PL81559B1 - Method of producing d- or dl-17a-alpha-acetate of 3-methyl ether of d-homo-estradiol [us3714235a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Institut Chimii Prirodnych Sojedinieni im. M.M.Shemiakina Akademii Nauk SSRR, Moskwa (Zwiazek Socjalistycznych Republik Radzieckich) Sposób wytwarzania d- lub d,l-17a-octanu-3-metylowego eteru D-homoestradiolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania d- lub d,l 17a-octanu 3-metylowego eteru D-homo¬ estradiolu, który stosuje sie jako material wyjscio¬ wy w syntezie d- lub d,l-19-nor-D-homotesto- steronu. 19-aior-D-homotestosteron jest wysokoaktywnym, anabolicznym preparatem o malej androgennej ak¬ tywnosci. Znajduje on zastosowanie jako stymulator wzrostu zwierzat hodowlanych.Znany jest sposób otrzymywania 3-metylowego eteru D-homoestradiolu, przedstawiony na schema¬ cie 1. Sposób ten polega tna tym, ze octan 3-me- toksy- A l,2,5(10),8(9,14(15)-D-hoimoestrapentaenolu- -17a poddaje sie uwodornianiu w roztworze czte*ro- wodorofuranu wodorem w postaci gazowej pod cis¬ nieniem atmosferycznym nad 10% palladowym ka¬ talizatorem z uzyciem jako nosnika weglanu wap¬ niowego. Po odsaczeniu katalizatora, odparowaniu roztworu i krystalizacji pozostalosci, otrzymuje sie octan-3-metoksy- A l,3,5(10),8(9)-D-homoestratetra- enolu-17a (3.Otrzymany produkt rozpuszcza sie w mieszaninie czterowodorofuranu i eteru, roztwór ten wkrapla sie do cieklego amoniaku, a nastepnie wprowadza metaliczny potas w temperaturze —70°C. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1 godziny, po czym dodaje chlorek amonowy. Nastepnie amoniak odparowuje sie, a pozostalosc ekstrahuje sie eterem, po czym ekstrakt neutralizuje sie kwasem weglowym, prze¬ mywa woda, suszy i odparowuje sie rozpuszczalnik. 15 20 25 Otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac eter 3-metylowy-D-homoestradiolu (Chi- miko-farmacjewticzeskij zurnal, (II), 1971, opis pa¬ tentowy Niemieckiej Republiki Federalnej 242 777) Wada tego sposobu jest koniecznosc pirzeprowa- dzenia procesu redukcji w dwóch etapach, co czyni proces technologiczny bardzo skomplikowanym.W pierwszym etapie konieczne jest zastosowanie palladowego katalizatora oraz wybuchowego wodo¬ ru. Drugi etap wymaga zastosowania poteznej apa¬ ratury, poniewaz sposób przewiduje prowadzenie procesu w niskich temperaturach (—60 —70°C), jak równiez zastosowanie amoniaku o wysokim stopniu czystosci i latwo samozapalajacego sie metalicznego potasu.Celem wynalazku jest wyeliminowanie wyzej wymienionych wad i opracowanie nowego uprosza czonego sposobu wytwarzania d- lub d,l-17a-octanu 3jmetylowego D-homoestradiolu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozna otrzymac d- lub d,l-17a-octan eteru 3-metylowego-D-homo- estradiolu na drodze redukcji octanu 3-metoksy- A l,3,5(10),8(9),14(15)-D-homoestrapentaenolu-17a fJ z wydzieleniem koncowego produktu, przy czym proces redukcji octanu 3-metoksy- A 1,3,5(10),8(9), 14(15)-D-homoestrapentaenolu-17a P prowadzi sie za pomoca mieszaniny kwasuJ trójfluorooctowego i trójetylosilanu w srodowisku obojetnego organicz¬ nego rozpuszczalnika, a nastepnie wydziela sie koncowyprodukt. _, 815593 ; , 81559 4 Celowym jest stosowanie octamu-3-metoksy- A 1,3,5,(10),8(9),14(15) -D- homoestrapentaenolu-17a |3, kwasu trójfluorooctowego i trójetylosilanu w sto¬ sunku molowym 1: 20 : 20. Korzystne jest stosowanie jako obojetnego rozpuszczalnika chloru metylenu lub benzenu.