Uprawniony z patentu: Fisons Pharmaceuticals Limited, Loughborough (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych benzodwupironów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzodwupironów o ogólnym wzorze 1, w którym jedrna lub wiecej sasiadujacych ze soba par symboli P, Q, R i T tworza razem lancuch —CO^CH=e/COOH/-0-, zas pozostale podstawni¬ ki P, Q, R i T sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alke- nylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkenyloldsylowa, nizsza grupe fenyloalkoksylowa, nizsza grupe alkoksyalkilowa lub sasiadujace pary rf»mboli P, Q R i T lacznie z przyleglymi atoma¬ mi wegla pierscienia benzenowego tworza 5 lub 6 czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy tlen, lub ich dopuszczalnych pod wzgledem far¬ maceutycznym soli, estrów lub amidów.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze takie zwiazki o wzorze 1, w którym te z sym¬ boli P, Q, R i T które nie tworza pierscienia piro- nowego ,sa jednakowe lub rózne i oznaczaja na przyklaid atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, butytlowa, pentylowa lulb hekfsyiowa, ko- rzyteitnie podstawiona grulpaimi aiLkoksylowyimi, ta¬ kimi jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa lub pentoksylowa, nizsza grupe alkeny- lowa, taka jak gruipa allilowa lub propargilowa, grupe nitrowa, hydroksylowa, alkoksylowa o 1^6 atomach wegla, takie jak na przyklad grupa me¬ toksylowa, etoksylowa lub propoksylowa, nizsza grupe alkenyloksylowa, fenyloalkoksylowa, na przyklad benzyloksylowa, lub atom chlorowca, taki jak na przyklad atom chloru, bromu lub jodu.Ponadto, jezeli albo P+Q albo R+T tworza za- 5 dany lancuch -OO-CH = C/COOH/-O-, wówczas pozostala para podstawników wraz z sasiednimi atomami wegla w pierscieniu benzenowym tworza drugi zespolony pierscien heterocykliczny.Tak na przyklad grupy te moga tworzyc lan¬ io cuch -O-OOCH = C/CH3/ lub -O-CH = CH-.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 zawierajace jako podstawniki atomy wodoru lub chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, grupy ni¬ trowe, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe za- is wierajaoe 1—6a|toimów wegla. Szczególnie korzy¬ stne sa te zwiazki o Wzorze 1, w których podsta¬ wniki P, Q, R i T nie tworzace lancucha -CO-CH^= C/COOH/-C- oznaczaja wtfdór.Wedlug wynalazku, benzoflwiipiijrony o ogólnym 20 wzorze 1, w którym jedtoa lub wiecej sasiednich par .symboli, P, Q, R 1 T oznaczaja grupe lancu¬ chowa OO-CH = C/GOOH/-O-, a pozostale symbo¬ le P, Q, R i T, które sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe 25 hydroksylowa, nitrowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkenyloksylowa, nizsza grupe feny¬ loalkoksylowa, nizsza grupe alkóksyalkilowa, albo sasiadujace pary symiboli P, Q, R i T lacznie so z przyleglymi atomaimi wegla pierscienia benze- 80 83580 3 nowego twarza 5 lub 6 czlonowy pierscien hetero¬ cykliczna zawierajacy tlen, i ich dopuszczalnych w farmacji soli, estrów lub amidów, wytwarza sie przez cyklizacje zwiazku w ogólnym wzorze 9, w którym Gl9 G2, G3, G4, G5 i G6 maja znaczenie podane dla P, Q, R i T z tym, ze dwie lub wiecej przylegle pary symboli G^ G2, G8, G4, G5 i G6 oznaczaja pary grup -COCH2COCOR" i -OM lub -H i -O-C/COOH/ = CH-OOOH, w których M oznacza atom wodoru, metalu alkalicznego lub grupe alkilowa a R" oznacza grupe -OM, lub od- woidornia sie zwiazek o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym Gzi, Gz2, Gz3 i Gz4 maja znaczenie podane dla P, Q, R, T z tym, ze jedna lub wiecej sasiadujacych par symboli G^, Gz2, Gz8 i Gz4 oznaczagirupe lancu¬ chowa M30 albo hyidtoiizuje Cwiazek o ogólnym wzorze 11, w którym G*lt C^, Ga8 i Ga4 maja znaczenia podane dla P, Q, R i T z tym, ze jedna lub wie¬ cej sasiadujajcych pa£ symboli G^, G2a, G8a i G4a oznacza grupe lancuchowa -CO-CH = CV-0-, przy czym V oznacza grupe nitrylowa, estrowa, alkilo¬ wa, hydroksymetylowa, chlorowcometyIowa, formy- lowa, acetylowa, alkenylowa lub styrylowa, lub wytwarza sie zwiazek o ogólnym wzorze 12, w któ¬ rym G^, G2fc, G8b i G4& imaja znaczenia podane dla P, Q, R i T z tym, ze co najmniej je¬ dna z par symboli G^ do G4b oznacza grupe lan¬ cuchowa -CO-CH = C/COOH/-O-, a jeden z pozo¬ stalych symboli G^do G4b oznaczaja grupe hydro¬ ksylowa, przez deaikilaoje zwiazku o wzorze 13, w którym G^ do G4C maja to samo znaczenie co P, Q, R i T z tym, ze jeden z symboli G^ do G4c oznacza grupe alkoksylowa, lub zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego dopusz¬ czalna w fanmaclji sól, ester lub amid.Cyiklizacje zwiazku o wzorze 9, w którym wiszyst- kie podstawniki imaja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie na przyklad przez ogrzewanie go w srodowisku bezzasadowym. Korzystnie reakcje prowadzi sie w niereaktywnym rozpuszczalniku, na przyklad etanolu lub dioksanie. Korzystnie jest takze prowadzic reakcje w obecnosci katalizatora cykHzajcji, najkorzystniej kwasnego katalizatora cykllzacji takiego jak kwas polifosforowy, siarko¬ wy, chlorowodorowy i octowy, lub ich mieszaniny.Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym dwie lub wiecej sasiednich par podstawników Gr- G6 oznaczaja pare grup -COCH2COCOR" i -OM a w grujpie -OM M oznacza grupe alkilowa, wów¬ czas równoczesnie mozna prowadzic cyklizacje i odalkilowanie, stosujac jako katalizator cykliza- cji kwas jo(dowoldiorowy lub bromowodorowy.Cyklizacje prowadzi sie w temperaturze od tem¬ peratury pokojowej do okolo 100°C, na przyklad ogrzewajac mieszanine reakcyjna na lazni wodnej lub w zaleznosci od rodzaju srodowiska ogrzewa¬ jac ja do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Grupa R" oznacza grupe OH lub grupe, która mozna zhydfrolizowac do grulpy OH. To przeksztal¬ canie moze odbywac sie juz pódczais cylklizacj-i lub wczesniej. W przeciwnym razie przeksztalcanie to przeprowadza sie pózniej, stosujac znane sposoby, na przyklad grupe aminowa lub halogenowa hy- drolizuje sieslaba zasada, taka jak weglan sodu, lub 835 4 kwaisem. Ewentualnie grupe R" mozna przeksztalcac w jej bardziej pozadana pochodna, na przyklad w grupe alkdklsylowa, przy czym to przeksztalcenie wchodzi rófwniez w zakres wynalazku. 5 Cyklizacja zwiazku o wzorze 9, w którym .dwie lub wiecej par sasiadujacych ze soba podstawni¬ ków G^-Ge oznaczaja -H fi. grupe -O-C/COOH/ = CH-COOH, zachodzi w obecnosci slrodka cylklizu- jacego, w temperaturze pokojowej lulb wyzszej. 10 Jako srodki cylklizujace stosuje sie srodki; odwa¬ dniajace, na przylklad pieciotlenek fosforu, kwas polifosforowy, siarkowy, chlorosulfonowy i kwasy Lewisa.Niekiedy mozna tez stosowac lodowaty kwas octowy, zawierajacy mala ilosc kwasu cMojrowodo- rowego lub bromowodorowego. Poniewaz cyklizuje sie miedzy innymi za pomoca srodków odwadnia¬ jacych, obecnosc wody w mieszaninie reakcyjnej jest niepozadana. Zazwyczaj korzystnie jest naj- plierw zwiazek wyjsciowy wysuszyc a nastepnie prowadzic cyklizacje bez dostepu wody.Alternatywnie cyklizacje prowadzi sie na drodze przemiany wolnych grup karboksylowych w grupy 25 chloroacylowe, na przyklad przez traktowanie trój¬ chlorkiem lub pieciochlorMem fosforu, a nastepnie poddanie otrzymanego chlorku kwasowego we¬ wnetrznej reakcji Fiiiiedel-Crafts'a.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku do utle- 30 niania lub hydrolizy stosuje sie zwiazek o wzorze Xl, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie a przykladami grupy V sa gru¬ py nitrylowe lub estrowe, które mozna hydrolizo- wac do grupy karboksylowej, grupy alkilowej, 35 ewentualnie podstawionej, na przyklad grupy me¬ tylowej, hydroksymetylowej, chlorowcometylowej na przyMad chlorometylowej, bromometylowej, dwuchlorometylowej, trójchlorometylowej, grupy acylowej, na przyklad forimylowej lub acetylowej, 40 grupy alkenylowej i aryloalkenylowej, na przyklad winylowej, trójchlorometylowinylowej i styrylowej, to jest grupy dajacej sie utleniac lub hydrolizo- wac na grupy karboksylowe. Przemiana grupy V w gnujpe OOOH lub jej pochodna moze byc doko- 45 mywana dowolna znana metoda.W wyniku opisanych wyzej procesów wedlug wynalazku otrzymuje sie wolne kwasy o wzorze 1 lub ich pochodne. W zakres wynalazku wchodzi równiez dalsza obróbka produktu, ewentualnie po 50 niezbednym wyosobnieniu i oczyszczeniu, majaca na celu uwolnienia kwasu z tego produktu lub przeprowadzenie jednej pochodnej tego kwasu w inna pochodna. Do uwalniania kwasu lub przepro¬ wadzania pewnych pochodnych tego kwasu w in- 55 ne oraz do oczyszczania produktu stosuje sie znane sposoby.W zakres wynalazku wchodzi równiez wprowa¬ dzanie podstawników P, Q, R, T po utworzeniu je¬ dnego lulb obu pierscieni o wzorze 2. Wprowadze- 60 nie tych podstawników moze odbywac sie dowol¬ na znana metoda. Jak wyzej wspomniano, w za¬ kres wynalazku wchodzi równiez blokowanie lub chronienie miejsc lub grup, które moglyby zostac uszkodzone podczas wprowadzania pierscienia lub 65 pierscieni o wzorze 2. Do tego celu stosuje sie na80 835 5 przyklad chroniace luib blokujace grupy aminowe, podstawione grupy aminowe, na przyklad grupy acyloaminowe, dalej grupy karboksylowe, SOsH, Ilnrzed. — butylowe, cyjanowe lub nitrowe. Grupy te mozna usuwac po wprowaicfeeniu pierscienia lub pierscieni i pozostawiac pozycje niepodstawione, albo tez podstawiac je nastepnie.Funkcjonaline pochodne zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku obejmuja sole, zwlaszcza rozpuszczalne w wodzie, estry i amidy o jednej lub kilku grupach funkcjonalnych kwasu karboksylowego.Szczególnie korzystne sa sole z fizjologicznie nie¬ szkodliwymi kationami, na przyklad sole amono¬ we, sole metali, takich jak metale alkaliczne, na przyklad sole sodowe, potasowe i litowe, metali ziem alkalicznych, na przyklad sole wapniowe i magnezowe, oraz sole z zasadami organicznymi, na przyklad z aminami, takimi jak piperydyna, trójetanoloamina i dwuetyloaminoetyloamina.Przykladami estrów sa proste estry alkilowe po¬ chodzace od alkoholi zawierajacych do 10 atomów wegla, a przykladami amidów sa amidy proste.Sole, estry, amidy i inne funkcjonalne pochodne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami.Sode mozna miedzy innymi wytwarzac wtedy, gdy wyosabnia sie i oczyszcza zwiazki w srodo¬ wisku zasadowym. Alternatywnie mozna wytwo¬ rzyc wolny kwas i przeksztalcic go w zadana sól przez zobojetnianie odpowiednia zasada, na przy¬ klad amina lub alkaliami, na przyklad wodoro¬ tlenkiem, weglanem lub kwasnym weglanom me¬ talu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, korzystnie slaba zasada lub alkaliami, na przyklad weglanem lub kwasnym weglanem sodowym. Jeze¬ li zwiazek otrzymuje sie w postaci soli, to sól te mozna przeprowadzac