PL80366B1 - Thiazole derivatives and process for their manufacture[ca929937a] - Google Patents
Thiazole derivatives and process for their manufacture[ca929937a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL80366B1 PL80366B1 PL13742869A PL13742869A PL80366B1 PL 80366 B1 PL80366 B1 PL 80366B1 PL 13742869 A PL13742869 A PL 13742869A PL 13742869 A PL13742869 A PL 13742869A PL 80366 B1 PL80366 B1 PL 80366B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- hal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 enol ester Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- MIHADVKEHAFNPG-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrothiazole Chemical compound NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 MIHADVKEHAFNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940018167 2-amino-5-nitrothiazole Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000909 amidinium group Chemical group 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGXNAMQLTWKMLX-OCAPTIKFSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](S1)C)C=NC=1SC(=CN1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](S1)C)C=NC=1SC(=CN1)[N+](=O)[O-] QGXNAMQLTWKMLX-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FXCBLHGQGGCVDH-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound COCC1CS(=O)(=O)CCN1 FXCBLHGQGGCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical class NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCSCC1 JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- SYXPLTLMILVKGA-KNVOCYPGSA-N (2S,6R)-2,6-dimethylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](S1)C)C=O SYXPLTLMILVKGA-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLVTCPNXDPJNO-UHFFFAOYSA-N N-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)-1-thiomorpholin-4-ylmethanimine Chemical class [N+](=O)([O-])C1=CN=C(S1)N=CN1CCSCC1 MVLVTCPNXDPJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe tiomorfolinowa podsta¬ wiona przy oo najmniej jednym aitomie wegla grupami alkilowymi lub alkoksyalkilowymi i/iub 5 utleniona przy atomie siarki, ewentualnie ich soli.Jako utlenione przy atomie siarki grupy timorfoli- nowe nalezy rozumiec S-monoutlenione i S,S-dwu- utlenione grupy tiomorfolinowe.Do grupy alkilowych zaliczaja sie, zwlaszcza niz- w sze grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, ety¬ lowa, izopropylowa, n-propyflowa, prosta lub roz¬ galeziona i zwiazana w dowolnym polozeniu gru¬ pa butylowa, pentylowa lub hekisylowa.Grupami alkoksylowymi sa przede wszystkim 15 nizsze grupy alkoksylowe, np. takie, które wywo¬ dza sie z omówionych wyzej nizszych grup alki¬ lowych. Grupy alkoksyalkilowe, to znaczy grupy oksaalkilowe sa korzystnie nizszymi grupami al¬ koksyalkilowymi, takimi jak grupa metoksymety- 20 Iowa, etoksymetylowa, n-propoksymetylowa, n-bu- toksymetyilowa, metoksyetylowa, etoksyetylowa, n-propoksyetylowa i n^butoksyetylowa; Omówione wyzej i okreslone jako nizsze podstawniki pierscie¬ nia tiomorfolinowego* stanowia korzystnie takie gru- 25 py, które zawieraja nie wiecej niz 6 atomów wegla.Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Jak wykazaly badania przeprowadzone na królikach zarazonych E. histolytica, zwiazki te, po- 30 dawane doustnie w ilosci 100—200 mg/kg, maja dzialanie ameoobójcze, a podawane myszom i kró¬ likom doustnie lub podskórnie w Ilosci 100 mg/kg sa skuteczne przeciwko robakom z gatunku przy¬ wry, na przyklad Schistosoma mansoni i Schistoso- ma japonicum.Zwiazki te moga byc wiec stosowane do zwalcza¬ nia pasozytów, zwlaszcza z gatunku przywry i ameb, a poza tym dzialaja one na bakterie, zwlaszcza bakterie Gram^ujemne, na przyklad z gatunku Sal¬ monella, totez moga byc stosowane do zwalczania bakterii. Poza tym zwiazki te stanowia cenne pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych uzytecz¬ nych zwiazków, zwlaszcza srodków leczniczych.