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na sche¬ macie 2 i opisano ponizej. Do roztworu octanu 3-metylowego eteru A l,3,5(10),8(9),14(15)-D-homo- estrapentaenolu-17a |3, korzystnie w benzenie lub chlorku metylenu, dodaje sie trójetylosilan i kwas trójfluorooctowy w stosunku molowym 1: 20 : 20.Mieszanine pozostawia sie w temperaturze 20°C W ^fiiflgu^ 24 godziiia nastepnie wlewa do 10% wod- n£g& ro^tw^rfL Jcnra«a|go weglanu sodowego z lodem i ekstrahuje eterem, fekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc kj^EttlJróffe ^sie^g ^mteszaniny metanol-octan etylu, &k3^$rVLPQn*^f jsie 17 a-octan 3-metylowego eteru D-homoestradiolu. Wydajnosc procesu wynosi 25—30*Vo wagowych.Opisany sposób pozwala na uproszczenie techno¬ logii procesu. Redukcje A 14(15) i A 8(9) — pod¬ wójnych wiazan w wyjsciowym pentaenolu prze¬ prowadza sie w jednym etapie. Unika sie etapu uwodorniania A 14(15) — podwójnego wiazania w wyjsciowym pentaenolu, wymagajacego palla¬ dowego katalizatora i powodujacego wybuchy wo¬ doru jak równiez etapu redukcji A 8(9) — pod¬ wójnego wiazania, który wymaga aparatury chlo¬ dzacej dla utrzymania temperatury reakcji wyno¬ szacej od —60 do —70°C oraz zastosowania latwo samozapalajacego sie metalicznego potasu. Ponizsze przyklady wyjasniaja sposób wytwarzania d- lub d,l-17a-octanu eteru D-homoestradiolu.Przyklad I. Do roztworu 900 mg octanu 3-metylowego eteru V l,3,5(10),8(9),14(15)-D-homo- estrapentaenolu-17a (3 w 18 ml benzenu dodaje sie 9 ml trójetylosilanu i 5,2 ml kwasu trójfluoroocto¬ wego. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze 20°C w ciagu 24 godzin, po czym wlewa do 10°/o wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik. Po przekrystali- zowaniu pozostalosci z mieszaniny metanol-octan etylowy (2 : 1) wyodrebnia sie 220 mg (24% wago¬ wych wydajnosci teoretycznej) 17a-octanu 3-mety- 5 lowego eteru-D-homoestradiolu o temperaturze topnienia 156—159°C identycznego z próbka, otrzy¬ mana znanym sposobem.Przyklad II. Do roztworu 100 mg octanu 3-metylowego eteru V l,3,5(10),8(9),14(15)-D-homo- 10 estrapentaenolu-17a w 1 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 1 ml trójetylosilanu, 0,5 ml kwasu trój¬ fluorooctowego i pozostawia sie mieszanine w tem¬ peraturze 20°C w ciagu 24 godzin. Nastepnie mie- sznine wlewa sie do 10% wodnego roztworu 15 kwasnego weglanu sodowego z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy bez¬ wodnym siiarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny metanol-octan etylu (2: 1) wyodrebnia sie 20 30 mg 17a-octanu 3-metylowego eteru-D-homo¬ estradiolu o temperaturze topnienia, 155—159°C, identycznego z próbka otrzymana znanym sposobem. PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. ^Sposób wytwarzania d- lub d,l-17a-octanu 3- -metylowego eteru D-homoestradiolu na drodze redukcji octanu 3-metoksy- A 1,3,5(10),8(9),14(15)- -D-homoeistrapentaenolu-17a (3, z nastepujacym wydzieleniem (koncowego produktu, znamienny tym, ze proces redukcji octanu 3-metoksy- A 1,3,5(10), 8(9),14(15)-D-homoestrapentaenolu-17a (3 prowadzi sie za pomoca mieszaniny kwasu trójfluorooctowego z trójetylostilanem w srodowisku obojetnego, orga¬ nicznego rozpuszczalnika, z wydzieleniem produktu koncowego.

2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze- octan 3-metoksy- A l,3,5i(10),8(9),14(15)-D-homo- estrapentaenolu-17a (3, kwas trójfluorooctowy i trój- etylosilan stosuje sie w stosunku molowym 1 : 20 : 20.

3. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze- jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu lub benzen.81559 OCOCH OCOCH, Schemat 1 OCOCH, OCOCH, H3|Cl,h H3C|,„H CF3CQ2H -, Et3SlH C6H6tu6 CH,Cl 2v.i2 Schemat 2 OCH- PL PL PL PL PL