w inna, zadana sól, stosu¬ jac reakcje podwójnej wymiany/ Estry otrzymuje sie na przyklad przez reakcje szczawianu dwmalMki z acylobenizenem o wzorze 4, lub poddajac reakcji odpowiedni alkohol, siar¬ czan alkilowy lub halogenek z wolnymi grupami karboksylowymi w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku. Alternatywnie, w celu wymia¬ ny jednej grupy estrowej na druga stasuje sie me¬ tode tranisestryfikaoji.Amidy otrzymuje sie latwo, na przyklad przez reakcje estrru lub halogenku kwasowego z odpowiednim zwiazkiem aminowym, na przyklad z wodorotlenkiem amonu lub pierwszo — albo drugorzedowa amina, wzglednie z aminokwasem.Zwiazki o wzorze 9, w którym dwie lub wiecej par sasiednich symboli Gt — G6 oznaczaja grupy -COCHgCOOOR" i -OM, otrzymuje sie róznymi metodami. I tak na przyklad acylobenzen o ogól¬ nym wzorze 4, w którym Blf B2, B8 i B4 maja to samo znaczenie co podane dla P, Q, R i T, przy czym sasiednie pary Bl9 B2, B8 i B4 oznaczaja pare gnuip -COCH8 i -OM, a M oznacza atom wodoru, kation metalu alkalicznego, grupe alkilowa, taka jak nizsza grupa alkilowa, na przyklad metylowa, etylowa, propylowa lub pentylowa, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze R8CZ — CZR4, w którym R8 i R4 sa jednakowe lub rózne i jeden z tych 6 symboli oznacz^ grupe wdhodzaca w reakcje z wodorem grupy -GO-CH8 acylobenzenu, a drugi oznacza grupe R" o wyzej podanym znaczeniu i kazdy z symboli Z oznacza tlen grupy kanbony- 5 lowej, lub jeden oznacza grupe (Hal)2, w której Hal oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza karbonylowy atom tlenu. Grupami reagujacymi z grupa o wzorze -00-CH8 sa na przyklad grupy aUkoksyiowe, aminowe, alkiloaiminowe, podstawio- w ne grupy aminowe lub alkiloamitnowe.Girupy te obejmuja równiez grupy dajace sie przeksztalcac w grupy OH. Jezeli R8 i/lub R4 ozna¬ czaja grupe aminowa lub podstawiona grupe ami¬ nowa, wówczas atom azotu moze byc polaczony 15 z grupami E i F, w którym E i/lub F oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, podstawiona lub niepodstawiona grupe arylowa, alkarylowa lub chlorowcoarylowa. Jezeli atom azotu polaczony jest z jedna grupa E lub F, wówczas podstawnik 20 ten moze byc polaczony z atomem azotu przez atom siarki lub grupe -SO- albo ^S02-.Przykladami zwiazków nadajacych sie do stoso¬ wania sa zwiazki o ogólnym wzorze R$OOC — COOR5, w którym R5 oznacza grupe alki- 25 Iowa, na przyklad metylowa, etylowa, propylowa, butyiowa lub penltylowa, grupe alkarylowa, na przyklad benzylowa, albo grupe alkenylowa, na przyklad allilowa jak irówmiez zwiazki o ogólnym wzorze R50 — C/Hal/2 — COOR2, w którym R5 30 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu. Ko¬ rzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym R2CZ — CZR3 sa na przyklad: szczawian dwuetylu, etokisy- dwuchlorooctan etylu, amid etylooksalilu, anilid 35 etyito-iokalilu oraz p-itoluenosulfonamiid dtylooksa- liilu.Kondensacje acylobenzenu o wzorze 4 ze zwiaz¬ kiem o wzorze R3OZ — CZiR4 przeprowadza sie przez zwykle mieszanie reagentów i ogrzewanie *o w razie potrzeby do temperatury 25 —150°C, a ko¬ rzystnie 70-h80°C Jezeli stosuje sie estry kwasu szczawiowego, wówczas reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obecnosci srodka kondensujacego, na przyklad alkoholanu metalu, takiego jak etanolan *5 sodu. allbo wodorku sodowego, amidku sodowego lub sodu metalicznego. Czynnik kondensujacy moze byc wytwarzany w srodowisku reakcji, na przyklad przez uzycie etanolu jako srodowiska re¬ akcji i dodanie metalicznego sodu. Niekiedy sól 50 metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 4, to zna¬ czy w przypaidlku gdy M oznacza metal alkaliczny, moze dzialac czesciowo jako srodek kondensujacy.Jezeli jako material wyjsciowy stosuje sie dwu- chlorowcooctan, wówczas korzystnie jest prowa- 55 dzic reakcje w obecnosci silnie rozdrobnionego katalizatora metalicznego, na przyklad metalu z grupy platyny..W .razie potrzeby reakcje prowadzi sie w srodo¬ wisku Obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczal- •° nika, na iprzyklad eteru dwuetylowego, dioksanu, etanolu, benzenu, toluenu, czterowodorofuranu lub ich mieszanin.Reagenty stosuje sie zasadniczo w ilosciach ste- chiometrycznych, a w razie potrzeby jeden z re¬ ra agentów w nadmiarze na przyklad 100 — 300%,80 835 8 Jezeli^stosuje sie: srodek kondensujacy, wówczas ilosc jego wynosi korzystnie 200 — 750°/o, a zwla¬ szcza 200 — 500*/o molowych, w stosunku do acylo- benzehu o wzorze 4. nalezy podkreslic, ze reakcje kondensacji pro¬ wadzi sie korzysltnie .w srodowisku bezwodnym, to znaczy nde zawierajacym wody i bez dostepu wil¬ goci podczas procesu.Mieszanina reakcyjna zawiera zwyikle zadany zwiazek wyjsciowy lub jego prekursor, aczkolwiek w pewnych pnzytpadikaoh cyklizacja produktu do zwiazku o wzorze 1 luib jego soli albo pochodnej zachodzi samorzutnie. Cyiklizacje zwiazków wyj¬ sciowych mozna przeprowadzic in situ przez zakwa¬ szenie -mieszaniny reakcyjnej. Zazwyczaj korzy¬ stniej jest Jednak wyosobniac zwiazek wyjsciowy z mieszaniny poreakcyjnej i cyklizowac go w obe¬ cnosci srodka cykllzujacego, ewentualnie w obe¬ cnosci malej ilosci wody, jak opisano wyzej. Zwia¬ zek ten wyosobnia sie z surowej mieszaniny pore¬ akcyjnej w znany sposób.. Mozna na przyklad traktowac mieszanine reakcyjna w celu wytrace- lua projdukltu pofoadniiego, o ile nie zostal on juz wytracony dziejki zastopowaniu eteru jako srodo- wisika reakcji. Wytracony osad przemywa sie ete¬ rem, rozpuszcza w wodzie i zakwasza. Powstaje zwiazek wyjsciowy, który zwykle oddziela sie przez odsaczenie lub odwirowanie albo ekstra¬ kcje odpowiednim rozpuszczalnikiem, na przyklad chloroformem lub octanem etylu i odparowanie rozpuszczalnika. Mozna tez pominac etap straca¬ nia eterem, zakwasic mieszanine poreakcyjna i ek¬ strahowac produkt rozpuszczalnikiem.Zwiazki wyjsciowe do cyklizacji mozna tez wy¬ twarzac przez reakcje acyHobenzenu o wzorze 4, w którym M oznacza atom wodoru lub kation me¬ talu alkalicznego, ze zwiazkiem dwukarbonylowym o wzorze R*OOCOR4, w którym R, i R4 maja wyzej podane znaczenie wylaczajac przypadek, gdy jeden z tych symboli lub oba symbole oznaczaja aitomy chlorowca. Odpowiednimi zwiazkami dwu- kairibonyllowylmd sa na plrzyklad zwiazki takie jak chlorek oklsattifloi i zwiazki, w których-R, oznacza atom chloru lulb Ibromu, a R4 oznacza grupe OH, grujpe alkoklsyfloWa, na przyklad metoksylowa lab etolksylowa, gruipe NH2, grupe fenyloaminowa lub p-toluenosulfonylloaiminowa. Przy uzyciu tych zwia¬ zków chlorowcowych reakcje prowadzi sie w spo¬ sób podobny do opisanego w odniesieniu do innych zwiazków o wzorze R*CZ — CZR4, przy czym za¬ miast srodka konidenisuljajcego stosuje sie srodek wiazacy kwas, a jako srodowisko, korzystnie sto¬ suje sie (bezwodny rozpuszczalnik organiczny. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie alkalia, na przy¬ klad weglan sodowy lulb potasowy, alkoholany me¬ tali alkalicznych, na przyklad alkoholany sodu, a takze aminy organiczne, ma przyklad pirydyne lulb trójetyioaimine. Srodek wiazacy kwas stosuje sie w ilosci co najmniej stechiotmetrycznie obli¬ czonej dla zwiazania calej ilosci chlorowca w zwia¬ zku dwukarlbonylowym. Niekiedy korzystnie jest stosowac srodek wiazacy (kwas w nadimilairze, przy czyim mozna go dodawac do mieszaniny (reakcyjnej póircjawii w ciajgu .pewnego okresu czasu.Srodek wiazacy kwas moze takze stanowic sro¬ dowisko reakcji. Mieszanina poreakcyjna zwykle zawiera produlkt posredni o wzorze 5 kib prekur¬ sor albo pochodna zwiazku o wzorze :SC w którym 5 Bu B2, B,, B4 i R" maja wyzej podane znaczenie.W pewnych przypadkach przemiana tego - zwiazku- na zwiazek o wzorze 4 zachodzi samorzutnie.Przemiane te mozna rótwniez spowodowac w srodo¬ wisku reakcji przez dodanie alkalii i ogrzanie. Je- 10 dnakze zwykle korzystnie jest wyosobniac posre¬ dni produkt i po ewentualnym oczyszctoeniu pod¬ dac przemianie w oddzielnej fazie procesu.: Wy- osabnianie i oczylszczanie tego produktu posrednie¬ go odibywa sie znanymi sposobami.Przeksztalcanie posredniego produktu mozna przeprowadzac przez ogrzewanie surowego lub oczyszczonego produktu, otrzymanego w srodowi¬ sku niekwasmym i korzysltnie w obojetnym rozpu¬ szczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w bert- 2 zenie, dioksanie, anizolu itp. W celu utrzymania srodowiska niekwasnego mozna dodac do miesza¬ niny nieco zasady, na przyklad pirydyny lub wo¬ dorotlenku potasu, albo alfcalii, na przyklad we¬ glanu sodowego lub potasowego, wodorku sodowe¬ go, alkoholanu, na przylklad metanolami sodowego lub metalicznego sodu. W razie potrzeby mozna przeprowadzic omawiane przeksztalcenie pod wplywem ciepla, na przyklad ogrzewajac miesza¬ nine reakcyjna do terniperatuiry 100°C, na przy¬ klad na lazni wodnej, lub w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Korzystnie jest przeprowa¬ dzac to przeksztalcenie w srodowisku bezwodnym, Ilosc dodanych allkalii wynosi lOO^lOÓOtyo molo¬ wych w odniesieniu do produktu posredniego, któ¬ ry poddaje sie przeksztalceniu, przy czym srodek alkaliczny dodaje sie w jednej porcji lufo w kilku porcjach w ciagu pewnego Okresu czasu.Zwiazki wyjlsciowe do cyklizacji otrzymuje sie 40 równiez przez reakcje odpowiednio podstawionego kwasu salicylowego lub jego estru ze zwiazkiem o wzorze CH8- COCOOR5, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojejtnym rozpuszczalniku, na przyklad w eta- 49 nolu, anizolu, benzenie lub dioksanie, przy uzy¬ ciu srodka kondensujacego, takiego jak alkoholan metalu alkalicznego, na przyklad etanolan sodu, amidku sodowego, wodorku sodowego lub metali¬ cznego sodu. 50 Zwiadku o wzorze 9, w którym dwie Lub wiecej par sasiadujacych ze soba podstawników Gt, G6 oznaczaja -H i grupe -O-C/COOH/ = CH-GOOH, wyftwtarza sie przez reakcje fenolu o wzorze 6, w którym B^, B2X, B3* i B4X maja wyzej podane 55 znaczenie dla Blf B2, B, i 84 a M1 oznacza atom wodoru lub kation imetalu alkalicznego, z kwasem acetylenodwukarboksylowym lub jego estrem, w srodowisku alkalicznym i przez hydrolize otrzy¬ mujac zadany zwiazek wyjsciowy. W reakcji tej & mozna stosowac estry kwasu acetylenodwukarbo- ksyllowelgo pochodne alkoholi o 1 — 10 atomach wegla, ale poniewaz grupa esterowa ma byc usu- niejta, korzystnie jest stosowac 'estry nizszych alko¬ holi, na przyklad metylowego, etylowego, propy¬ li lowego lub buitylowego. 