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorach ogólnych 2a i 2b, w których n oznacza liczbe 1 lub 2, a R© i Rx oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, zwlaszcza metylowe kib nizsze grupy alkoksyalkilowe, zwlaszcza metoksymetylowe, przy czym Rx moze takze oznaczac atom wodoru. Naj¬ cenniejsze wlasciwosci maja jednak zwiazki o ogól¬ nych wzorach 3a i 3b, w których n oznacza liczbe 1 lub 2, a R' i R" oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, na przyklad metylowe.Przykladami tych zwiazków sa: 1,1-dwutlenek 4- - [N(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo] -tiomorfoliny o wzorze 4, l,l-dwutlenek-3-(metoksymetylo)-4-[N- - (5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny o wzorze 5, 1,1-dwutlenek cis-2,6-dwumetylo-4-[N-(5- nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny o wzorze 80 36680 366 6, a zwlaszcza cis-2,6-dwumetylo-4-[N-(5-nil3ro-2- -tjazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny o wzorze 7.Ostatni z wymienionych zwiazków dziala zabójczo na przywre S. mansoni u myszy i królików juz w dawkach doustnych lub podskórnych wynosza¬ cych 100 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie, np. w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym X oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylowa, np. grupe hydroksylowa podstawiona alifatycznym lub aralifatycznym rodnikiem weglowodorowym, taka jak grupa alkoksylowa, np. nizsza grupa alkoksy- Iowa, taka jak grupa etoksylowa lub metoksylowa, lub ewentualnie podstawiona grupa aralkoksylowa, taka jak grupa benzyloksylowa, grupe merkapto, jak np. wolna lub zeteryfikowana grupa merkapto, np. odpowiadajaca jednej z wyzej omówionych ze- teryfikowanych grup hydroksylowych zeteryfikowa¬ na grupa merkapto, grupe aminowa, np. jedno- lub dwuipodstawiona grupe aminowa, taka jak niz¬ sza grupa dwualkiloaminowa, np. grupa dwume- tyloaminowa, grupe amoniowa, np. grupe amonio- wa wywodzaca sie z jednej z omówionych grup aminowych, lub zestryfikowana grupe hydroksylo¬ wa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R—H, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Zestryfikowane grupy wodorotlenowe stanowia grupy hydroksylowe zestryfikowane, np. kwasem karboksylowym, zwlaszcza alifatycznym, takim jak kwas chloromrówkowy lub chlorokarbonylomrów- kowy, albo aromatycznym kwasem karboksylowym, takim jak kwas benzoesowy lub tez mocnym kwa¬ sem nieorganicznym, zwlaszcza kwasem chlorowco- wodorowym, na przyklad kwasem solnym lub bro- mowodorowym, albo kwasem sulfonowym, na przy¬ klad arylosulfonowym, takim jak kwas benzenosul- fonowy, toluenosulfonowy, chlorosulfonowy lub chlprosulfinowy, albo tez chlorowcowanym kwa¬ sem fosforowym, na przyklad kwasem dwuchloro- fosforowym, dwuchlorofosforowym lub czterochlo- rofosforowym, albo tez odpowiadajacymi zwiazkami bromu.Reakcja z amina o wzorze R—H zachodzi w znany sposób, ewentualnie w obecnosci srodka kon¬ densacyjnego, na przyklad zasadowego, takiego jak pirydyna, alkaliczny weglan lub octan, taki jak weglan sodowy lub octan sodowy.Ponadto mozna wytwarzac nowe zwiazki w ten sposób, ze 2-amino-5-nitrotiazol poddaje sie reak¬ cji z reaktywna pochodna formamidu o wzorze