowarstwowej przez porównanie z próbka autentyczna. Zwiazki identyfikuje sie za pomoca spektroskopii w podczerwieni.Sposób wedlug wynalazku w porównaniu z inny¬ mi znanymi metodami wykazuje korzysci polegajace na tym, ze nie potrzeba ochraniac przejsciowo wyr mienionych powyzej, wrazliwych grup, na przyklad 6 grup keto, dzieki lagodnym warunkom reakcji od- / wadniania w obecnosci kompleksu chlorku tionylu i pirydyny, i ze mozna sposób ten stosowac takze w przypadku zwiazków wyjsciowych zawieraja- 5 cych juz podwójne wiazania. Dalsze korzysci spo¬ sobu wedlug wynalazku, z punktu widzenia prze¬ myslowego wykonania stanowia krótki czas reakcji, prostota metody technologicznej, wysoka wydajnosc i duzy stopien czystosci produktu. 10 Sposób wedlug wynalazku wyjasniono blizej w nizej przytoczonych -przykladach.Przyklad I. 10 g 21-octanu ll#17a,21-trój- hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie i* w mieszaninie 200 ml czterowodorofuranu i 10 ml pirydyny, po czym dodaje sie roztwór 2,4 ml chlor¬ ku tionylu w 10 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i dodaje do niej roztwór 4,8 ml chlorku tionylu w 20 ml czterowodorofura- 20 nu. Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i miesza mieszanine reakcyjna w ciagu nastepnych 10 mi¬ nut, po czym chlodzi do temperatury pokojowej.Z kolei dodaje sie 300 ml wody przy energicznym mieszaniu. Otrzymuje sie 8 g 21-octanu 21-hydro- 25 ksy-pregnatetraeno-l,4,9(ll),16-dionu-3,20 w postaci krystalicznego, dajacego sie dobrze odsaczyc osadu o barwie bezowej. Wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi- 80 mum ekstynkcji wynosi 91%.Przyklad II. Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I, z tym, ze zamiast czterowodoro¬ furanu stosuje sie taka sama objetosc dioksanu. *5 Otrzymuje sie 7,9 g 21-octanu 21-hydroksypregna- tetraeno-l,4,9(ll),16-diionu-3,20. Wydajnosc: 88% wydajnosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów mak¬ simum ekstynkcji wynosi 89%.Przyklad III. 10 g 21-octanu 17a,21-dwuhy- droksy-pregnatrieno-l,4,9(ll)-dionu-3,20 rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml eteru izopropylowego 45 i 5 ml pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie do wrze¬ nia i do wrzacej mieszaniny dodaje sie po kropli roztwór 4,8 ml chlorku tionylu w 50 ml eteru izo¬ propylowego. Nastepnie przerywa sie ogrzewanie i odstawia mieszanine do ochlodzenia do tempe- 50 ratury 20°C na okres okolo 20 minut. Z kolei wlewa sie mieszanine reakcyjna do 3 litrów wody przy energicznym mieszaniu. Sposobem podanym w przy¬ kladzie I wyodrebnia sie 8,1 g 21-octanu 21-hydro- ksy-pregnatetraeno-l,4,9(ll),16-dionu-3,20. Wydaj- 55 nosc: 85% ilosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi¬ mum ekstynkcji wynosi 92%.Przyklad IV. 10 g 21-octanu 17a,21-dwuhy- 60 droksy-pregnadieno-4,9(ll)-dionu-3,20 rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml czterowodorofuranu i 5 ml pirydyny, po czym poddaje reakcji z roztworem 4,8 ml chlorku tionylu w 20 ml czterowodoro¬ furanu w sposób podany w przykladzie I.. Otrzy- 19 muje sie w ten sposób 7,2 g 21-octanu 21-hydroksy-81719 7 8 -pregnatrien-4,9(ll),16-dionu-3,20. Wydajnosc: 75% ilosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów ma¬ ksimum ekstynkcji wynosi 90%.Przyklad V. 5,6 g 3,21-dwuoctanu 3/?,17a,21- trójhydroksy-pregnen-5-onu-20 rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml czetrowodorofuranu i 2,5 ml pi¬ rydyny. Mieszanine poddaje sie reakcji z roztworem 2,4 ml chlorku tionylu w 10 ml czterowodoro- furanu. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje trzy razy po 50 ml chloroformu. Po¬ laczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie wo¬ da do zobojetnienia, po czym suszy, oczyszcza we¬ glem aktywowanym i odparowuje rozpuszczalnik.W ten sposób otrzymuje sie 3,7 g 3,21-dwuoctanu 3^,21-dwuhydroksy-pregnadien-5,16-onu-20. Wydaj¬ nosc: 70% ilosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi¬ mum ekstynkcji wynosi 90%.Przyklad VI. 5 g 21-octanu ll£,17a,21-trój- hydroksy-pregnen-4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml czterowodorofuranu i 5 ml pi¬ rydyny. Nastepnie dodaje sie po kropli, w tempera¬ turze pokojowej roztwór 1,2 ml chlorku tionylu w 25 ml czterowodorofuranu, przy czym tempera¬ tura mieszaniny reakcyjnej podnosi sie do 35°C.Z kolei ogrzewa sie mieszanine do wrzenia i do wrzacej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór 2,4 ml chlorku tionylu w 25 ml czterowodorofuranu.Miesza sie w ciagu 10 minut, ochladza do tempe¬ ratury pokojowej i wlewa do 1500 ml wody.Produkt reakcji wyodrebnia sie w sposób podany w przykladzie I. Otrzymuje sie 3,7 g 21-octanu 21-hydroksy-pregnatrien-4,9(ll),16-dionu-3,20, który jest identyczny z produktem z przykladu IV. Wy¬ dajnosc: 80% ilosci teoretycznej.Przyklad VII. 10 g mieszaniny izomerów 21-octanu 11a,17a,21-trójhydroksy-pregnadien-1,4- -dionu-3,20 i 21-octanu ll/?,17a,21-trójhydroksypre- gnadien-l,4-dionu-3,20 odwodnia sie w sposób po¬ dany w przykladzie I. Otrzymuje sie 7,5 g 21-octa¬ nu 21-hydroksy-pregnatetraen-1,4,9(1l),16-d:onu- -3,20. Wydajnosc: 81% ilosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi¬ mum ekstynkcji wynosi 90%. - Przyklad VIII. 31 g 21-octanu 17a,21-dwu- hydroksy-pregnen-4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 15,8 ml pirydyny i 2,5 litra dwuchloro- metanu, po czym roztwór ogrzewa sie do wrzenia.Nastepnie do wrzacego roztworu pod chlodnica zwrotna dodaje sie w ciagu okolo 10 minut roztwór 14,3 ml chlorku tionylu w 450 ml dwuchlorometanu.Wrzaca mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut, po czym ochladza do temperatury po¬ kojowej. Pirydyne usuwa sie z roztworu dwuchloro- metanowego, który nastepnie przemywa sie do zo¬ bojetnienia, suszy i odparowuje. W ten sposób otrzymuje sie 20 g 21-octanu 21-hydroksy-pregma- dien-4,16-dionu-3,20. Wydajnosc: 68% ilosci teore¬ tycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi¬ mum ekstynkcji wynosi 85%.Przyklad IX. 2 g 17a-etynylo-19-nor-andro- 5 sten-4-on-3-olu-17/? rozpuszcza sie w mieszaninie 160 ml dwuchlorometanu i 1,02 ml pirydyny. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 40°C i dodaje do niej po kropli w ciagu 5 minut roztwór 0,95 ml chlorku tionylu w 40 ml dwuchlorometanu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i przerabia dalej w sposób podany w przy¬ kladzie VIII. W ten sposób otrzymuje sie 0,9 g 17a-etynylo-19-nor-androstadien-4,16-onu-3. Wydaj¬ nosc: 47% wydajnosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi¬ mum ekstynkcji wynosi 86%.Przyklad X. 10 g 21-octanu ll/?,17a,21-trój- 20 hydroksy-pregnadien-l,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w mieszaninie 200 ml czterowodorofuranu i 4 ml pirydyny, po czym dodaje roztwór 3,8 ml chlorku tionylu w 80 ml czterowodorofuranu. Nastepnie traktuje sie mieszanine w sposób podany w przy- 25 kladzie I otrzymujac 7,8 g 21-octanu 17a,21-dwu- hydroksy-pregnatrien-l,4,9(ll)-dionu-3,20. Wydaj¬ nosc: 82% ilosci teoretycznej.Czystosc obliczona na podstawie pomiarów maksi¬ mum ekstynkcji wynosi 90%. 30 PL