25 30 35o Wskazane jest, aby obie grupy karboksylowe w kwasie byly zestrytfikowane. Ester i fenol pod¬ daje sie irealkcji korzystnie w stosunku w przybli¬ zeniu stecmiometrycznym, w srodowisku alkali¬ cznymi zawierajacymi zasade organiczna, na przy¬ klad wodorotlenek benzylotrójmetyloamóniowy lub wodorotlenek metalu alkalicznego. Korzystnie jest jednak, jezeli alkalia stosuje sie w postaci soli me¬ talu alkalicznego, zwlaszcza soli sodowej, fenolu po!d|dawanego reakcji, przy ozyim przy ustalaniu ilo¬ sci fenolu w mieszaninie reakcyjnej uwzglednia sie calkowita ilosc fenolu w soli.Fenolan metalu alkalicznego mozna korzystnie wytwarzac w srodowisku reakcji, przez dodanie metalicznego sodu. Uwaza sie, ze alkalia dzialaja katalitycznie i mozna stosowac je w ilo¬ sci mniejszej niz 100°/o w stosunku do fenolu, ale stwierdzono, ze korzystnie jest stosowac nadmiar allkalM 5 — 20°/o a zwlaszcza 10°/« molowych. Re¬ akcje te zwlaszcza przy uzyciu fenolanu metalu alkalicznego wytwarzanego w srodowisku reakcji, korzystnie jest prowadzic w srodowisku zasadni¬ czo bezwodnym, w rozpuszczalniku lub rozcien¬ czalniku. Odpowiednimi .rozpuszczalnikami lub roz¬ cienczalnikami sa na przylklad: reagent fenylowy stosowany w nadmiarze, eter dwufenylowy, dio¬ ksan i anizol, gdyz umozliwiaja prowadzenie re¬ akcji w temjperaturze podwyziszonej, pod cisnie¬ niem atmosferycznym. Zwykle korzystnie jest prowadzic proces w temperaturze 50 —100°C. iZamiast estru acetylenodwukarbokisylowego mo¬ zna do wytwarzania zwiazków do cyklizacji stoso¬ wac ester kwasu monochlorowcofumarowego lub jego prekursor, mianowicie estry kwasów o ogól¬ nymi wzorze 7, w którym R8 oznacza atom chlo¬ rowca, zas Ra oznacza wodór gdy R6 i R7 tworza iratzeim wiazanie pomiedzy altomiami wegla, albo tez dwa z podstawników R6, R7, R8 i R9 oznaczaja atomy chlorowca, a inne dwa oznaczaja atom wodoru.W tym przypadku reakcja nie jest reakcja ad- dyoji lecz procesem kondensacji, /podczas której z fenolu i estru kwasu chlorowcofumarowego tworzy sie kwas chlorowcowodorowy. Poniewaz kwas trzeba usunac z ulkladu, reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, uzytego w ilosci dostatecznej do zwiazania calej ilosci po¬ wstajacego kwaisu. Okreslenie „srodek wiazacy .kwas oznacza zarówno zwykle srodki wiazace kwas, taikie jak pirydyna i trójetyloamina, jak tez i sub¬ stancje, które eliminuja na przyklad najpierw wo¬ dór z fenolu, tworzac fenolan, a nastepnie sa wy¬ pierane z fenolanu, tworzac sól z chlorowcem z estru kwasu chlorowcofumarowego. Poza stoso¬ waniem odmiennego reagentu estrowego i poza stosowaniem srodka wiazacego kwas, proces ten prowadzi sie podobnie jak w przypadku stosowa¬ nia estru kwasu acetylenodwukarboksylowego. Po¬ niewaz srodek wiazacy kwas jest zwykle silnie zasadowy, przeto ogólnie biorac nie ma potrzeby dodawanie do mieszaniny reakcyjnej oddzielnie srodka silnie zasadowego.Jak wyzej wlspomniano, mozna tez stosowac zwiazki wyjsciowe, które w warunkach reakcji z fenolem daja zadane estry kwasu dwuchloro- 835 10 wcobursztynowego. W przypadku stosowania tego rodzaju prekursorów moze zajsc koniecznosc do¬ dania dodatkowo alkalii, w celu zapewnienia wy¬ tworzenia zadanego estru kwasu chlorowcofuma- 5 rowego. Jako alkaliczny dodatek moze isluzyc nadmiar srodka wiazajcego ikwais.Produkty omówionych reakcji zazwyczaj zawie¬ raja zwiazki wyjsciowe do cyklizacji w postaci estrów, z których zwiaziki wyjsciowe otrzymuje sie i° przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej, hydroli¬ ze estrów przez ogrzewanie do wrzenia z alkaliami i zakwaszenie w celu uwolnienia kwasu, usuniecie organicznego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, jezeli byl on uzyty, oraz ekstrahowanie wodnego 15 roztworu, na przyklad eterem, który nastepnie odparowuje sie. Ekstrahowanie kwasu przeprowa¬ dza sie przed lub po hydrolizie esitru. W razie potrzeby produkt oczylszcza sie dalej, na przyklad przez ekstrahowanie eterowego roztworu roztwo- 20 rem kwasnego weglanu sodowego i nastepnie stracanie kwasu przez dodanie rozcienczonego kwasu siarkowego.Zwiazki wyjsciowe do oidwodornienia otrzymuje sie przez cyklizacje zwiazku o wzorze 8. 25 Zwiazki o wzorze 8 moga byc cylklizowane przez traktowanie ich alkaliami lub organiczna zasada w obojetnym rozpuszczalniku, przy czym otrzy¬ muje sie zwiazek 2^karbok|sychrorrravnon0wy, który nastepnie przeksztalca sie w zwiazek 2-kairbolksy- 30 chfTomonowy na drodze odwodormienia przez ogrze¬ wanie z dwutlenkiem selenu lub innym odpowie¬ dnim srodkiem odwodorniajacym, na przylklad czernia platynowa w obojetnym roGpusaczalnikju, jak to szczególowo opisano ponizej. 33 Odwodornienie przeprowaldza ,sie takze na przy¬ klad przy uzyciu dwutlenku selenu, czerni pal- laldowej lub chloranilu. Ewentualnie mozna odwo- dorniac przez bromowanie i odszczepianie bromo- wodoru. Na przyklad mozna bromowac zwiazek 40 chromanonowy za pomoca imidu kwasu N-bromo- burtszjtynowego w obojetnym rozpuszczalniku lub przez traktowanie nadbromkiem pirydyniowym w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chloro¬ form, w obecnosci wolnego katalizatora rodniko- 45 wego, na przyklad nadtlenku benzoilu. Otrzymana pochodna, podstawiona bromem w pozycji 3, mo¬ zna nastepnie poddawac reakcji odiszczepiiania ibro- mowodoru. Równoczesna cyklizacje i utlenianie na zadany zwiazek 24kaj±K)ksychromonawy osiaga w sie przez dodanie w fazie procesu cyklizacji od¬ powiedniego utleniacza, na przyklad dwutlenku selenu w obojetnym rozpuszczalniku, stosujac wodorotlenek benzylotrójimetyloamoniowy jako za¬ sade powodujaca cyklizacje. 55 Zwiazek o wzorze 8 wytwarza sie przez reakcje acylobenzenu o wzorze 4, w którym M oznacza atom wodoru lub kation .metalu alkalicznego, z kwasem glidksalowyim lub jego estrem, w obe¬ cnosci zasady, na przylklad wodnego roztworu wo- 60 dorotlenku sodowego lub kwasu mineralnego. Do¬ datek rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda, na przylklad alkoholu, ulatwia przebieg realkcji.Alternatywnie, fenol o waorze 6, w którym B{*, B2xi Bsx i B4X maja wyzej podane znaczenie, 65 a M1 oznacza atom wodoru, ogrzewa sie na przy-80 11 klad do temperatury 25 — 150°C, z bezwodnikiem nialeinowym w rozpuszczalniku lub rozcienczal¬ niku, takimi jak nitrobenzen lub dwusiarczek we¬ gla, w obecnosci kwasu Lewisa, na przyklad trój¬ chlorku glinowego, w nadmiarze.Wytworzony zwiazek kompleksowy rozklada sie rozcienczonym kwasem mineralnym, na przyklad kwasem solnym i usuwa rozpuszczalnik, na przy- klajd przez destylacje. Pozostalosc zawiera zwiazek o wzorze 8, w którym R" oznacza grupe -OH, przy czylm zwiazek ten imlozlnia wyosabniac i oczy¬ szczac stasuja/c znane metody, na ,przyklad przez rekrystalizacje. Jednakze, jiak to omówiono nizej. iw wyniku tej reakcji mozna równiez otrzymac bezpo&redlnio 2-klaii^boltey<3hro(mainon bez wyosobnia¬ nia produktu posredniego.Zwiisjzki wyjsciowe do wariantu utleniania lub hydrolizy wytwarza sie róznymi metodami, z któ¬ rych wiele stanowi metody bardzo podobne do metod cyklizaoji i odwódornienia.Zwiazki wyjsciowe dla wariantu utleniania lub hydrolizy mozna tez wytwarzac innymi metodami.Tak na przyklad zwiazek 2-fommylowy mozna wy¬ twarzac przez reakcje acylobenzenoi o wzorze 4 z podstawionym kwasem octowym lub jego estrem o wzorze /R^O/zCH-COOR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, na przyklad z dwuetoksyocta- nem etylu. W tym przylpadku, jako produkt po¬ sredni ;powlstaje zwiazek acetylowy, który mozna hydrolizowac na przyklad rozcienczonym kwasem mineralnym, w celu otrzymania zadanej grupy -CHO. Inne siposoby polegaja na przyklad na kon¬ densacji dwuketonu z odpowiednia enamina, na przegrupowaniu kumaryny w obecnosci alkoholo¬ wego roztworu kwasu chlorowodorowego lub na kondensacji acylooctanu alkilu z odpowiednim fe¬ nolem kita rezorcyna, ewentualnie w obecnosci srojdka odwadniajacego, na przyklad pieciotlenku fosforu.Poza bezposrednim przeksztalcaniem zwiazku wyjsciowego dla wariantu utleniania lub hydro¬ lizy w zadany zwiazek o wzorze 1 mozna prze¬ ksztalcac girupe V w znany sposób, wymieniajac jeden podstawnik na inny, bardziej pozadany. Tak na przyfcfed zwiazek, w którym V oznacza grupe metylowa, równiez jest produktem posrednim przy wytwarzaniu wielu innych pochodnych dajacych sie utleniac. Mianowicie grupe metylowa mozna przeksztalcac w odjpowiedni zwiazek 2- meltylowy, na przyklad przez reakcje z chlorowo¬ dorem i dwutlenkiem manganu we wrzacym kwa¬ sie odtowylm mozna wytwarzac zwiazek z grupa 2-chloromeltylowa, a przez reakcje z bromem w kwasie octowym — zwiazek z grupa 2-bromo- etylowa. Zwiazek 2^chlorowcometyiowy mozna utleniac na odpowiadajacy mu kwas 2-karboksy- lowy, na przyklad stosujac trójtlenek w obecnosci kwasu octowego.Zwiazek 2-metylowy mozna takze poddawac re¬ akcji z p-nitrozodwumetyloianilina i hydrolizowac produkttej reakcji rozcienczonylm kwasem mineral¬ nym, otrzymujac odpowiedni zwiazek 2nformylowy, który mozna utleniac na odpowiadajacy mu kwas 2-karboksylowy, stosujac na przyklad trój¬ tlenek chromu. 835 12 Przez kondensacje zwiazku 2-metylowego z alde¬ hydem benzoesowym w obecnosci katalizatora kondensacji otrzymuje sie zwiazek r2«»styrylowy, który mozna utleniac, na przyklad; natdroangania- 5 nem potasowym, na odpowiadajacy i mu kwas 2-fcarfboksylowy. i; Zwiazek 2-formylowy moze tez byc produktem wyjsciowym do wytwarzania zwiazku zncyjanowe- go. Na przyklad zwiazek 2-formylowy mozna pod- 10 dawac reakcji z hydroksylamina, otrzymojac zwia¬ zek 2-oksyiminowy, który po odwodnieniu daje zwiazek 2-cyjanowy, a ten w wyniku hydrolizy w kwasnym srodowisku daje kwas 2-karboksylo¬ wy lub jego anucf. 15 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku powstrzymuja wyzwalanie i/lub dzialanie to¬ ksycznych produktów, które powstaja z polaczenia pewnych rodzajów przeciwciala i wlasciwego anty¬ genu, na przyklad z polaczenia reaginowego z wla- 20 sciwym antygenem. Doswiadczenia przeprowa¬ dzone z ludzimi wykazaly, ze podawanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powo¬ duje wyrazne zahamowanie subiektywnych i obiek¬ tywnych zmian, wywolywanych przez wdychanie 25 wlasciwego antygenu przez uczulone osoby. Tak na przyklad zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa cennym srodkiem przy lecze¬ niu tak zwanej „zewnetrznej" astmy alergicznej.Stwierdzono równiez, ze zwiazki te sa przydatne 30 przy leczeniu tak zwanej „wewnetaznej" astmy, w przypadku której nie mozna wykazac wrazli¬ wosci na zewnetrzne przeciwcialo.W testach in vitro zwiajzki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazaly wlasciwosc 35 zmniejszania wyzwalania substancji farmaceuty¬ cznie aktywnych z ludzkiej czulej tkanki plucnej, po poddaniu dzialaniu okreslonym antygenem sto¬ suje sie odmiane techniki in vitro wedlug H. O. Schild, J. Physlid, Tom 150/1960/ str. 546— 40 564.Zwiazki te sa równiez pozyteczne przy leczeniu innycn .schorzen wywolywanych przeciwcialami, na przyklad goraczki siennej, pokrzywki i scho¬ rzen samouodparnieniowycih. 