HCOR, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Taka pochodna jest na przyklad tioamid, tioimino- eter, enoloeter (iminoeter), enoloester (iminoester) lub acetal lub sól tego zwiazku albo amidyna lub sól amidyniowa, na przyklad sól dwualkiloamidy- niowa, w której rodnik alkilowy jest nizszym ro¬ dnikiem, na przyklad sól formamidyniowa o wzo¬ rze 10, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo produkt addycji formamidu o wzorze HCOR z kwasem Lewisa, na przyklad z trójfluorkiem boru.Jako etery enolowe stosuje sie zwlaszcza takie, które zawieraja alifatyczne lub aromatyczne rodnn ki weglowodorowe, podane wyzej przy omawianiu znaczenia symbolu X. Jako estry enolowe stosuje sie przede wszystkim takie zwiazki, które maja reszte kwasowa kwasów podanych wyzej przy oma- 5 wianiu znaczenia symbolu X, na przyklad chlorki amidowe. Jako acetele stosuje sie zwlaszcza takie, w których skladnikiem alkoholowym jest nizszy alkanol lub alkanodiol, na przyklad acetal dwume- tylowy formamidu o wzorze HCOR. Ewentualnie 10 mozna stosowac równiez srodki kondensujace, na przyklad takie jak podane wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza utleniona przy atomie siarki, niepodstawiona gru¬ pe tiomorfolinowa, mozna równiez wytwarzac w 15 ten sposób, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 9, w którym Rj oznacza nie utleniona przy atomie siarki, niepodstawiona grupe tiomorfolinowa.Utlenianie to prowadzi sie w znany sposób, na przyklad za pomoca takich srodków utleniajacych, 20 jak nadtlenek wodoru, kwasy nadtlenowe zwlaszcza kwas nadoctowy i kwasy nadbenzoesowe lub mo- nonadftalowe, ewentualnie podstawione na przy¬ klad atomami chlorowca, kwas chromowy, nadman¬ ganian potasowy, kwas azotowy itp. Jezeli reakcje 25 prowadzi sie w nizszej temperaturze, to jest sto¬ sujac dobre chlodzenie lub stosujac tylko jeden równowaznik molowy srodka utleniajacego, wów¬ czas otrzymuje sie jednotlenek, podczas gdy stosu¬ jac ogrzewanie i/lub co najmniej 2 równowazniki 30 molowe srodka utleniajacego otrzymuje sie dwu¬ tlenek.Otrzymane zwiazki nie utlenione mozna przepro¬ wadzac w S-tlenki lub S,S-dwutlenki, zas otrzy¬ mane S-tlenki mozna przeksztalcac w S,S-dwutlen- ki na drodze utleniania w sposób wyzej opisany.Otrzymane S-tlenki, podstawione co najmniej przy jednym atomie wegla, mozna redukowac do zwiazT ków nie utlenionych. Redukcje te prowadzi sie w znany sposób, na przyklad za pomoca takich srodT ków redukujacych, jak trójfenylofosfina w srodowis¬ ku czterochlorku wegla lub kwas tioglikolowy.Reakcje te mozna prowadzic w znany sposób ewentualnie w obecnosci rozcienczalników i/lub katalizatorów, w naczyniu zamknietym w atmosfe¬ rze obojetnego gazu. W zaleznosci od warunków i uzytego produktu wyjsciowego otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub w postaci soli. Sole te mozna przeprowadzac w wolne zasady znanymi sposobami, na przyklad przez reakcje z alkaliami lub wymieniaczami jonów. Wolne zasa¬ dy mozna natomiast przeprowadzac w sole, pod¬ dajac je reakcji z mocnymi kwasami organiczny¬ mi lub nieorganicznymi, które tworza sole dopusz¬ czalne w lecznictwie. Takimi kwasami sa na przy¬ klad kwasy chilorowcowodorowe, siarkowe, fosfo¬ rowe, kwas azotowy lub nadchlorowy, kwas etanosulfonowy, etylenosulfonowy, hydroksyetano- sulfonowy, kwasy chlorowcobenzenosulfonowe, to- luenosulfonowe lub naftalenosulfonowe.Niektóre sole zwiazków o wzorze 1, na przyklad pikryniany, mozna tez stosowac do oczyszczania- otrzymanych zasad, przeprowadzajac je w sole i po oddzieleniu soli uwalniajac ponownie