Wlochy Sposób wytwarzania nowych pochodnych p-aminofenolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych p-aminofenolu.Wiadomo, ze p-aminofenol jest dobrym srodkiem przeciwbólowym. Obecnie otrzymano grupe nowych zwiazków, które sa pochodnymi p-aminofenolu, wykazuja wlasciwosci przeciwbólowe, przeciwzapalne, i przeciw¬ goraczkowe, lepsze niz sam p-aminofenol, natomiast maja znacznie mniejsza toksycznosc.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' maja takie samo lub rózne znaczenie i oznaczaja H lub COCH3 polega na tym, ze wziazek o wzorze p-RO-C6H4—NH2, w którym R ma wyfej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z N,S-dwuacetylo-L-cysteina w obecnosci srodka kondensujace- go, po czym otrzymany produkt o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe COCH3 poddaje sie ewentualnie odacetylowaniu w takich warunkach, aby nastapilo selektywne odlacze¬ nie grupy acetylowej zwiazanej z atomem siarki lub produkt o ogólnym wzorze 1,w którym R oznacza H, a R' oznacza grupe COCH3, poddaje sie ewentualnie acetylowaniu. Jako srodek kondensujacy, stosuje sie pochodne cyjanamidu, korzystnie dwucykloheksylocyjanamid, a reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, ko¬ rzystnie takim, jak czterowodorofuran, acetonitryl, octan etylu, w temperaturach ponizej 10°C.Jesli w wytwarzanym zwiazku R' = H, wtedy p-hydroksyanilid N,S-dwuacetylo-L-cysteiny lub acetoksyani- lid N, Sdwuacetylo-L-cysteiny otrzymany w opisanym powyzej procesie poddaje sie hyrolizie w warunkach, w których nastepuje odlaczenie grupy acetylowej zwiazanej z atomem siarki, bez hydrolizy grupy acetylowej, zwiazanej z atomem azotu i ewentualnie z rodnikiem fenolowym. Najkorzystniej hydrolize prowadzi sie za pomoca etylanu sodowego w temperaturze pokojowej w obecnosci alkoholu etylowego jako rozpuszczalnika. 0 W sposobie wedlug wynalazku, zamiast poddawac p-acetoksyaniline bezposrednio reakcji z N,S-dwuacety- lo-L-cysteina, mozna ten ostatni zwiazek poddawac reakcji z p-aminofenolem, a nastepnie acetylowac grupe hydroksylowa otrzymanego w ten sposób p-hydroksyanilidu N,S-dwuacetylo-L-cysteiny przy uzyciu odpowied¬ niego gródka acetylujacego. Reakcje acetylowania korzystnie prowadzi sie za pomoca chlorku acetylu w pirydy¬ nie.Jak stwierdzono, nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja silne wlasciwosci, przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgoraczkowe. Ponadto, wykazuja one bardzo mala toksycznosc, nizsza w niespodziewanym stopniu od substancji wyjsciowych. Fakt ten jest szczególnie widoczny w zwiazku z toksycz¬ noscia oznaczana na drodze dootrzewnowej.2 81681 Dane dotyczace ostrej toksycznosci na myszach, oznaczone po uplywie okresu obserwacji wynoszacego 72 godziny, zamieszczono w tablicy 1.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane, jak to widac takze z powyzszej tabeli, w dowolnej postaci, jak na przyklad doustnie, dootrzewnowo lub podskórnie, po zmieszaniu ze znanymi dodatkami, rozcienczalnikami i nosnikami, zwykle stosowanymi w przemysle farmaceutycznym.