45 Wynalazek umozliwia wiec wytwarzanie prepa¬ ratów leczniczych, które zawieraja benzodwupiron o ogólnylm wzorze 1 lub jego pochodna, korzystnie w postaci soli, razem z dopuszczalnym w leczni¬ ctwie nosnikiem luib rozcienczalnikiem. Rodzaj 50 czynnego zwiazku i nosnika czy rozpuszczalnika zalezy oczywiscie od sposobu, w jaki dany prepa¬ rat ma byc podawany, a mianowicie doustnie, przez wdychanie, pozajelitowo lub miejscowo. Pre¬ paraty te wyrtjwarza sie w znany sposób, przy 55 uzyciu skladników zwylkle stosowanych do tego celu. Mozna na przyklad wytwarzac preparaty w postaci wodnych roztworów lub zawiesin, pro¬ szków, tabletek, kremów, plynów do zmywania lub syropów. 80 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nadaja sie szczególnie do wdychania, zwla¬ szcza przy leczeniu alergicznej astmy. Do tego celu korzystnie stosuje sie zwiazki w postaci soli sodo¬ wej, rozpuszczone w wodzie lub jako zawiesine w wodna, przy czym rozpyla sie je za pomoca roz-80 835 13 14 pylacza lub jako aerozole, za pomoca rozpylaiczy cisnieniowych. W druigihT z tych przypadków zwia¬ zek czynny stosuje sie w postaci roztworu lub za¬ wiesiny w cieklym czynniku nosnym. Jezeli zwia¬ zek ten nie rozpuszcza sie w czynniku nosnym, wówczas korzystnie stosuje sie dodatek srodka powierzchniowo czynnego, ulatwiajacego wytwa¬ rzanie zawiesiny. Do tego celu stosuje sie anane srodki powierzchniowo czynne, na przyklad niejo¬ nowe, ale korzystniej jest stosowac anionowe srod¬ ki, takie jak sfclfofouiis^ymfliany dwfualkilowe lub aSkilobenzenosuilfoniany. Stosowanie takich srod¬ ków powierzchniowo czynnych oraz korzysci, jakie osiaga sie przy ich stosowaniu opisano dokladniej w brytyjskim opisie patentowym nr 10635H2.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane "spo¬ sobem wedlug wynalazku moga byc równiez poda¬ wane w postaci proszków za pomoca przyrzadów do wdmuchiwania, na przyklad zapomoca przyrza- du opisanego w franauiskim opisie patentowym nr 1471722. W celu polepszenia wlasciwosci proszku korzystnie jest niekiedy zmienic wlasciwosci po¬ wierzchni czajs/tek prosizku, na przyklad pokrywa¬ jac te czajstki dopuszczalnym w lecznictwie ma¬ terialem, itakim jak stearynian sodu. Poza tym proszki o drobnych czastkach mozna mieszac z rozcienczalnikiem: o czastkach grubszych, na przyklad z laktoza.Aczkolwiek powyzej omówiono podawanie pre¬ paratów przez wdychanie jako podawanie doustne, to jednak niekiedy korzystnie jest te srodki poda¬ wac droga wdychania przez nos. W zwiazku z tym okreslenie „wdylchanie" oznacza tu zarówno wdy¬ chanie przez usta jak i przez nos.Preparaty zawierajace zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez podawane w postaci tabletek, syropów itp., jako zastrzyki podskórne lub domiesniowe, a takze miejscowo, na przyklad w postaci kremów, plynów do zmywania (Lub past.Oipr6cz zwiazków otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku i skladników niezbednych do na¬ dlania preparatowi wlasciwej postaci, preparaty te moga tez zawierac i inne skladniki czynne. Na przyklad preparaty do wdychania zawieraja ko¬ rzystnie dowolny srodek powodujacy rozszerzanie oskrzeli, na przyklad izoprenaline, adrenaline, orciprenaiine, izoetarine lub ich pochodne, a zwla¬ szcza sole. Najkorzystniej jest stosowac dodatek siarczanu izoprenaliny. Ilosc dodawanego srodka rozszerzajacego oskrzela waha sie w szerokich gra¬ nicach, miedzy innymi w zaleznosci od rodzaju i aktywnosci tego srodka oraz zwiazku o wzorze 1, znajdujacego sie w preparacie. Korzystnie jest sto¬ sowac mniej niz 50% wagowych dodatkowego srodka, a doswiadczenia wykazaly, ze dobre wyni¬ ki uzyskuje sie wówczas, gdy zawartosc srodka rozszerzajacego oskrzela wynosi 0,1 — 10% wago¬ wych zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wy¬ nalazku.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeciwdzialaja skut¬ kom reakcji przeciwcial i nadaja sie zwlaszcza do zapobiegania schorzeniom alergicznym przenoszo- nylmptaze^ powietrze. Ledzenie polega na podawaniu wybrana metoda skutecznej dawki zwiazku do miejsca, w którym dziala przeciwcialo, przy czym zabieg ten moze byc powtarzany w regularnych 5 odstepach czasu, a wielkosc dawki i czestosc poda¬ wania zaleza od wielu czynników i nie mozna ustalic ogólnie wielkosci dawki i sposobu poda¬ wania. Jako wiskazówke ogólna mozna jednak przyjac, ze przy leczeniu pacjentów cierpiacych 10 na ostra astme alergiczna dobre wyniki uzyskuje sie przy podawaniu przez wdychanie zwiazków o wzorze 1 w dawkach 0,1^50 imib. Przy poda¬ waniu doustnym mozna stosowac wieksze dawki. 15 Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Pir z ykl a d I. 440-dwuketo-5Hmetoksy^2,8-dwu- karbotosy-4H, 10H-ibenzo-[l,2Hb:3,4'4]-dwupiran o 20 wzorze 14. a) jednowodzian 4,10-dwuketo-5Hmetdksy-2,8- dwukarboklsy-4H, lOH-benzo -[24^b:3,4-b']-dwupi- ranu. 25 Do roztworu etanolanu sodu w etanolu, wytwo- rizottieigo z 3,04 czesci sodu i 40 czesci etanolu, do¬ daje sie mieszajac zawiesine 3,7 czesci 2,4-dwu- acetylo-5-metoksyrezorcyny i 12,05 czesci szcza¬ wianu dwuetylu w 20 czesciach etanolu i 50 cze- 30 sciach eteru dwuetylowego. Mieszanine te miesza sie i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 4 godzin, a nastepnie dodaje eteru dwuetylowego i wody, oddziela wanstwe wodna 1 za¬ kwasza ja rozcienczonym kwasem solnym. 35 Wodny iroztwór ekjstrahuje sie octanem etylu, suszy wciag nad siarczanem sodowym, odsacza i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac brazowy olej. Olej ten rozpuszcza sie we wrzacym etanolu, 40 dodaje 0,5 czesci stezonego kwasu solnego, ogrzewa do wrzenia pod Chlodnica zwrotna w ciagu 10 mi¬ nut i oddestylowane pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostaly olej o barwie brazowej rozciera sie z eterem, otrzymujac cialo stale, które, 45 jak wykazuje badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej, jest mieszanina kwasu i estru.ProdJuklt ten ogrzewa sie w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodowego az do rozpuszczenia, po czym roztwór chlodzi sie i zakwasza rozoien- 50 czonym kwasem solnym otrzymujac 0,96 czesci j ednowodzianu 440-dwuketo-5-metoksy-2,8-dwu- karbo|ksy-4H, 10H4enfco-[benzoil-b ; 3,4-ib']-dwu- piraou w1 postaci ciala stalego o barwie bladdbra- zowej i o tem|pera(t(urzie ttojpniienia 262 — 263°C. 55 Analiza. W produkcie stwierdzono: 51,7% C i 3,02%H. Wzorowi C15H8Of;H20 odpowiada: 51,5% C i 2,86% H. b) Sól idwusodowa 4,il0-idwuketo-5-.metoksy-2,8- 60 dwukafflbOksy-4H, i0Hbenzo-[l,2 — b: 3,4 — b'l- -dwupiranu. Roztwór 0,83 czesci jednowodzianu 4,10-dwu!keto-5-metoksyH2,8-dwukarboksy-4H, 10H — benzo —[1,2 —b :3,4 — b']-dwupiranu i 0,4 cze¬ sci kwasnego weglanu sodowego w 50 czesciach 65 wody suszy sie przez wylmrazanie, otrzymujac 0,8380 835 15 czesci soli dwusodowej 4,10-dwufceto-5-imetoksy- 2,8^dwukairboiksy-4H, 10H — benzo-[l*M: 3,4-b']- dwupiranu, w postaci ciala stalego o barwie jasno- zóltej.Przyklad II. 44iOHdwiaikie^-2^- 5-hydrok!sy-4H, 10H-benzo-[l,2 — b : 3,4 —b']-dwu- piran. a) Jednowodzian 4,10-diwuketo-2^8-dwiukairboksy- 5-hydroksy-4H, 10H-benzo-[l,2 — b : 3,4 — b']-dwu- piranu. Roztwór 0,55 czesci jednowodzianu 4,10- dwuketo^2,8-dwuikarboiklsy^5Hmetokisy-4H, lOH-ben- zo-[l,2 — b: 3,4 — b'1-dwupiranu, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I, w mieszaninie 7 czesci kompleksu bramowodoru i kwasu octowe^ go (45*/# waigowo-objetosciowydh) z 7 czesciami lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 1V2 godziny, przy czym z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie cialo stale.Mieszainine te wlewa sie do 200 czesci woldy, odsa¬ cza osad, rozpuszcza go w wodnymi roztworze kwa¬ snego weglanu sodowego, dodaje wegla aktywowa¬ lo 20 16 nego i przesacza. Po zakwaszeniu przesaczu roz¬ cienczonym kwasem solnym otrzymuje sie 0,3 cze¬ sci jedmowodizianu 4,10-dwojketo-2,8-dwukarboksy- 5^hydrollLsy-4H, 10H-ibenzo-[l,2 — b : 3,4 —b']-dwu- piranu w postaci rózowego ciala stalego o tempe¬ raturze topnienia 300 —302°C. Analiza. Produkt zawiera: 49,0%C i 244°/aH.Wzorowi C14H609-HzO odpowiada: 50,016/oC i 2,4°/tH. b) Sól dwusodowa 4,10-dwuketo-2,8-dwukarbo- ksy^5Hhyidroksy-4H, 10H4enzo-tl,2 — b : 3,4— b']- dwupiranu. Roztwór 0,238 czesci jednowodzianu, 4,10-idwuketo-2,8-dwufkarboiksy-5-hydroiksy-4H, 10H -benzo-/l,2 — b : 3,4 — b7-dwupiranu i 0,113 czesci kwasnego weglanu sodowego w 30 czesciach wody wymraza sie do sucha, otrzymujac 0,23 czesci soli dwuisodowej 4,10-dwulketo-2,8-idwukarboksy-5-hy- droksy-4H, 10H-benzo-[l,2 — b : 3,4 ^bl-dwupira- nu w positaci ciala stalego o barwie plowozóltej.Przyklad III. Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I, lecz stosuje sie rózne zwiazki wyjsciowe, oznaczone w tablicy 1 litera A. 1 A.B4. 2.A, B.3. .. 4.A.IB.5. 6 Tablica 1 Nazwa zwiazku 2_ 4,6-dwuacetylorezorcyna 28-dwueitoksykarbonylo- 4,6-idwuketo-4H,6H-lbenzo- -{l,^b: 5,4^b']^dwupiran Sól dwusodowa 2,8-dwu- karibolksy-4^-dwuketo-4H, 6 H^benzo-[ll,2-Hb: 5,4^nb']- ^dwupiranu 4,6-dwtuacetylo-5-imetoksy- rezorcyna 2,8-fdwuetoksykaTibonylo-4,6- HdwukeitOH5-metoksy-4H,6H- nbemzo-[l,2-^b: 5,4-^b']- Hdwupiran Sól dwiuisodowa 2,8-dwukar- iboksy-4,6Hdwuketo-5-mefto- ksy-4H,6H-benzo-[i,2—b: : 5,4-^b'l-idwfUipiranoi 4,6-dwuacetylo-2^mety(lore- zorcyna Pólwodzian 2,8-dwukaribo- ksy-4,6^dwuketo-10nmetylo- -4H,6H^benzo-[l,2-^b: 5,4— b'1-dwoipiramu Sól dwusodowa 2,8-dwu- !kariboksy-4,6-idwukelto-10- metyao-4H,6H^benzo-{l,2—b : 5,4^b']-tiwupirainiu Tem(pera- faira to- piniefria °C 3 225 — 226 227 — 228 133 —134 293 — 294 Wynik analizy •/•C 4 60,34 46,6 59,0 62,8 55,73 °/t H 5 3,85 1,67 4,20 5*77 2,51 inne 6 11,93 Na80835 17 18 ciag dalszy tablicy 1 6 A.B 7. 4,6^dwuacetylo-2-etylore- zorcyna 2,8-dwuetaksykarbonylo- 4,6-dwuketo-10-dtyilo-4H, 6H4enzo-[l,2^b : 5,4—b']- dwupiran Pólwodzian 2,8-dwukarbo- ksy-4,6^dwuke,to-10-etylo- -4H,6H-benzo-[l,2^b : 5,4— —b']^dwuipirainu Sól dwusodowa 2,8^dwu- karboiksy-4,6^dwuketo-10- etylo-4Hy6HHbenzo-[l,2^b: : 5,4—b']-dwupiranu 4,6-dwuacetylo-2-propylo- rezorcyina 2,8-dwuetoiks ylkartocmylo- 4,6ndwuketo-10-prdpylo- 4H,6H-lbehzo-[l,'2^Hb: 5,4^b'] -dwupiran Pólwodzian 2,8^dwukarbo- kisy-4,6-dwuketo-10 -propylo- 4H,6H-benzo-[/l,2^b : 5,4— b']-dwuptiranfu Sól dwusodowa 2,8-dwu- karfooksy-4,6-dwuketo-10- propyilo-4H,6H-benzo- [1,2— b : 5,4—fo']-dwupiranu 4,6-dwuacetylo-2-nitrorezor- cyna 2,8 -idwuetoksyikaribonylo- -4,6^dwuketo -10-nitro-4H, 6H-benzoil,2^b : 5,4—b']- -dwiulpiran Dwuwodzian 2,8ndwukar- boiksy-4,6^dwuketo-10-ni- tro-4H,6H-benzo-[l,2—b: 5,4—b']^dwupiranu Sól dwusodowa 2,8-dwu- karboksy-4,6 -dwuketo -10- niitro-4H,6H-benzo-[l,2—b : 5,4—b']-dwupiranu 4,6-dwuacetyilo-2-hydroksy« metylorezorcyna przez 4,6- -idwuacetylo-2-etoksymety- lo-rezorcyne 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,6- dwuketo-10-etoksylmetylo- -4H,6H-beniZo-[l,2—b : 5,4— b']^dwupiran Sól dwusodowa 2,8-dwu- katrboksy 4,6-dwuketo-lO- etokisymetylo-4H,6H-benzo- 1,2-nb : 5,4^b']-dwupiran 189 — 191 315 154 — 156 310 — 311 215 225 — 227 150 — 151 162—164 171 — 173 61,9 57,2 62,3 58,0 53,9 44,1 59,5 62,2 60,0 4,98 2,95 4y89 3,33 3,14 2,31 5,3 6,42 4,9 3,36 N 3,5 N8tf835 19 20 ciag dalszy tablicy 1 1..A.B.18.A.B.20. 