PL81415B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Asta-WerkeAktiengesellschaft, Brackwede (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych amidów estrów kwasu fosforowego * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cyklicznych pochodnych kwasu fosforowego o wzorze ogólnym 1, w którym Fj oznacza reszte beta-chloroetylowa lub gamma-chloropropylowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa ewentualnie podstawiona w polozeniu beta przez atom chloru albo grupe hydroksylowa.Zwiazki te sa wartosciowe jako zwiazki czynne cytostatycznie w lecznictwie ludzi i zwierzat. Wsród zwiazków o wzorze 1 najlepsze wlasciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 2 i 3.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna otrzymac jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru 1r a X oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa i zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R3 ma znaczenie podane dla Rx we wzorze 1 lub oznacza reszte beta-hydroksyetylowa albo gamma-hydroksypropylowa, a Xj oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, poddaje sie reakcji wymiany w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwasy, w temperaturze pokojowej lub w tempera¬ turze podwyzszonej az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i zawarte w otrzymanym zwiazku grupe X, w przypadku gdy oznacza ona grupe hydroksylowa oraz grupe hydroksylowa w podstawniku R3 wymienia sie przez reakcje ze srodkiem chlorujacym, w obojetnym rozpuszczalniku, na atom chloru.Sposób prowadzenia syntezy znany jest z J. Org. Chem. 26, (1961), str. 4743. Wymiane grup hydroksylo¬ wych przeprowadza sie wedlug znanych sposobów wymiany alifatycznych grup hydroksylowych przez atomy chlorowca.Reakcje otrzymywania zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku takim jak np. w niskoczasteczkowym chlorowcoalkilu, takim jak chloroform lub chlorek metylenu, lub w weglowodo¬ rze aromatycznym, takim jak benzen lub toluen, albo w eterze takim jak eter dwuetylowy lub dioksan. Srodek wiazacy kwas stosuje sie korzystnie w takiej ilosci aby zwiazana zostala cala ilosc kwasu HX1# powstajacego podczas reakcji. Jako srodki wiazace kwasy mozna stosowac liczne znane zwiazki zasadowe, jak np. weglany i dwuweglany metali alkalicznych, a w szczególnosci aminy trzeciorzedowe takie jak trójetyloamina albo pirydyna. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej az do temperatu¬ ry wrzenia rozpuszczalnika. Do wymiany alifatycznie zwiazanych grup hydroksylowych na atomy chloru stosuje sie znane srodki chlorujace, np. trójhalogenki fosforu, jak trójchlorek fosforu, chlorki kwasu fosforowego, jak pieciochlorek fosforu i tlenochlorek fosforu, chlorki kwasu siarkawego i siarkowego, jak chlorek sulfurylu POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy do patentu Zgloszono: 22.06.1967 (P. 151888) Pierwszenstwo: 11.07.1966 Republika Federalna Niemiec Zgloszenie ogloszono: 10.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 10.02.19762 81415 i chlorek tionylu albo fosgen itp. Z uwagi na latwa operatywnosc do wymiany grup hydroksylowych na atomy chloru stosuje sie korzystnie chlorek tionylu. W czasie reakqi syntezy reaktywne grupy nalezy ewentualnie chronic przez uprzednie wprowadzenie znanych grup ochronnych i nastepnie ich odszczepienie. Moze byc takze pozadana jednoczesna wymiana grup hydroksylowych w zwiazku o wzorze 1, w którym zarówno podstawnik Rt jak i reszta o wzorze 6, zawiera te grupy, na atomy chloru.W ponizszej tablicy 1 podano wyniki prób farmakologicznych prowadzonych ze zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku.Tablica 1 Dane liczbowe dzialania kilku cyklicznych estrów fosfamidów o wzorze 1 przy podawaniu dootrzewnym Substancja A wzór 2 wzór 3 °2 ' —OH2 v*ri2 wl —CH2 CH2 Cl -H Ri -H —CH2 Crl^ —CH2 CH^ tCI Dl 50(1) mg/kg . mol/kg 160 0,57 75 0,23 160 0,61 DC 50 (4) mg/kg mol/kg 12 8 12 0,04 0,025 0,046 Wskaznik DL 50(1) DC 50 (4) 13 / 9 13 Znana substancja próbna A = ester N',Opropylenowy N^-bisbeta-chloroetyloamino-fosforodwuamidu.DC 50 (4) oznacza dawke lecznicza 50% przy czterokrotnym podawaniu na miesaku Yoshida-Ascites u szczura przy rozdzieleniu ogólnej dawki na 4 kolejne dni. Poczatek leczenia w dniu przeszczepienia. Okres obserwacji 90 dni.DL 50 (1) oznacza dawke smiertelna 50% przy jednorazowym zastosowaniu u szczurów tego samego gatunku. Okres obserwacji 14 dni.Zwiazek o wzorze 2 wykazuje bardzo dobre dzialanie chemoterapeutyczne w