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. p-hydroksanilid N,S-dwuacetylo-L-cysteiny. Do ochlodzonej do temperatury 0°C miesza¬ niny, skladajacej sie z 20,5 g (0,1 M) N,S-dwuacetylo-L-cysteiny, 10,9 g (0,1 M) p-aminofenolu i 200 ml czterowódorofuranu dodaje sie roztwór 22,6 g (0,1 M dwucykloheksylocyanamidu w 60 ml czterowodorofuranu utrzymujac temperature ponizej +5°C.Po pozostawieniu na noc w temperaturze 0°C odsacza sie wytracony dwucykloheksylomocznik, a otrzyma¬ ny klarowny roztwór wlewa sie do 1500 ml eteru naftowego.W ten sposób po odsaczeniu otrzymuje sie 22 g p-hydroksyanilidu N,S-dwuacetylo-L-cysteiny z wydajnos¬ cia 74% Produkt, po krystalizacji z alkoholu izopropylowego, ma temperature topnienia 161 —162°C [a]2D° = - 17,2° (c=3%wCH-30H); Analiza w przeliczeniu na C13H16N204S: %: C = 52,69; H = 5,44; N,= 9,45 S = 10,82 Znaleziono: 52,33 5,46 9,47 10,85 p-hydroksyanilid N,S-dwuacetylo-L-cysteiny mozna oddzielic z roztworu reakcyjnego przez odsaczenie najpierw dwucykloheksylomocznika, nastepne odparowanie czterowodorofuranu iw koncu krystalizacje pozos¬ talosci z alkoholu izopropylowego.Przyklad II. p-hydroksyanilid N-acetylo-L-cysteiny 29,6 g (0,1 g) p-hydroksyanilidu N,S-dwuacetylo-L-cysteiny, otrzymanego sposobem opisanym w poprzed¬ nim przykladzie I, rozpuszcza sie w 29,6 ml 1 N roztworu etylanu sodowego w alkoholu etylowym.Po 5 minutach w temperaturze pokojowej, roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i zakwasza wobec czerwieni Kongo stezonym kwasem solnym.Wytracony chlorek sodowy odsacza sie, a roztwór odparowuje pod próznia do sucha. W ten sposób otrzymuje sie krystaliczna pozostalosc, która po krystalizacji z 50%-owego wodnego roztworu alkoholu wazy 17,2 g (wydajnosc 67%), temperatura topnienia +205-206°C; [a]2D3 = -53°(c = 3% w CH3OH); Analiza w przeliczeniu na C11H14N203S: %: C = 51,95; H = 5,55; N = 11,01 S = 12,61 Znaleziono: 51,69 5,60 10,99 12,60 Przyklad III. p-acetoksyanilid N,S-dwuacetylo-L-cysteiny Sposób A —Do roztworu 29,6g (0,1 M) p-hydroksyanilidu N,S-dwuacetylo-L-cysteiny (otrzymanego wedlug sposobu podanego w przykladzie I) w 100 ml pirydyna dodaje sie 8,6 g chlorku acetylu (0,11 M), utrzymujac stale temperature ponizej 40°G. Po uplywie 1 godziny w temperaturze pokojowej roztwór wlewa sie do 600 ml mieszaniny wody z lodem; wytracony produkt odsacza sie, przemywa i suszy.Otrzymuje sie 31,4 g p-acetoksyanilidu N,S-dwuacetylo-L-cysteiny z wydajnoscia 93%.Produkt, po krystalizacji z alkoholu etylowego, ma temperature topnienia 197-198°C. [a]2D° = -44,3°- (c = 2% w CHCI3).Analiza w przeliczeniu na C15H18N205S: %; C = 53,24; H = 5,36; N = 8,27; S = 9,47 Znaleziono: 53,27; 5,40; 8,40 9,44 Sposób B = Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 20,5 g (0,1 M) N,S-dwuacetylo-L-cysteiny i 15,1 g (0,12) p-acetoksyaniliny w 200 ml czterowodorofuranu, dodano roztwór zawierajacy 22,6 g (0,11 M) dwucyklo- heksylocyjanamidu w 60 ml czterowodorofuranu, przy czym utrzymywano temperature nie przekraczajaca +5°C. Po pozostawieniu na noc z mieszaniem w temperaturze 0°C, rozpuszczalnik odparowano pod próznia i do pozostalosci dodano 100 ml dwumetyloformamidu.Odsaczono dwucykloheksylomocznik, a przesaczony roztwór wlano do 300 ml wody. W ten sposób otrzymano p-acetoksyanilid N,S-dwuacetylo-L-cysteiny o wlasnosciach identycznych z wlasnosciami produktu uzyskanego wedlug sposobu A. PL