21.A.B^2.B.23.A, B.24. 25.A.B.26. 27. 28.A. 2 4,6-dwaiacetylo-2-foroimore- zorcyina 10-bromo- 2,8ndwuetoksy- karlbonyio-dwukefco-4H,6H- bemizo-[il,2—fo : 5,4-^b']-dwu- jfcLran Sól dwusodowa 10-bromo- 2^8^dwukaitooksy-4^6Hdwu- keto-4H,OH-ibenzo-[l^-Hb: 5j4f—b']Hdwai(pirattu 2,^dwuacetylorezorcyna 2,8ndwue!to!k!sykaribonylo- -4,10-dwuteeito-4H40H- ibenzo-[l,2—b: 3,4^nb']^dwu- pirain Sól dwiuisodowa 2y8-dwu- kailbolkisy-4,10-dwiuketo-4H, 10H^benao-[l,2-^b: 3y3—b']- Hdwupdran 2,4-dwiuaicetyl(-6-6toksyre- zorcyma Pólwodzian 2,8ndwu)karbo- ksy-4^il€^dwiiketo-S-etoksy- 4H^0H-foeinzo-(l,2-^b: 3,4— ^4b']^dwoipiranu Sól dwusodowa 2,8idwu- ka^boksy^lOHdwuketo-S- dtofklsy^Hjli0H-toefnizo-![jl,2-Hb : 3,4^b']-dwtupiraiiu 2,4-tdwuac€ltyao-i5Hmetylore- zorcyma Póltorawodzian 2,8-dwukar- boksy-4,10-dwuketo-5-mety- lo-4H^10H-benzo-[l,2—b: 3,4 —b']-dwupiran Sól dwuisodowa 2,8-dwu- ikar(bqlklsy-440^dwluketo-5- im€(tylo-4H,10H4)enzo-[l,2— -^b: 3,4^b']-diwti(ptan 54eTizylokisy-2,4-dwuace- itylorezorcyna 5-)befnzylolkisy-2,8Hdwueto- iksy|kaxtooinyll!O-4J(10-idwiuk€- to-4HA0H^betnzo-[,l,2-^b: »,4^b/]-dwupiran Póltorawodziain 5-lbenzylo- fksy-2,8-dwuka.]lboklsy-4,10- HdWU|keto-4H-il0H^beinzo- [l,2^-ft: 3,4H^b']-dwuipiranu Sól dwusodowa 5nbenzylo- ksy-2^8^dwulkarbolksy-4,10- b: 3,4^b']HdwuIpirainu '2,4-dwUacetylo^6-^ity!lorezor- cyna 3 220 — 228 183—184 275,7 287 210 — 212 272 — 275 -4 I 5 49,5 60,79 44,6 54,8 32,22 64,8 57,6 2,88 3,74 2,09 3,11 3,02 4,21 3,42 680 835 21 oiag dalszy tablicy 1 2 6 B.29. 30^ A.B.31. 32.A.B.33.B.34 A.B.35 36.A.B.37. 38.B.39.Jejdnowodzian 2,8^dwukar- bokisy-440-dwfukeito-6-ety- Ho-4H40H-benzo-[l,2-^b: 3,4^-fo']-dwiuipirairuu Sód dwuisodowa 2,8-dwukar- boksy-4y10-dwulketo-6-ety- lo-4H,ilOH^benzo-|jl,2Mb : 3,4Mb']-idtwlu|piinainiu/ 6-clikro-2,4-dwuacetylore- izorcytna Jednowodzian '6^ofoloro-2,8- -Jdwufearb6ksy-4A0-dwu- kefto-4H40H^benzo-[l,2—b: 3,4—(b']-dwuipir ainiu Sól dwusotdowa 6-ichloro- -2,8-dwukarlbok!sy-4,10-dwu- keto-4H;10H-benzo-[l,2—b : 3,4^b']-idwupdrainiu 5-alliloikEy-2,4-dwuacetylo- refcorcyna, Pólwodzian 5-aMbotosy-2,8- ndwukarboklsy-440Hdwuke- to-4H-10H-foemzo-[l,2-Hb : 3,4Mb7]-dwulpiranu Sól .dwuisodowa 5-alliilo- ksy-2^8-JdWulkanboklsy-4,10- -dwuketo-4H,10H-benzo- -[1^2—(b: 34^Hb/]-:dwuspirainu 6-ailliilo, 2,4-dwua'eylo-5-Lme- tofesysrezoncyiia Jeidnowodzian 6-,allilo-2,8- idwuikarbotosy-440-dwuketo- -5Hmetoksy-4H,liOHsbeaizo- -[ly2—h: 3,4^Hb'i-dwupiranu Sól dwusodowa 6-a01ilo-2;8- dwuk^boIkl^^lOHdwtiikelto- -i5nmelt6ksy-4H,lOH-ibenzo- -[1,2—b : 3,4—b']-dwupiranu 6,8ndwuacet^-5,7^wuhy- drotesy-4-anetyiokuimaryna Trójwodzian 6,10-idwkarbo- kisy-4-metyllo-2,842-itr6jk€- ito-2H,SH40H-lbenzo-[l,2-^b: 3,4Mb': 5,6^"Krójipiranu Sol dwusodowa 6,10Hdwu- karboklsy-4-(metylo-2,8,12- tróijketo-2H,8H,10H^beinzo- -[1:2-*): 3,4^b' : 5^b"]- trójpiranu o wzorze 18 5,7-dwuacetylo-4,6-dwuhydro- Wsy-dwuwotioxobenzo - -tCuran» DwuwokMam 5,9-dwukar- fooklsy-7ylHdwuketo-7H, lliH-dwuwoidoroibenzoj(b)- Hfurano-[4,5^Hb: 6,7M']- -dwufpirainu 282 55,6 131 —133 j — 237 52,1 47,1 111 — 112 250 — 253 84,5 253 - 259 3,23 3,8 .1,62 15,7 Cl 63,0 55,8 263 — 267 294 — 296 63,9 55,9 5,51 3,02 6,18 49,5 51,0 2,96 3,2880 835 S3 24 ... ... i ' * 40. i:-: • _ I1 ¦ 2 -..._ _.„ Sól dwrusodowa 5,9-dwu- (karboksy-7,/lll^dwukeito-7H, 1lH^dwuwodorobenzo-(b)- -furano-[4,5M: 6,7^b'}- -dwulpiranu 3 c 4 lag dalszy tablicy 1 5 6 P ir z y ik l a d IV. 4,10Hdwuketo-5-imetyfLo-2,8-dwu- karbokisy-4H, 10H-benzo-[l,2 —¦ b : 3,4 — b']-dwu- pfiiran.Do roztworu 3,1 czesci bezwodnej orcyny w 50 15 czesciach bezwodnego dioktsamu dodaje sie 0,23 czesci sodu i mieszanine ogrzewa az do rozpu¬ szczenia sodu. Nastepnie do roztworu wfcralpila sie mieszajac iroztwór 7,5 czesci estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarfooksyllowego w 20 cze- * sciach bezwodnego dioksanu. Po wymieszaniu i Ogrzaniu na lazni wokinej w ciaglu 15 minut, mie¬ szanine chlodzi sie i zakwasza 9 czesciami roz¬ tworu kwasu siarkowego o stezeniu 10*/o wagowo/ objetosciowych, a nastepnie dodaje sie 25 czesci ** roztworu wodorotlenku sodowego o stezeniu 256/o wagowo/objetosciowych i ogrzewa w ciagu 1 go¬ dziny na lazni wodnej. Po ochlodzeniu mieszanine zakiwasza sie roztworem kwasu siarkowego o ste¬ zeniu 10°/o wagowo/objetosciowych i oddestylowu- w je dioksan. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem i z wyciagu oddestyilowuje eter, otrzymujac zólte cialo stale. Po przekrystalizowaniu tego produktu z wody otrzymuje sie 1,0 czesc eteru dwu-/trans- l,2-dwukarboksywinylowego/-orcyny o tempera- 3* turze topnienia 260^26U°C.Analiza. Wprodukcie stwierdzono: 5O,02M Ci 3,59% H. Wzorowi C15H15A0 odpowiada: 51y5P/»C i3,41*/oH.Tozsamosc zwiazku potwierdza analiza magnety¬ cznego rezonansu jadrowego. 40 Mieszanine 0,5 czesci tego produktu i 15 czesci kwasu polifosforowego miesza sie i ogrzewa w temperaturze 110—120oC w cigu 3 godzin, a na¬ stepnie chlodzi i rozciencza woda z lodem. Ciecz oddziela sie przez dekamtacje, osad odsacza, prze¬ mywa woda i suszy w suszarce, otrzymujac 0,3 czesci póltorawodzianu 4,10-dwlulketo-5Hmatylo-2,8- -dwukai1boklsy-4H, 10H-benzoH[il,2 —b : 3,4 — b']- -dwtiipiranu. Frtoldiulkfc toipnienia w temperaturze 295— 2I86°C z objawaimi rozkladu.Analiza. W priodiukcde stwierdzano: 52,22^/oC i 3,0<2*/oH.Wzorowi C15H808 • 1V2 H^O odpowiada: 42,40°/oC i 3,2%H.Analiza widma w podczerwieni wykazuje, ze 55 produkt ten jest identyczny z póltorawodzianem wolnego kwasu, otrzymanym przez reakcje szcza¬ wianu dwuetylu i 2,4-dwuacetyio-5-metylo-rezor- cyny, metoda opisana w przykladzie I. Zmieszanie obu tydh produktów nie powoduje obnizenia tern- w peratury topnienia.Przyklad V. Jednowodzian 2,8ndwuka(riboksy- 4,10Hdwuketo-5Hmetoksy-4H, 10H^benzo-[l,2 —b : 3,4—fo'pdwu|piranu. Mieszanine 20 czesci 5-meto- ksy-2,4-dwuacetylorezotrcyny i 52 czesci estru ety- « 45 50 lowego kwasu dtoksydwuchlorooctowego ogrzewa sie w temperaturze 150 — 170°C w ciagu 5 godzin, po czyim odparowuje sie z mieszaniny wszystkie lotne skladniki pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostala mieszanine hyckrolizuje przez rozpuszczenie w 500 czescia/ch lodowatego kwasu octowego, za¬ wierajacego 17% stezonego kwasu solnego, a na¬ stepnie ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu otrzymuje sie cialo stale, które otisajoza sie, przemywa starannie wodai oczy¬ szcza przez rozpuszczenie w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodowego, dodanie wegla akty¬ wowane, odsaczenie i wytracenie stezonym kwa¬ sem solnym.Otrzymany jednowodzian 2,8-dwukanbok!sy-4,10- dwuketo-5-metclksy-4H- 10H-benzo-[l,2 — b : 3,4 — b']-dwuipiranu jest identyczny z produktem otrzy¬ manym w sposób opisany w przykladzie la.Przyklad VI.Jednowodzian 2,8^dwukarboksy- 4,10Hd!wxfeeltx-5-meltolkisy-4H, lOHJbenzO-tl^ -^b: 3,4 — b']-dwupirariu.Roztwór 1 czesci 5-metoksy-2,4-dwuacetylore- zorcyny i 10 czesci estru etylowego kwasu N-tolu- eno-p-sufonydolklsaminowego w 80 czesciach objeto¬ sciowych bezwodnego etanolu i 10 czesciach obje¬ tosciowych dioiklsanu dodaje sie do roztworu 1,3 czesci sodu w 100 czesciach objetosciowych etano¬ lu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlo¬ dnica zwtrotna w ciagu 20 godzin, nastepnie chlo¬ dzi, dodaje duzy nadmiar (500 czesci) eteru i ek¬ strahuje woda. Wodny wyciag zakwasza sie, ekfetrahuje i^teroformem i odsacza w celu oddzie¬ lenia N,N/4^-/tóiueno-pHSUilfonylo/- Oksamidu, stanowiacego prodtM' oiboczny.Roztwór chloroformowy suszy sie i odparowuje do suchosci, ottftzyramjac lepkie cialo stale, które przemywa sie kilkakrotnie eterem, przy czym ete¬ rowa wyciagi oddziela sie przez dekantacje, otrzymujac dalsza partie N,N' — bis-/tolueno-p- sulfonyllo/,-oksaimidu. Eterowe wyciagi odparowuje sie, pozostaly olej rozpuszcza w 20 czesciach eta¬ nolu z dodatkiem kilku kropel kwasu solnego, ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac brazowy olej. Badanie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, wyka¬ zuje, ze olej ten jest prawdopodobnie mieszanina zadanego kwasu i jego estru.Mieszanine te poddaje sie przeto hydrolizie za pomoca wodnego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego, ogrzewajac az do calkowitego rozpuszcze¬ nia. Roztwór traktuje sie weglanem aktywowa¬ nym, odsacza i po zakwaszeniu przesaczu otrzy¬ muje jednowodzian 2,8-dwukairboksy-4,10-dwuketo-80 835 25 5-vmetoksy-4H, 10H^benzo[l,2 —< b : 3,4 — b']-dwupi- ranu, który jest identyczny z produktem otrzyma¬ nym w sposób opisany w przykladzie la.Przyklad VII. Jednowodzian 2*8^dwu- karboksy-440Hiwuketo^Hmetoksy-4H, lOH-benzo- [1,2—fo:34—fol^o^upiranu. 