zasady* 65 Ze wzgledu na scisle powiazanie wolnych zasad 50 6080 366 i ich soli, ilekroc w niniejszym opisie i zastrzeze¬ niach jest mowa o wolnych zasadach, nalezy ro¬ zumiec, ze dotyczy to równiez odpowiednio takze i ich soli.Jako produkt wyjsciowy mozna stosowac rów¬ niez produkt posredni, otrzymany w jednej z faz procesu i nastepnie prowadzi dalsze fazy, albo tez wytwarza sie produkt wyjsciowy w warunkach procesu lub stosuje sie produkt wyjsciowy w pos¬ taci soli i/lub izomerów albo mieszaniny racemicz- nej lub skladników. Na przyklad, stosujac zwlasz¬ cza pierwsze dwie z opisanych metod, amidyny, sole amidyniowe, etery enolowe i estry enolowe zwiazku N-fornylowych lub produkty kondensacji z kwasami Lewisa mozna wytwarzac w warun¬ kach procesu, poddajac zwiazek N-fornylowy reak¬ cji z odpowiednia amina, w obecnosci halogenku kwasowego lub kwasu Lewisa.Mozna takze na przyklad 2-amino-5-nitrotiazol poddawac reakcji z estrem trójetylowym kwasu ortomrówkowego i powstajacy jako produkt po¬ sredni iminoeter kwasu N- (5-nitro-2-tiazolilo) — mrówkowego poddawac dalej reakcji z amina o wzorze H-R, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, otrzymujac w wyniku tej reakcji koncowy produkt. 2-amino-5-nitrotiazol mozna takze poddawac reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze R-CO-Hal, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, na przyklad chloru, w srodowisku niz¬ szego N, N-dwualkiloformamidu, takiego jak dwu- metyloformamid. Jako produkt posredni powstaje przy tym N, N-dwupodstawiony halogenek formami- dyniowy, którego atom azotu N' nalezy do grupy R, po czym zwiazek ten reaguje dalej z 2-amino-5- -nitrotiazolem.Mozna takze amid kwasu N-formylo-N-(5-nitro- 2-tiazolilo)-sulfonowego poddawac reakcji z sola aminy o wzorze H-R, na przyklad z sola kwasu benzenosulfonowego. Powstaje jako produkt posredni ester iminowy N-formylo-2-amino-5-nitrotiazolu, który nastepnie reaguje w sposobie wedlug wynalazku z sola tiomorfoliniowa, dajac zadany produkt kon¬ cowy. Jako amidy kwasów sulfonowych stosuje sie przy tym korzystnie aromatyczne sulfonoamidy, na przyklad benzenosulfonamidy lub p-toluenosulfo- amidy.Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, w zaleznosci od stopnia podstawienia w pierscieniu tiomorfolinowym, moga wystepowac ja¬ ko izomery-cis i -trans lub jako racematy albo optyczne antypody. Otrzymane racematy lub mie¬ szaniny izomerów mozna w razie potrzeby rozdzie¬ lac znanymi sposobami. Mieszaniny izomerów lub racemiczne mozna rozdzielac na podstawie róznic fizykochemicznych ich skladników na czyste izo¬ mery lub czyste racematy w znany sposób, np. na drodze chromatografii i/lub frakcjonowanej kry¬ stalizacji.Czyste racamety mozna równiez znanymi sposo¬ bami rozszczepiac na optyczne antypody, na przy¬ klad przez przekrystalizowanie z optycznie czynne¬ go rozpuszczalnika lub za pomoca mikroorganiz¬ mów albo przez reakcje z optycznie czynnym kwa¬ sem, który tworzy ze zwiazkiem racemicznym sole i nastepnie rozdzielanie otrzymanych soli na dia- stereomery, z których uwalnia sie antypody. Naj¬ czesciej stosuje sie w tym celu takie kwasy jak p kwasy D- i L-kamforosulffionowe, przy czym zwy¬ kle wyosabnia sie skladnik skuteczniejszy.Zgodnie z wynalazkiem mozna jednak otrzymy¬ wac produkty koncowe równiez i w postaci izo- metrów cis lub trans, racematów luib optycznych 10 antypodów, mianowicie jezeli produkty wyjsciowe zawierajace podstawiony pierscien triomorfolinowy stosuje sie w postaci izomerów cis lub trans, ra¬ cematów lub optycznych an4ypodów. Stosowane