stosunku do odpornych na chemoterapie nowotworów myszy, w miesaka 37 i raka Erlicha, wobec których nie dziala znana substanqa porównawcza A albo dziala dopiero w dawkach subtoksycznych. Zwiazek o wzorze 3 rózni sie od substancji porównawczej tym, ze kumulacja toksycznych skladników czynnych jest mniejsza w badaniu na smiertelnosc.Wartosc DL 50 (4) oznacza dawke smiertelna 50% przy 4-krotnym stosowaniu. Dla substanqi A wynosi 140 mg/kg i tym samym jest mniejsza od wartosci DL 50 (1) dla zwiazku o wzorze 2, podczas gdy dla zwiazku o wzorze 3 wartosc DL 50 (4) wynoszaca 190 mg/kg jest wyraznie wyzsza od wartosci DL 50 (1). Zmniejszajaca sie toksyczna kumulacja ma znaczenie przy dluzszym stosowaniu. Ponadto zwiazek o wzorze 3 odznacza sie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie i stanowi równiez nowy cytostatycznie czynny zwiazek, w którym obie grupy 2-chloroetylowe nie stoja przy tym samym atomie azotu tak jak w innych zwiazkach, lecz przy dwóch róznych atomach azotu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wieksza stabilnosc w roztworze wodnym, niz stosowany w praktyce czynny cytostatycznie ester dwuamidu kwasu N,N-dwu-beta-chloroetyloamino- -N',0-propylenofosforowego (substancja próbna (A), jak to wynika z tablicy 2.W roztworze buforowym dwuweglanu (pH 7,5) odszczepia sie w temperaturze 37,5°C po 10 dniach tylko okolo 1/6 ilosci jonów chloru odszczepianych od znanej substancji.Tablica 2 Równowaznik (mol jonów chlorowych Substancja odszczepionych w ciagu 10 dni A 1,26 wzór2 0,12 wzór3 0,1881415 3 Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 42,6 (0,30 mola) N,N-bis-/2-chloroetykAaminy rozpuszczono w 150 ml chlorku metylenu i mieszajac zadano roztworem 32,7 g (0,15 mola) monochlorku estru N,0-propylenowego kwasu N-chloroetylo- amidofosforowego w 65 ml chlorku metylenu. Mieszanine ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia i nastepnie zatezony pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadano 350 ml eteru absolutnego i wytracony chlorowodorek N,N-bis-/2-chlorpetyloAaminy odsaczono. Roztwór eterowy przemyto rozcienczonym kwasem solnym i roztworem dwuweglanu sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu oddestylowano eter i oleista pozostalosc dobrze wysuszono, rozpuszczono w 10-krotnej objetosci absolutnego eteru, przesaczono przez wegiel i ponownie zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w 40 ml absolutnego eteru i po ochlodzeniu do temperatury —5°C poddano krystalizacji zaszczepiajac krysztalem. Odsaczono po uplywie 24 godzin i wysuszo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 24,3 estru N,0-propylenowego kwasu N,N,N'-trójV2-chloroetyloA -dwuamidofosforowego o temperaturze topnienia 51-52°C.Wydajnosc 50,1% wydajnosciteoretycznej. * P r z y k l ad II. W roztworze 218'g (1 mol) monochlorku estru N,fpropylenowego kwasu N-/2-chlorOety- loAamidofosforowego w 600 mJ chlorku metylenu zawieszono 127,6 g (1,1 mola) chlorowodorku N-/2-chloroety- loAaminy i mieszajac wkroplono 212 g trójetyloaminy. Mieszanina osiagnela przy tym temperature wrzenia. Po zakonczeniu wkraplania ogrzewano jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia i po ochlodzeniu odsaczonp wytracony chlorowodorek trójetyloaminy. Przesacz wytrzasano z okolo 60 ml rozcienczonego HCI (pH 3), dwukrotnie woda, rozcienczonym roztworem sody i dwukrotnie woda. Po wysuszeniu nad Na2S04 oddestylowa¬ no chlorek metylenu pod normalnym cisnieniem. Oleista pozostalosc wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem i nastepnie ekstrahowano za pomoca 500 ml absolutnego eteru. Oleisty wyciag krystalizowal po zaszczepieniu w lodówce. Odsaczono po kilku godzinach, przemyto niewielka ilosc zimnego eteru i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymano 185 g estru N',0-propylenowego kwasu N,N'-bis-/2-chlo- roetylo/-dwuamidofosforowego o temperaturze topnienia 39-41°C.Wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Do zawiesiny 21 fi g monochlorku estru N,0-propylenowego kwasu N-chloroetylo-amido- fosforowego i 14,3g chlorowodorku N-metylo-N-/2-chloroetylo/-aminy w 100 ml chlorku metylenu wkroplono mieszajac 22,2 g trójetyloaminy. Nastepnie ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia i po oziebieniu odsaczono chlorowodorek trójetyloaminy. Przesacz przemyto rozcienczonym kwasem solnym, rozcienczonym roztworem sody i woda. Roztwór w chlorku metylenu po wysuszeniu nad siarczanem ztezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 13 g estru N',0-propylenowego kwasu N-metylo-N,N'-bis/2-chloroetylo/-dwuamidofosf6- rowego w postaci bezbarwnego oleju, n2D2 = 1,5038.Wydajnosc: 47,2 wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Do roztworu 8,0 g chlorowodorku N-/2-chloroetyloAN-/2-hydrOksyetylo/-aminy (1/20 mola) i 10,1 g trójetyloaminy (1/10 mola) w 50 ml chloroformu wkroplono wciagu 45 minut w temperaturze 28°C roztwór 10,9 chlorku estru N,0-propylenowego kwasu N-/2-chloroetyloAamidofosforowego w 50 ml chloroformu. Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. Po odstaniu przez noc odsaczono wytracony chlorowodorek trójetyloaminy, a roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc ekstrahowano w aparacie Soxhleta w ciagu kilku godzin absolut¬ nym eterem i wyciag eterowy zatezono pod zmniejszonym cisnieniem Otrzymany olej ekstrahowano powtórnie w ekstraktorze do cieczy i ponownie zatezono. Olej zmieszano z niewielka iloscia Al203 i przesaczono przez saczek porowaty G4. Otrzymano slabo zólty olej o sredniej lepkosci, rozpuszczalny w wodzie, który wysuszono w ciagu kilku godzin pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc: 6,5 g tj. 42,5% wydajnosci teoretycznej n2J* = 1,5073. 30,5 g estru N',0-propylenowego kwasu N-/2-hydroksyetylo/-N,N'-bis-/2-chloroetylo/-dwuarnidofosforOwe- go rozpuszczono w 100 ml chloroformu i mieszano zadano roztworem 30y6 chlorku tionylu w 50 ml chlorofor¬ mu. Potem przepuszczajac azot ogrzewano w ciagu 5 godzin w temperaturze wewnetrznej 40°C. Po oziebieniu roztwór wytrzasano z rozcienczonym roztworem dwuweglanu sodu do odczynu obojetnego. Roztwór chlorofor¬ mowy wysuszono siarczanem sodu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszczono w 10-krotnej objetosci eteru, przesaczono przez wegiel i zatezono do objetosci 100 ml. Po oziebieniu do temperatury -5°C produktu wykrystalizowal. Odsaczono go i przemyto niewielka iloscia zimnego eteru.Uzyskano 15,2 g estru N',0-propylenowego kwasu NlN,N'-trój-/2-chloroetylo/-dwuamidofosforowego w tempera- turze topnienia 50-51°C.Wydajnosc: 47% wydajnosci teoretycznej. • Przyklad V. Do roztworu 16,8g aminoetanolu i 27 8 trójetyloaminy w 150 ml chlorku metylenu wkroplono mieszajac roztwór 54,5 g monochlorku estru N,0-propylenowego kwasu N-/2-chloroetyloAamidofos-4 81415 torowego w 150 ml chlorku metylenu. Chlorek metylenu osiagnal przy tym temperature wrzenia. Po zakoncze¬ niu wkraplania ogrzewano jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po oziebieniu odsaczono chloro- wodorek trójety!oaminy i roztwór w chlorku metylenu wytrzasano z niewielka iloscia wody. Po wysuszeniu fazy chlorku metylenu nad siarczanem sodu zatezono pod próznia. Otrzymano jako pozostalosc bezbarwny olej.Otrzymany ester N',0-propylenowy kwasu N-/2-hydroksyetyloAN-/2'-chloroetyk/-dwuamidofosforowego w ilosci 42,5 g o temperaturze topnienia: 39—41°C, jak podano w przykladzie IV, potraktowano chlorkiem tionylu i oczyszczono, otrzymujac zwiazek identyczny jak w przykladzie II. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-pod stawionych amidów estrów kwasu fosforowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ry oznacza reszte beta-ch loroetyIowa albo gamma-chloropropylowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa ewentualnie podstawiona przez atom chloru lub grupe hydroksylowa, w polozeniu beta, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma to samo znaczenie jak we wzorze 1, a X oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa i zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R3 ma to samo znaczenie co Rj we wzorze 1, albo oznacza reszte beta-hydroksyetylowa lub gamma-hydroksypropylowa, a Xx oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji wymiany w obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci srodka wiazacego kwasy, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyzszonej az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i zawarte w otrzymanym zwiazku grupe X, w przypadku gdy oznacza ona grupe hydroksylowa oraz grupe hydroksylowa w podstawniku R 3 wymienia sie przez reakcje ze srodkiem chlorujacym w obojetnym rozpuszczalniku na atom chloru.81415 / n—=-ca Cl -CH2CH2-N-f{*=0 R. o CK /°v W20R l cw 0-CH2CH2 N Ct-CH2CH2 ¦CH. 0- \ / 'CK. WZÓR 2 Cl-CH,CH-N-P=0 2 2 I \ CI^CHp /N CH2" H 0- ¦CK .CK WZÓR Z CZ YiELNiA Urzedu Patentowego81415 X—CH2CH2~NH R, WZÓR 4 R, ,N CH2V / \ x,-p=o CK \ O— CH / WZÓR 5 / X™CH2CH2N — WZÓR 6 ,H "^ r^1 D^ ^° ^ **\ Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 10 zl PL PL