8 czesci chlorku etyilbokisaiiilu dodaje sie powoli do ochlodzonej lo¬ dem mieszaniny 2,6 czesci 2,4-dwuacetylo-5-imeto- ksyrezorcyny i 10 czesci bezwodnej pirydyny. Mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin i nastepnie ogrzewa w ciagu 30 minut na laznd wodnej. Po ochlodzeniu wlewa sie raiesasatnine do mieszaniny kwasu solnego z lo¬ dem, otrzymuje oleisty produkt, który ekstrahuje sie dhiloroformem, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odsaczeniu i odparowa¬ niu chloroformu pozostalosc ptizetaystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac jednowodzian 2,8-dwukarbo- ksy-440-dwuketo^5Hmetolksy-4H, 10H-benzo[l,2 — b : 3,4 —b']-dwu|pi)ranu. Produkt ten jest identy¬ czny z produktem, otrzymanym w sposób opisa¬ ny w przyklaldizie la.Przyklad VIII. Jednowodzian 2,8^dwukarbo- ksy-4ylO-dwuketo-5-(meitio^ 10H-benzo-[l*2— b : 3,4 — b']-dwu|piranu.Mieszanine 2 czesci eteru monometylowego floro- glucyny i 10 czesci estru etylowego kwasu eto- ksaflilooctowego w 30 czesciach eteru dwufenylo- wego ogrzewa sie w temperaturze 150°C w ciagu ; 4 godzin w naczyniu wyposazonym w skraplacz oparów tak obliczony, ze skladniki lotne, takie jak woda i etanol,ulatniaja sie z mieszaniny reakcyj¬ nej. Po ochlodzeniu mieszanine rozciera sie kilka¬ krotnie z nadmiarem eteru naftowego ,o tempera- 3 turze wrzenia 60 —80°C, otrzymujac lepki produkt o konsystencji gumy. Produkt ten traktuje sie wo¬ dnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i ogrzewa na lazni wodnej az do oalkowtiteigp roz¬ puszczenia sie. Po zakwaszeniu roztworu otrzy- 4 muje sie jednowodzian 2,8-dwukarboksy-4jl0-dwu- katXH5nmetoklsy-4H, 10H-benzo-[l,2 — b : 3,4 — b']- dwupiranu, Identyczny z produktem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie la.Przyklad IX. 2,8-dwuetoksykaiHbonylo-4,10- « dwuketo-4H, lOH-benzo-f1,2 — b: 3,4 t- fo']-dwupi- ran. 7,6 czesci rezacetofenonu i 15 czesci estru dwu- metylowego ikwaisu acetylenodwukarlboksyJowego miesza sie i dodaje 3 krople 40% roztworu wodne- a go wodorotlenktu benzyflotrójmetyloamoniowego.Otrzytmany roztwór ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 godziny, chlodzi, dodaje 45 czesci 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ogrze¬ wa na lazni wodnej w ciagu 3 godzin. Po ochlo- ss dzeniu zakwasza sie mieszanine 20% kwasem siarkowym, odsacza powstajacy powoli osad, przemywa go woda i rozdrabnia, otrzyimuóajc plo¬ wy proszek. Po przekrystailizowaniu tego produktu z wody otrzymuje sie 3,5 czesci pólwodaianu kwa- *o su 3-lhydroklsy-4 acetyiofenoksy-fulmarowego o tem¬ peraturze topnienia 217°C.Analiza. Produkt zawliera 52,8%C i 3,89%H.Wzorowi ClfH10O7 • Vf H*0 odpowiada: 52,4%C i4jQ0%H. * 26 Otrzymany produkt miesza sie z 18 czesciami stezonego kwasu siarkowego az do uzyskania kla¬ rownego roztworu. Roztwór ten ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 10 minut, a nastepnie chlodzi 5 i wlewa na lód. Odsacza sie powstaly zielony osad, kttóry odsacza sie, przemywa woda i suszy.Po przekrystalizowaniu produktu z etanolu otrzy¬ muje sie 0,9 czesci kwasu 5-hydroksy-i6-acetylo- chromono-fi-karboksylowego o temperaturze to- } pnienia 2G2°C. Budowe zwiazku potwierdza bada¬ nie magnetycznego rezonansu jadrowego.Analiza. Produkt zawiera 58,0%C i 3,20%H.Wzorowi CltH^Oe odpowiada: 58yl%C i 3,23°/oH. 0,5 czesid otrzytmanego produktu miesza sie z 5 czesicliaimi objejtosciowymi szczawianu dwuety- lu w 20 czesjciach objetosciowych bezwodnego eta¬ nolu i mieszanine dodaje do roztworu 0,5 czesci sodu w 50 czesciach objetosciowych bezwodnego etanolu. Powstaly roztwór miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, a naste¬ pnie chlodzi i wlewa do duzej objetosci eteru.Mieszanine ekstrahuje sie parokrotnie woda, za¬ kwasza otrzymane wyciagi wodne i ekstrahuje trzykrotnie 50 czesciami chloroformu. Wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy i odpa¬ rowuje, otrzymujac oleista pozostalosc. Olej ten rozpuszcza sie w 20 czesciach bezwodnego etanolu i roztwór nasyca chlorowodorem, przepuszczajac strumien bezwodnego chlorowodoru. Mieszanine pozostawia sie na noc i nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje sie etanol i do pozostalosci dodaje lodowatej wody, otrzymujac lepkie cialo stale.Po zdekamtowianiu staly produkt przekrystalizo- wuje sie z etanolu, otrzymujac 2,8^dwuetokJsy- kad^bonyllo-4vlO-dw^keto-4H, 10Hnbemizo/l<2 — b : 3,4—b7-dwupiran, identyczny z produktem otrzy¬ manym przez reakcje 2,4-dwuacetylorezorcyny ze szczawianem dwuetylu metoda opisana w przykla¬ dzie I.P r z y k l a d X. 2,8-dwukarboksy-4,6-)dwuketo- inlitro-4lH, 6H4enzo-[l,2—fb: 5,4^-fb']-dwupiran o wzorze 15. 15 czesci sproszkowanego chlorku gli¬ nowego dodaje sie mieszajac do roztworu 3,5 cze¬ sci ^nitirorezorcyny i 5^5 ozesoi bezwodnika male¬ inowego w 200 czesciach dwuchlonku etylenu.Mieszamine pozostawia sie na przeciag 20 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa w ciagu 1 godziny w temjperaturze 80°C, chlodzi i przesacza. Zólty osad dodaje sie mieszajac do mieszaniny 20 czesci rozdrobnionego lodu i 100 czesci chloroformu i pozostawia do rozdzielenia sie na 2 warstwy. Po uplywie 30 minut usuwa sie warstwe organiczna, a wairstfwe wodna ekstrahuje chloroformem. Wyciagi chlorofonmowe laczy sie z warstwa orgapuozna, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje chloroform pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie czerwonawo-brazowy olej, który rozpuszcza sie w 50 czesciach alkoholu amylowego i dodaje 3 czesci dwutlenku selenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym oddziela substancje nieorganiczne przez odwirowanie i dekantacje.Z warstwy organicznej oddestylowuje sie rozpu-80 835 27 szczalniik z para wodna, pozostalosc oczyszcza przez rozpuszczenie w roztworze kwasnego we¬ glanu sodowego, dodanie wegla aktywowanego i (przesaczenie. Z przesaczu wytraca sie za pomoca stezonegokwasu solnego 2,8Hdwulkatiboklsy-4,6-dwu- ket*Hl0-nitro-4H, 6H-benzo-[ly2—ib : 5,4-^b']-dwu- piiran. Produkt ten jest identycznie ze zwiazkiem otrzymanym przez reakcje 4,6-dwuaioetylo-2-nitro- rezorcyny ze szczawianem dwuetylu, wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie I.Przyklad XI. 2,8ndwukaribosy-4,6^dwiu!ketOnlO- metylo-4H, 6H-ibenzo-[l,2-^b: 5,4^ib']-(dwup!iran. a) 3,7ndwiuace1;ylo-2^8^waimetylo-4,6-dwaiketo-10 -meitylo-4H-6H^benzo-[l,2—Ib: 5,4^b']-dwulpiiran.Mieszanine 10,4 czesci 4,6^dwuacetyllo-2-fmetylo- rezorcyny, 15 czesci octanu sojdju i 90 czesci bezwo¬ dnika octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 4 godzin, a nastepnie chlodzi i wlewa na lód. Powstaly brazowy oleij dekantuje sie od warstwy wodnej, przemywa woda, traktuje 150 czesciami 15% kwaisu solnego i ogrzewa do wtflze- nia. Po ochlodzeniu odsacza sie powsltale brazowe cialo krystaliczne, miesza w ciagu 15 minut z wrzacym etanolem i po ochlodzeniu odsacza.Otrzymuje sie 3,7^wuacetylÓH2,8-dwtunietylo^4,6- dwuketo-10-metylo-4H, 6H^benzo-[l,2-^b : 5,4-^b']- dwupiran o temperaturze topnienia 280^285°C.Analiza. Produkt zawiera 67,5% C i 4,56% H.Wzorowi C19Hltf06 odpowiada 67,0% C i 4,7il% H. b) 2,8Hd^wuimetylo-4,6-dwiuke)to-)10-imetyao-4H, 6H- benzo-[l,2—ib : 5,4—lb'hdw!Uipiran.'Mieszanine 0,9 czesci otrzymanego w sposób wy¬ zej podany! 3/7ndlwUalcetylo-2,8Hdlwumetylo- -4^Hdhvuketo-l<)Hmeltyflo-4H, 6H-iben£0-[l,.2^b : 5,4— ib']HdJwqpiranu, 2y0 czesci weglanu sodowego i 40 czesci wody ogrzewa sie pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 1,5 godziny. Otrzymany roztwór za¬ kwasza sie, odsadza wyldaielony osad, przemywa go woda i przebrytstalizownije z etanolu, otrzymujac 0,5 czesci 2,8-dwumetylo-4,6-diwuketo^l0Hmetylo- 4H, 6H-lbenzo-[1^2—ib : 6,4—fo']-dwupiran w. postaci zóltego ciala starego. c) Pólwodzian 2,8-dwukarboklsy-4,6-dwufceto-10- metylo-4H, 6H-benzo-[l,2-^b : 5,4—b']-idwuipiranu. 1,2 czesci silnie rozdrobnionego dwutlenku selenu dodaje sie do mieszaminy 1,0 czesci otrzymanego w wyzej podany sposób 2,8-dwunietylo-4,6-dwiu- ketaHl0nmetyllo-4H, 6HHbenzo-[ly2^b : 5,4—tb']-dwu- piranu w 20 czesciach dioksanu i otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 8 gooMn.Po ochlodzeniu mieszaniny odsacza sie wytraco¬ ny selen i oddestylowalje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostale cialo stale ekstrahuje sie wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego, wyciag zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i odsacza wydzielony pólwodzian 2,8^dwukai^boklsy-4j6-ldwuketo-10-niety11o-4H, 6H- benzo-[il,2—fo : 5,4—lb']^dwuipiranu. Produkt ten to¬ pnieje w temperaturze 292^294°C i jest identy¬ czny z produktem otrzymanym przez reakcje 4,6- dwuacetylo-2-metyIorezorteyny ze szczawianem dwuetylu w sposób opisany w przykladzie I.P r z yik il a d XII. 2,8^wukar1x)ksy-4Ji6Hdwuketo- 10-metyto-4H -6H-lbenzo-[1^2-^b: i5,4^b']-d)wupa 28 a) 2,8-dwumetylo-4,6-dwuketo-10-metylo-4H, 6H- benzo-[l,2^b: 5,4-Hb']ndwiuipiran Mieszanine 2,3 czesci sproszkowanego sodu, 2,08 czesci 4,6-dwuacetylo-2-metyllorezorcyny i 70 5 czesci octanu etylu miesza sie i utirzymuje w sta¬ nie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Otrzymany roztwór chlodzi sie i rozciencza 100 czesciami eteru dwuetylowego.Odsacza sie wytracony osad i ekstrahuje go woda, io zakwasza wyciag wodny rozcienczonym kwasem solnym i powstaly olej ekstrahuje octanem etylu.Organiczny roztwór suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, przesajcza i oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymujac olej, który ogrzewa sie pod chlodnica 15 zwrotna w ciagu 15 minut z 20 czesciami etanolu i 0,5 czesciami stezonego kwasu solnego. Po ochlo¬ dzeniu odsacza sie wytracony 2,8-dwu!metylo-4,6- dwuketo-10-imetyllo-4H, 6H-benzo-[l,2—ib : 5,4—b']- dwupiran identyczny z produktem otrzymanym w so sposób opisany w przykladzie XI b. benzo-/l,2—ib : 5,4—fo7-dwuipiran utlenia sie dwu¬ tlenkiem selenu w sposób opisany w przykladzie XI c. Otrzymuje sie pólwodzian 2,8-dwukarboksy- 25 4,6^diwuketOHlO-metylo-4H,- 6H-,benzo-[l,2—Jb : 5,4— b']-dwiu|pdiranu.Pilzyklaid XIII. 2,8^dwu!karboksy-4^6-dwulketo- 10-metylo-4H- 6H^benzo-[l,2^b: 5,4M3']-dwupiran. a) 2,8-dwustyrylo-4,6Hdwuketo-10-metylo-4H, 6H- 30 benzo-[l,2-^b: 5,4^b']Hdwulpiran.Zawiesine 2,6 czesci 2,8-idwumetylo-4,6Hdwuke:to- 10-mdtylo-4H -6H-benzo-[ly2-^b: 5,4^b']Hdwupira- nu, wytworzonego w sposób opisany w przykla¬ dzie XI lub XII i 2,12 czesci aldehydu benzoeso- w wego w 20 czesciach etanolu dodaje sie mieszajac do roztworu etanolami sodu w etanolu, otrzyma¬ nego przez 'rozpuszczenie 0,46 czesci sodu w 20 czesciach etanolu. Mieszanine ogrzewa sie mie¬ szajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin 40 i pozostawia w temperaturze pokojowej na prze¬ ciag 18 godzin.Odjdziela sie ciecz od oleju przez dekantacje i olej rozciera z eterem, bez dalszego oczyszczania.Otrzymuje sie 2,8- 45 tylk-4H, GHJbenzo-D^z-^b: 6.4^-'B"']^dwupiran. ib) 2,8^dwlukarfboksy-4,6-fdwuketo- lOnmetylo^H, 6H-ibenzo-[l,!2Mb: 5,4Mb']- Surowy 2,8-dwutetytylo-4-6-dwuketo-10-imetytto- 4H,6Hnbenjzo-[l,2-^: 5i,4^b']-dwuipiran, otrzymany 50 w sposób wyzej opisany, rozpuszcza sie w 50 cze¬ sciach pirydyny i dodaje 105 czesci 5Vi roztworu wodnego nadimainganianu potasowego. Mieszanine miesza slie kilka godzin w temperaturze pokojowej, sprawdzajac co pewien czas, czy obecny jest nad- 55 miar nadmanganianu potasowego i w razie po¬ trzeby dodajac jego 5°/o roztwór. Gdy proces utle¬ niania Ustanie, zakwasza sie roztwór rozcienczo¬ nym kwaisem solnym i odbarwia dwutlenkiem siar¬ ki. Oldlsa|cza sie powstaly osad, przemywa go woda 80 i ekstrahuje wodnym roztworem kwasnego wegla¬ nu .sodowego. Po zakwaszeniu wyciagu odsacza sie otrzymany osad i suszy, uzyskujac pólwodzian 2,8Hdwukartoaksy-4,6-dwuketo-10-metylo-4H, 6H- ibenaoH[il^—|b : 5,'4Mb^dwupiirainiu, identyczny z pro- '• duktami otrzymanymi w przykladach XI 1 XII,80 8 Przyklad XIV. «Hbromo-2i8*dwukarboksy-4, li^d^ii!keto^5^yid!DoikJsyr4H, ; 10Hr;benzo^[l,2--*b: 3,4—b']-dwoi(piran. a) 2^8Hdwitóitoikisykaa*OT l^-dwuketó-5nhy- drotesy-4H, 10»nbenzoEl,z—ib : 3,4-Hb']-4wu,piran. ! Roztwór 1,76 czesci jedinowodzianu 2,8-dwiukarbo- ksy-4,10-|dwulketó-5^hy(dTofcsy-4H, 10H^benzo-[l,2— b: 