zgodnie z wynalazkiem produkty wyjsciowe sa 15 zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane zna¬ nymi sposobami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze w postaci preparatów zawierajacych te zwiazki wolne lub ja- 20 ko sole, zwlaszcza sole addycyjne z kwasami do¬ puszczalnymi w lecznictwie, razem ze stalymi lub cieklymi nosnikami, nadajacymi sie do podawania dojelitowego, na przyklad doustnego lub pozajelito¬ wego. Jako nosniki stosuje sie materialy nie reagu- 25 jace ze zwiazkami o wzorze 1, takie jak woda, ze¬ latyna, cukier mlekowy, skrobia, alkohol stearoy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, gume, glikole polialkilenowe, wazeline, cholesteryne itp.Srodki lecznicze zawierajace zwiazki otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku moga byc wytwa¬ rzane na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, lub w postaci roztworów na przyklad eliksirów lub syropów, zawiesin albo e- mulsji. Moga one byc sterylizowane i zawierac substancje pomocnicze, takie jak konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, ulatwiajace, rozpuszczanie, sole zmieniajace cisnienie osmotycz- ne lub substancje buforowe. Moga one równiez zawierac inne substancje o wlasciwosciach lecz¬ niczych. Srodki te wytwarza sie znanymi sposoba¬ mi.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony tó w podanych nizej przykladach, w których procenty, o ile inaczej nie podano, oznaczaja procenty wagowe.Przyklad I. Do roztworu 23,3 g dwuetyloace- talu 2,6-cis-dwumetylo-4-formylotiomorfoliny w 50 ml bezwodnego dioksanu dodaje sie roztwór 14,5 g M 2-amino-5-nitrotiazolu w 300 ml bezwodnego diok¬ sanu, mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i klarow¬ ny roztwór odparowuje nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie 56 najpierw z 150 ml maetanolu i nastepnie z 70 ml izopropanolu, otrzymujac 2,6-cis-dwumetylo-4-[N- -(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoline o wzorze 7. Produkt topnieje w temperaturze 116— 117°C.Dwuacetyloacatal zastosowany jako produkt wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze 131 g cis-2,6-dwumetylotiomorfoliny i 200 g dwuetyloace- talu dwumetylormamidu miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w lazni olejowej o temperaturze okolo 140°C, 65 przy czym w ciagu pierwszej godziny oddestylowu- 30 35 40 6080 366 je okolo 50 ml substancji o nizszej temperaturze wrzenia. Po uplywie 3 godzin mieszanine poddaje sie frakcjonowanej destylacji, otrzymujac dwuetyloace- tal 2,6-cis-dwumetylo-4-formylotiomorfoliny o tem¬ peraturze wrzenia 112—117°C pod cisnieniem 8 mm Hg.Przyklad II. 14,5 g 2^amino-5-nitrotiazolu, 28,2 g chlorku kwasu cis-2,6-dwiimetylo1iomorfoli- no-4-kartboksylowego i 100 ml bezwodnego dwume- tyloformamidu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowuje mieszanine do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wynoszacym pod koniec okolo 0,1 mm Hg. Pozostalosc rozciera sie najpierw z 60 ml metanolu i otrzymany staly produkt chromatogra¬ fuje na zelu krzemionkowym w ilosci 35 razy wiekszej od ilosci produktu, po czym eluuje sie mieszanina toluenu i chloroformu (10:1). Jednorod¬ nosc otrzymywanych frakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, frakcje o war¬ tosci Rf wynoszacej okolo 0,6 (chloroform — aceton 4:1) laczy sie i przekrystalizowuje z 35 ml izo- propanolu. Otrzymuje sie 2,6-cis-dwumetylo-4-[N- -(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo] -tiomorfoline o temperaturze topnienia 116—117°C. Produkt ten