3,4j-Hb']-«dwtJ|pira)nu, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie II oraz 0,5 czesci stezonego kwasu siarkowego w 150 czesciach etanolu ogrze¬ wa sde pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Otrzymane cialo stale odsacza sie po ochlodzeniu, uzystaUfjac 1,85 czesci 2,8^jwuetoksy!kailbonylo-4,10- dwuketo-5-hy|drokisy-4H-ilOH-benzo- [1,2—b: 3,4 — fb']ndw»upirainu w postaci brazowego ciala stalego o temperaturze topnienia^171°C.Analiza. Produkt zawiera 57,0% C i 3,81 f/o H.Wzorowi Cj^Hi^Og odjpowdalda 57,7°/tC i 3,77°/o H. b) 6-lbromo-2,8-dwueto'k]syikairbonylo-4, lOndwu- 2Q keto-5-hydro!ksy-4H, 10H-benzo-[l,2^b : 3,4—fo']- dwupiran.Do roztworu 0,5 czesci otrzymanego w wyzej po¬ dany sposób 2,8-dwue!toksykarb^nylo-4,10-dwiiiketo- 5-hydrófcsy-4H, 10H-benzo-[l,2—b : 3,4—b']-dwupi- ^ ranu w 10 czesciach lodowatego kwasu octowego dodaje sie roztwór 0,1 czesci.bromu w 5 czesciach lodowatego kwasu octowego i ogrzewa w tempe¬ raturze 10O°C w ciajgu 6 godzin, a nastepnie odipa- rowuije kwas octowy. Oleisty produkt rozciera sie 30 z zimnym etanolem i odsacza otrzymane cialo sta¬ le, uzyskujac 0,4 czesci 6-bromo-2,8-idiwaietoksy- karibonylo-4,10-dwuketo-5^hydroiksy-4H, lOH-iben- zo-[il,2-^b : 3,4^b']-dwupiranu w postaci bladobrzo- wego produkitu stalego o. temperaturze topnienia 35 199^202°C c) l\rójwodzian 6-bromo-2,8-dwukanboksy-4,10- dwuketo-5-hydroiksy-4H, 1ÓH-bonzo-[1,2--^b : 3,4— br]-dwu|piranu.Roztwór 0,4 czesci otrzymanego w wyzej podany ao sposób 2,8-idwiukariboksy-4,10-dwuketo-5-hydroksy- 4H, 10H4enzo-[l,2-Hb: 3,4^^b/]HdwoJipiranu w 25 czesciach uwodnionego etanolu poddaje sie hydro¬ lizie, za pomoca kwasnego weglanu sodowego. Po zakwaszeniu otrzymanego roztworu rozcienczonym 45 kwasem solnym otrzymuje sie 0,1 czesci trójwo- dzianu 6-bromo-2,8-dwiukarbokisy-440-dwaiketo-5- hydroksy-4H, 10H-benzo-[l,2^b : 3,4—b']-dwu|pira- nu o temperaturze topnienia 312°C (rozklad).Analiza. Produkt zawiera 37,0°/#C i l,82°/oH. n Wzorowi C14H509Br • 3HJO odpowiada 37,25% C i 2,4|4J%. d) Sól dwusodowa 6-bromo-2,8-dwukarbokBy-4, 10-dwuk"eto-6-ihyidToksy-4H, 10H'benzoH(l,2^b: 3,4—bO-dwupiranu. ss Roztwór otrzymanego jak wyzej 0,08 czesci tirój- wodzianu 6-lbromo-2^8-dwukalrboksy-410-dwrU;keto- 5-hydroksy-4H-,benzo-[l,2^b : 3,4—b']-dw«upiranu i 0,035 czesci kwasnego weglanu sodowego w 10 cze¬ sciach wody wymraza sie do sucha* otrzymujac *o 0,08 czesci soli dwusodowej 6-bromo-2,8-dwukarikoT ksy^yl€ndwaike1»^5-toydirokisy-4H, 10H-benzo-[lA^-b 3,4—b']-dwuprranu.Przyklad XV. 10-ibutylo-2,fi-dwrukao^boksy-4j6- dwuketo-4H, 6H-ibenzo-[lr2-Hb: 5,4^-b']HJwiUipiran. ^5 30 a) 4,6Hdwuacetylo-2-n-butylorezorcyna.Mieszanine 5,0 czesci 2,6-dwuacetoksyibutyloben- zenu i 6,65 czesci chlorku glinowego ogrzewa sie w temlperalturze 130°C w ciagu 1 godziny. Po ozie¬ bieniu, do stopu dodaje sie lód i 3,0 czesci stezo¬ nego kwasu solnego; otrzymuje sie zielonkawy osald. Osad ten rozpuszcza sie w eterze naftowym (60-^80°) i wymraza. W temperaturze ponizej 0°C odsacza sie zólte krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 43 — 49°C, które krystalizuje sie z rozcien¬ czonego etanolu otrzymujac 4,6-dwuacetylo-t2-n- butylorezorcyne, w postaci bezbarwnych igiel, o temperaturze topnienia 61,64QC Analiza dla wzo¬ ru ^H^O^ Obliczono: Wjl&h C, 7,29Vt H, Otrzymano: 07,O%C, 7,25% CEL b) 10-butylo-2,8-dwueto'ksykaribonylo-4, 6-dwu- keto-4H, 6H-ibenzo-[l,a—b: 5,4—b']-dwiujpJiran.Do roztworu 2,1 czesci sodu w 60 czesciach su¬ chego etanolu dodaje sie mieszajac, 2,5 czesci 4,6-dwuacetyilo-2-nHb(utyilorozorcyny w 7,3 czesciach szczawian dwuelylu i 50 czesciach suchego eta¬ nolu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwro¬ tna i miesza w ciagu 4 godzin.Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna przelewa sie do rozdzielacza zawierajacego octan etylu i roz¬ cienczony kwas solny. Warstwe octanowa oddzie¬ la suszy siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik.Otrzymany olej rozpuszcza sie w 100 czesciach etanolu zawierajacego 2,0 czesci stezonego kwasu solnego i roztwór ten ogrzewa do wrzenia (pod chlofdnica zwrotna w ciagu 30 minut. Po zatezeniu do objetosci 50 ml roztwór pozostawiono do ozie¬ bienia. Krystaliczny osad krystalizuje sie z etanolu otrzymujac iO-butylo-2,|8-dwuetokisyikair!bonylo-4,6- dwulketo-4H, 6H-benzo-[l,2—b: 5,4—b']-dwiupiran w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze to¬ pnienia 155M157°'C.Ana/liza dla wzoru C22H2^08.Obliczono: 63,78% C, 5,35% H; Otrzymano: 63,7*/* C, 5,33% H, c) Pólwodzian 10-buityao-2y8-idW!ukariboiksy-4,6- dwuiketo-4H-6H^benzo- [1,2—ib : 5,4-Hb'l-dwupiranu Roztwór 2,0 czesci 10-butylOn2,8-dwiuetoksy!kar- bónylo-4,6-fdw?u!keto-4H, ffi-berizo-[l,2--b : 5,4—b']- dwiupiranu i 1,22 czesci wodoroweglanu sodowego w rozcienczonym etanolu ogrzewa sie tak dlugo az chromatografia cienkowarstwowa wykaze, ze cala ilosc estru ulegla hydroMzie. Oziebiony roztwór za¬ kwasza sie rozcienczonym Kwasem solnym otrzy¬ mujac bialy osad.Osad ten odisacza sie i gotuje z etanolem, otrzy¬ mujac 0,8 czesci nierodpuszczonego pólwodzianu 10^butylo-;2,i8^'Wulkaribotosy-4y6-dwiuketo-4H, 6H- benzo-[l,2^-4: 5,4—b']-idw»uipiranu o temperaturze topnienia 314°C {.rozklad). - Analiza dla wzoru C^Hi/D*1^ 2 H20: Obliczono: 58,9% Q 4,1% H; Otrzymano: 59,4% C, 3,9% H. d) Sól dwusodowa 104uityLo-2,«-tdiwuikarboksy-4, 6-dwiuketo-4H -6HHbenzo^[l,2-~b: 5,4-Hb']nd(Wu|pira- n Roztwór 0,6 czesci pólwodzianu 10-tautylo-2,8- dwlulkarboksy-4,6-dwuketo-4H, 6H-(benzo-[lJ2—b:80 835 31 5,4—b']-dwupiranu i 0,27 czesci wodoroweglanu sodowego w 50 czesciach wody wymraza sie do su¬ cha, otrzymujac sól dwusodowa 10^butylo-2,8- dwuikarbotosy-4,6HdwiLkeito-4H, 6H-benzo-[l,2-^b: 5,4'—b']-dwupiranu.Przyklad XVI. 2,640-trójkarrboksy-4,8,12-trój- keto-4H, 8H, 12H-benzo-[l,2—b : 3,4—b': 5,6-Hb"]- tirójpiran o wzorze 16. a) Pólwodzian 2, 6, lO^toójkariboksy-4, 8, 12-trój- keflo-4H, 8H, 12H-Jbanzo-[l,2--b : 3,4-^b': 5,6-^b"]- trójtpiranu.Bo roztworu 2,76 czesci sodu w 50 czesciach eta¬ nolu dodaje sie mieszajac, 2,52 czesci trójacetylo- floroglucyny w 11,0 czesciach szczawianu dwuetylu i 50 cttegciacli suchego etanolu. Mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, i; miesza w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu, mieszanine te wlewa sie do roz¬ dzielacza zawierajacego mieszanine octanu etylu i rozcienczonego kwasu solnego. Warstwe octano¬ wa oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje otrzymujac olej. Olej ten rozpuszcza sie w mieszaninie 50 czesci etanolu i 0,5 czesci stezonego kwasu solnego, a otrzymany roztwór ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w cia¬ gu 30 mdnut. Po zageszczeniu do objetosci 30 ml i pozostawieniu do ochlodzenia wytraca sie bra¬ zowy, krystaliczny osad, który rozpuszcza sie po¬ nownie w rozcienczonym etanolu, do roztworu dodatfe sie wodoroweglan sodowy i ogrzewa go az do momentu, gdy chromatografia cienkowarstwo¬ wa wykaze, ze hydroliza zakonczyla sie.Po ochlodzeniu i zakwaszeniu roztworu otrzymu¬ je sie pólwodzian 2,6,10^trójkarfboksy-4, 8, 12- trójketo-4H, 8H, 12H^benzo-[l,2—ib: 3,4—to': 5,&—b"] trójpiranu w postaci zóltych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia £75-^277°C.Analiza dla wzonu C18H^012. V2 H^O: Obliczono: 51,1% C, 1,65% H. Otrzymano: 51,2% C, 1,70% H, b) iSól trójsodowa 2, 6, 10^rójkariboksy-4$,12- trójketo-4H, 8H, 12H^benzo-[l,2-Hb : 3,4-^b': 5,6— b"]-ttrójipiranu.Postepujac jak w przykladzie XVII d/0,088 cze¬ sci pólwodzianu 2,6,10^trójkanboksy-4^^12-ltrójketo- 4H, 8H, 12H-toenzo-[l,2-^b: 3,4^b': A^b^-ltrój- piranu przeprowadza sie w sól trójsodowa 2,6,10- trÓjkanbo'ksy-4^8,12-trófj,kelto-4H, 8H, 12H^benzo- [1,2-^b : 3,4^b': 5^b''Hrójpiranu.Przyklad XVII. 2,8idwulkariDoksy-4^6^dwuke- to-10-n-pehtylo-4H -6H^benzo[l^b : 3,4—fo']dwupd- ran. a) 2,6-dwuacetoksy-n-pentylobenzen.Roztwór 3,7 czesci 2-n-pentylorezorcyny, 3,25 czesci chlorku acetylu i 3,25 czesci pirydyny w 50 czesciach chloroformu ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 18 godzin. Oziebiony roztwór wylewa sie do wody.Warstwe chloroformowa oddziela sie, przemywa kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda, roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i woda, a naste¬ pnie suszy nad siarczanem sodowym. Ohloroform destyluje sie a pozostaly olej destyluje otrzymujac 2,6-idwuacetoksy-n-pentylobenzen o temperaturze topnienia przy 1,75 mim Hig. 32 Analiza dla wzoru C^sH^O^ Olblliczono: 08yL6% C, 7,63% H. Otrzymano: 08,1% C, 7,7/1% H. b) 4,6^dwuacetylo-2^n-pentylorezorcyna. 5 Postepujac jak w przykladzie XVIIa/4,4 czesci 2,6^dwuacetylo-n^pentylobenzenu przeksztalca sie w 4,6-dwoiacetylo-;2^nipenltyilorezorcyne. Zwiazku tego nie oczyszcza sie i w stanie surowym uzywa go do kolejnej reakcji. i° c) 2,8-dwukarboksy-4, 6-dwuketo-\10-nipentylo- 4H, 6H-benzo-[l,2—Ib : 5,4h-4b']-dwupiran.Postepujac jak w przyklaldzie XVIII a/1,34 czesci surowej 4,6-dwiuacetylo-2-n-pentylorezorcyny prze¬ ksztalca sie w 2,8-dwukanboksy-4,6-idwukeito-10-n- 15 pentylo-4H, 6H-benzo-[l,2-Hb : 5,4—ib']-dwupiran o temperaturze topnienia 268°C (rozklad).Analiza dla wzoru C19H1(p8: Obliczono: 61,29% €, 4,33% H. Otrzymano: 61,1% C, 4*70% H, 20 d) Sól dwusodowa 2,8-dwukarboksy-4,6^dwuiketo- 10-nnpentylo-4H, 6H-,benzo-[l,2—Ib : 5,4^b'] dwupi- ranu.Postepujac jak w przykladzie XVHd/0,O46 czesci 2,8-dwoikadbokisy-4,6^dwiu1ceto^lO-n-pentylo-4H, 6H- 25 benzo-[lr2—Ib: 5,4^fb'] dwupiranu przeksztalca sie w sól dwuteodowa 2,8-dwukarboksy-4,6-dwuhekso- 10-nipentyllo-4H, 6IHbenzo-[ly2-^b: 5,4^b'] dwu¬ piranu.Przyklad XVIII. 2,8-dwulkarboksy-5-metoksy- 30 -4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-benzo-[1.2^b : 5,4—ib'] dwiupiran. a) 2,6-dwuacetylo-3-alliloksy-i5^benzylofcsyfenol.Mieszanine 13,5 czesci 2,4-dwuacetylo-5-allilo- ksyrezorcyny, 7,5 czesci bezwodnego weglanu po- 35 taisowego, 13 czesci dhHorku benzylu, 05 czesci jodku potasowego i 60 czesci suchego acetonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w dagu 43 godzin. Pozostalosc po usu¬ nieciu wiekszosci acetonu miesza sie z woda, za- 40 kwasza i otrzymany zólty olej ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy ekstrahuje sie z kolei 2N roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i po zakwaszeniu otrzymuje sie 2,6-dwuacetylo-3-alliloksy-5-benzylo- ksyfenol w postaci blado zóltych igiel o tempera- 45 turze topnienia 92—92,5°C.Analiza dla wzoru C2oH2d05: Obliczono: 70,6% C, 5,92% H. Otrzymano: 70,6% C, 5,84% H. ib) 2,6ndwuacefcylo^-iaillM s* Mieszanine 6 czesci 2,6ndwuacetylo-3-alliloksy- 5-benzyloksyifenolu, 6,6 czesci bezwodnego weglanu potaisowego, 7,5 czesci siarczanu dwumetylu i 100 czesci suchego acetonu ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 16 godzin. Mie- w szanine rozciencza sie woda, zakwasza i ekstrahu¬ je eterem, ekstrakt przemywa sie woda, suszy, a eter oddestylowuje. Pozostaly, stopniowo krze¬ pnacy olej krystalizuje sie z rozcienczonego eta¬ nolu z dodatkiem wegla aktywnego, otrzymujac so 2,6-dwuacetylo-3-alliloksy-5-benzyloksyanizol w po- dtiacii granaastolslupów o temperaturze topnienia 77^718QC.Analiza dla wzoru C21H2205: Obliczono: 71,2% C, 6,26% H. Ottzymano:, 71,2% 65 C, 6,29% H.80 835 33 34 c) 4,6-dwuacetylo-5-metoksy-2ipropylorezorcyna. 6,6 czesci 2,6-dwuacetylo-3-allioksy-5-benzylo-ksy- anizolu i 15 czesci tetraliny ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwtnoltna, w altoolsferze azotu w ciagu 4 goidzdln. Oziebiona mieszanine rozciencza sie benzyn* ietóka #0-^60°C) i elostrabuje kilka¬ krotnie 2N roztworem wodorotlenku sodowego.Polaczone ekstrakty alkaliczne przemywa sie lek¬ ka benzyna, zakwasza i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 2,4 czesci czer¬ wonego oleju, który rozpuszcza sie w 100 czesciach etanolu zawierajacego 2 krople stezonego kwasu solnego i uwodornia pod cisnieniem 3 kg/cm2 w ciagu 1 godziny, z dodatkiem 0,5 czesci 5°/o ka¬ talizatora palladowego na wegiu. Mieszanine pore¬ akcyjna przesacza sie, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostaly czerwony olej (1,7 czesci) ekstrahuje kilkakrotnie, na goraco, lekka benzyna (tempera¬ tura topnienia 40—60°).Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika de¬ styluje sie w temperaturze 150^170°C przy 0,6 mm Hg, a lepki, oleisty destylat krystalizuje z rozcien¬ czonego etanolu otrzymujac 4,6-dwuacetylo-5-me- tok'sy-2-propylorezorcyne w postaci igiel, o tem- perafourze topnienia 80°C.Analiza dla wzoru C14Hi805: Obliczono: 63,1% C, 6,81%H. Otrzymano: 63,3% C, 6,6% H. d) 2,8-dwuetoksykarbonylo-5-metoksy-4,6-dwuke- to-l(Hpropylo-4H, 6H-benzo-[l,2^b : 5,4—b']-dwu- piran.Postepujac jak w przykladzie XVIIb/4^0 czesci 4,6- ksztalca sie w 2,8-dwuetoksykairbQnylo-5-me- toksy-4,6-dwuketo-10-propylo-4H- 6H-benzo-[l,2^— b: 5,4-Hb']-dwupiran o temperaturze topnienia 168—168,5°C.Analiza dla wzoru C22H2209: Obtoczono: 61,4% C, 5,15% H. Otrzymano: 61,4% C, 5,08% H. e) 2,8-idwaikarboksy-5^metoksy-4,6-dwuketo-10- propylo-4H,6H-benzo-[l,2—b: 5,4—b'jHdwupirto.Postepujac jak w przykladzie XVIIc/3,4;¦ czesci 2,8-diwuetoksykarfbonylo^5-nT!etoksy- 4,6-dwuketo- 10-propylo-4H, 6H-benzo-[l,2—b : 5,4—b']-dwupira- nu przeksztalca sie w 2,8-dwukarboksy-5-metoksy- 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-benzo-[l,2—b : 5,4— b']-dwupiran o temperaturze topnienia 278—279°C (rozklad).Analiza dla wzoru C18H1409: Obliczono: 57,8% C, 3,77% H. Otrzymano: 57,8% C, 3,74% H. f) S61 dwusodowa 2,8-dwukarboksy-5-metoksy- 4,6-dwiiketo-10-propylo-4H, 6H-benzo-[l,2—b : 5,4— b']-dwupiranu.Postepujac jak w przykladzie XVIId/0,567 czesci 2,8-dwukarboksy-5-metoksy-4, 6-dwuketo-lO-pro- pylo-4H,6H-benzo-[l,2—b : 5,4—b']-dwupiranu prze¬ ksztalca sie w sól dwusodowa tego zwiazku.Przyklad XIX. 2,8-dwukarboksy-5-metoksy- 4, 10-dwuketo-6-propylo-4H-10H-beriiZO -[1,2—b : 3,4—b']-dwupiranu. a) 2,4-dwuacetylo-6-allilo-5nmetoksyrezorcyna.Mieszanine 15,5 czesci 2,4-dwuacetylo-5-allilo- ksyrezorcyny, 8,6 czesci bezwodnego weglanu po- 30 tasowego, 10 czesci jodku metylu i 80 czesci ace¬ tonu ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwro¬ tna, w ciagu 16 godzin. Pozostalosc po usunieciu wiekszosci acetonu rozciencza sie woda, zakwasza 5 i ekstrahuje eterem, otrzymujac, po odparowaniu rozpuszczalnika, 17 czesci oleistej pozostalosci. Olej ten ogrzewa sie pod chlodnica (zwrotna z 17 cze¬ sciami tetraliny, w ciagu 3,5 godziny.Mieszanine oziebia sie i wylewa do 2 N roztwo- io ru wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna prze¬ mywa sie benzenem i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty odparowuje sie a stala pozostalosc krystalizuje z rozcienczo¬ nego etanolu otrzymujac 2,4-dwuaceltylo-6-allilo- *5 5-metaksyrezorcyne w postaci dlugich, wlóknistych igiel o iemjperaturze topnienia 84,5—8i5°C.Analiza dla wzoru C^Hj^Og: Obliczono: 63,6% C, 6,10% H. Otrzymano: 63,9% C, 6,18% H. 20 b) 2,4^dwuacetylo-5Hmdtoiksy-6-,propylorezorcyna.Etanolowy roztwór 1,3 czesci 2,4-dwiuacetylo-6- allilo-5-metoksyrezorcyny poddaje sie uwadarnia- niu pod cisnieniem 3 kg/om2 w ciagu 2 godzin, z dodatkiem 0,5 czesci 5% katalizatora palladowe- 25 go na weglu. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i odparowuje a pozostaly zielony olej krystalizuje sie z rozcienczonego etanolu otrzymujac 2,4-dwu- acetylo-5-imetoksy-6-propylorezorcyne w postaci dlugich igiel o temperaturze topnienia 48—49°"C.Analiza dla wzoru C14H1805: Obliczono: 63,1% C, 6,76% H. Otrzymano: 62,7% C, 6,85% H. c) 2,8-dwuetoksykarbonylo-5-metoksy-4,10-dwu- keto-6^po:opylo-4H -10H-benzo-[l,2—b : 3,4—b']- dwupiran.Postepujac jak w przykladzie XVIIb/4,0 czesci 2,4-dwuacetylo-5-metoksy-6-propylorezorcyny prze¬ ksztalca sie w 2,8-dwuetoksykarbonylo-5-metoksy- 40 4,10HdwiUiketo-6npropylo-4H, 10H-benzo-[l,2—b : 3,4r^b']-dwU)pixan o temperaturze topnienia 154— 155°C.Analiza dla wzoru 0221*2209: Obliczono: 61,4% C, 5,15% H. Otrzymano: 61,2% ^ C,5,08%H. d) Pólwodzian 2,8-dwukarboksy-5-metoksy-4;i0- dwuketo-6-propylo-4H, 10H-benzo-[l,2—b : 3,4—b']- dwupiranu.Postepujac jak w przykladzie XVII c/0,5 czesci 60 2,8-dwuetoksykarbanylo-5-metoksy-4, 10-dwuketo- 6-propylo-4H, 10H-benzo-[l,2^b: 3,4^-b']-dwupiran przeksztalca sie w pólwodzian 2,8-dwukarboksy-5- metoksy-4, 10^dwuketo-6-propylo-4H, lOH-benzo- [1,2—Jb : 3,4—b']-dwupiranu o temperaturze topnie- 55 nia 268r-270°C. ,f.Analiza dla wzoru C18H1409 ¦• vt H20: Obliczono: 56,4% C, 3,9% H. Otrzymano: 55,8% C, 3,47% H. e) Sól dwusodowa 2,8-dwukarboksy-5-metoksy- 60 -4,10-dwuketo-6-propylo-4H, 10H-benzo-[l,2—b : 3,4 —b']-dwupiranu.Postepujac jak w przykladzie XVII d/0,132 cze¬ sci 2,8-dwukarboksy-5-metoksy-4, 10-dwuketo-6- propylo-4H, 10H-benzo-[l,2—b : 3,4—b']-dwupiran <5 przeksztalca sie w sól sodowa. 3580 835 35 36 Przyklad XX. 2,8^dwukarboksy-10-etylo-5- metylo-4,6-dwuketo-4H, 6H-benzo[l,2—b : 5,4^b']- dwuipiran. a) l,3-bis-[lr2^rans-dwukarboksywinyloksy]-2- etylo-5 -»metylo-benzen.Do roztworu 3 czesci 2-etylo-5-imetylore- zcrcyny i 6,5 czesci acetylenodwukarboksylanu dwuimetylo w 10 czesciach dioksanu dodaje sie 3 krople 40°/o wodnego roztworu wodorotlenku benzylo-3 krople 40% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku benzylo trójmetyloamoniowego i ogrzewa go na lazni wodnej, w oiagu 15 minut. Po oziebie¬ niu, do mieszaniny dodaje sie 30 czesci 25% wo¬ dnego roztworu wodorotlenku sodowego i- pono¬ wnie ogrzewa na lazini wodnej, w ciagu 20 minut.Ochlodzona mieszanine przemywa sie eterem w ce¬ lu usuniecia dioksanu, zakwasza kwasem siarko¬ wym i ekstrahuje eterem. Odparowanie drugiego ekstraktu eterowego daje l,3-bis/l,2^transndwu- karboksywinyloksy/-2-etylo-5-imetylobenzen o tem¬ peraturze topnienia 162—il65°C.Analiza dla wzoru C^H^O^: Obliczono: '53,65% C, 3,21% H. Otrzymano: 53,0% C, 4,33% H. b) Pólwodzian 2,8-dwukarboksy-10-etylo-5-me- tylo-4, 64lwuketo-4H-6H-,benzo-[l,2—b : 5,4—b']- dwupiranu.Do roztworu 25 czesci kwasu chlorosulfonowego dodaje sie malymi porcfami, mieszajac, 3 czesci 1,3-ibis- /l,2-trans-dwukarboksywiinyloksy/-2-etylo- 5-imetylobenzenu. Roztwór odstawia sie na 10 mi¬ nut, rozciencza ostroznie 25 czesciami stezonego kwasu siarkowego, ogrzewa szybko do temperatury 50°C, oziebia i wylewa do 350 czesci lodu. Wytra¬ cony osad odsacza sie i suszy otrzymujac brazowy proszek. Produkt ten gotuje sde w rozcienczonym etanolu, odsacza i suiszy^ rozpuszcza sie w roz¬ tworze wodoroweglanu sodowego, wytraca kwa¬ sem solnym, ponownie odsacza i suszy otrzymujac pólwodzian 2,8-dwukarboksy-10Heltylo-5-!metylo-4,6- dwuketo-4H, 6H^benzo-[l,2—b : 5,4^b']-dwuipiranu o temperaturze topnienia 312°C. (rozklad).Analiza dla wzoru C^H^s • 1/8 H^O: Obliczono: 57,7% C, 3,68% H. Otrzymano: 57,6% C, 3,54% H. c) Sól dwusodowa 2,8-dwukarboksy-10-etylo-5- metylo-4,6-dwuiketo-4H, 6H-benzo-[l,2^b : 5,4^b']- dwupiranu.Postepujac jak w przykladzie XVII d/0,38 cze¬ sci pólwodzianu 2,8-dwutoarboksy-10-etylo-5Hme- tylo-4,6-diwuketo-4H, 6H-benzo-[l,2-4 : 5,4—b']- dwupiranu przeksztalca sie w sól dwusodowa tego zwiazku.Przyklad XXI. 2,7^dwukairboksy-4,9^dwuketo- 4H,9H-benizo-[l,2^b : 4,5—fo^dwupiran o wzorze 17. a) 2,7-dwUetoksykarbonylo-4,9-dwuketo-4H, 9H- benzo-[l,2—b : 4,5—b']-dwupiran.Postepujac jak w przykladzie XVII b/2,4 czesci l,4-dwuaic€ltyilo-2,5-idiwuhyldrolksybenzen!U przek¬ sztalca sie w 2,7Hdwuetoksykarbonylo-4,9^dwuketo- sztalca sie w 2,7-dwuetoksykarbonylo-4,9-dwuke- to-4H, 9H-benzo-[l,2—b : 4,5—b']-dwupiran o tempe¬ raturze topnienia 244—t245°C.Analiza dla wzoru ClsH±fiB: Obliczono: 60,34% C, 3,94% H. Otrzymano: 60,2% C, 3,78% H. b) Pólwodzian 2,7-dwukarboksy-4,9-dwuketo-4H, OH, benzo-[l,2—b : 4,5—b']-dwupiranu. 5 Postepujac jak w przykladzie XVII c/0,5 czesci 2,7-dwuetolkBykarbonylo-4,9^dwuketo-4H, 9H-benzo- [1,2—b : 4,5—lb'}dwupiran przeksztalca sie w pólwo¬ dzian 2,7- [1,2—b': 4,5—b']dwupiranu o temperaturze topnie- io nia 340°C.Analiza dla wzoru C^HigOg • i/2 H20: Obliczono: 53,0% C, 2,25% H. Otrzymano: 53,4% C, 2,30% H. c) Sól dwusodowa 2,7-dwukarboksy-4,9-dwuketo- 15 4H, 9H-ibenzo-[l,2^b : 4,5—b'}dwupiranu.Postepujac jak w przykladzie XVII d/0,154 cze¬ sci pólwodzianu 2,7-«dwiukarboksy-4,9-dwuketo-4H, 9H-benzo-[l,2-^b : 4,5—b']-dwujpirainu przeksztalca sie w sól dwusodowa tego zwiazku. 20 Przyklad XXII. Kwas" 4,10-dwuketo-5-imeto- ksy-4H, 10H-benzo-[l,2—b: 3,4—b']-dwupirano-2,8- dwukarboksylowy.Mieszanine 200 mg 4,10^dwuiketo-5-metoksy-4H, 10H-:benzo-[l,2—'b : 3,4—b']dwupirano-2, 8^dwukar- 25 boksyamiidu 2 ml 1,4-dioksanu i 2 ml 40%-owego objetosciowego kwasu siarkowego miesza sie w cia¬ gu 40 godzin w temperaturze 100°C. Mieszanine poreakcyjna odsacza sie, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 112 mg szarego osadu kwasu 4,10- 30 dwuketo-5Hmetóksy-4H, 10H-benzo[l,2^b: 3,4^b']- dwuipirano-2,8-dwukarboksylowego identycznego z autentyczna próbka.Przyklad XXIII. Kwas 4,6-dwiuketo-10-etylo- 4H, 6H-toemzo-[l,2—b : 5,4^-b']-dwupirano-2,8-dwu- 35 karboksylowy. 200 img 4,6-dwuketo-10-etylo-4H, 6H-benzo/l,2— b : 5,4—b']-dwupirano-2,8-dwukarbonitrylu dodaje sie do 5 ml kwasu bromowodorowego i uzyskana mdeszairuine miesza siew ciagu 20gadEin pod chlod- 40 nica zwrotna. Mieszanine poreakcyjna odsacza sie, pozostalosc przemywa sie woda i suszy.Otrzymuje sie 166 ;mg jasno^rózowego osadu kwasu 4,6-dwu- keto-10-etylo-4H, 6Hnbenzo-[l,2^b: 5r4^-ib']dwupi- rano-2,8-dwukarboksylowego identycznego z auten- 45 tyczna próbka. PL PL