jest indentyczny z produktem otrzymywanym w sposób opisany w przykladzie I.Chlorek uzyty jako material wyjsciowy otrzymu¬ je sie przez reakcje cis-2,6-dwumetylotiomorfaliny z fozgenem. Stanowi on olej o barwie jasnej jak woda i o temperaturze wrzenia 90—93°C/0,35 mm Hg.Przyklad III. Roztwór 1,0 g N,N-dwumetylo- N'-<5-niinx^-tiazolilo)^formamidyna i 1,3 g cis-2,6- -dwumetylotiomorfoliny w 30 ml dwumetyloforma- midu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i nastepnie mieszanine odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, wynoszacym pod koniec okolo 0,1 mm Hg. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci ze¬ lu krzemionkowego i eluuje mieszanina toluenu z chloroformem. Jednorodnosc otrzymywanych frakcji sprawdza sie metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Frakcje o wartosci Rf wynoszacej okolo 0,6 (chlo¬ roform — aceton 4:1) laczy sie i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 2,6-cis-dwumetylo-4-[N- -(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoline. Pro¬ dukt przekrystalizowany dwukrotnie z izopropano- iu topnieje w temperaturze 116—117°C i jest iden¬ tyczny z produktami, otrzymanymi w sposób opisa¬ ny w przykladach I i II.Przyklad IV. Roztwór 9,0 g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 250 ml chlorku me¬ tylenu wkrapia sie mieszajac w ciagu 30 minut w temperaturze 20^25°C do roztworu 5,7 g cis- -2,6-dwumetylo-4-[N-(5-nitro-2-tiazolilo) -formimi do¬ ilo]-tiomorfoliny w 100 ml chlorku metylenu. "Na¬ stepnie miesza sie w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej i klarowna mieszanine wytrzasa najpierw z 100 ml, a nastepnie dwukrotnie z 50 ml 0.5 n roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego i wreszcie dwukrotnie z 50 ml wody. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezowym i odparowuje, a stala pozo- 30 stalosc przekrystalizowuje z 75 ml 2-etoksyetanolu.Otrzymuje sie 1,1-dwutlenek cis-2y6-dwumetylo-4- - [N^(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny 0 wzorze 6. Produkt topnieje w temperaturze 228— 5 229°C.Przyklad V. Roztwór 10,0 g kwasu m-chloro- nadbenzoesowego w 300 ml chlorku metylenu wkra¬ pia sie mieszajac w temperaturze 20—25°C w ciagu 1 godziny do roztworu 12,9 g 4-[N-(5-nrtoro-2-tiazo- 10 lilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny w 250 ml chlorku metylenu, po czym miesza sie w ciagu okolo 12 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i nastepnie wytrzasa mieszanine z 150 ml 1 n roztworu wodnego wodo¬ roweglanu sodowego. Powstaly produkt staly od- 15 sacza sie, przemywa i suszy, otrzymujac 1-tlenek 4-[N^(5-nitro-2-tiazoIilo) -formimidoilo]-tiomorfoliny o wzorze 11. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 259°C.Uzyta jako produkt wyjsciowy 4-[N-(5-nitro-2- - tiazolilo)-formidoilo]-tiomorfoline wytwarza sie w ten sposób, ze 100,8 g tiomorfoliny i 150 g dwu- metyloacetalu dwumetyloformamidu miesza 6ie w ciagu 4 godzin w lazni olejowej, której tempera¬ ture podnosi sie stopniowo od 120°C do 150°C. W ciagu pierwszej godziny oddestylowuje 110 ml sub¬ stancji o nizszej temperaturze warzenia. Po uplywie 4 godzin przerywa sie mieszanie i otrzymana mie¬ szanine podaje destylacji frakcjonowanej, otrzymu¬ jac dwumetyloacetal 4-formylotiomorfoliny o tem¬ peraturze wrzenia 111—116X715 mm Hg.Do roztworu 57,2 g dwumetyloacetalu 4-formylo- tiomorfoliny w 100 ml bezwodnego dioksanu doda¬ je sie roztwór 47,0 g 2-amino-5-nitrotiazolu w 1000 35 ml bezwodnego dioksanu i utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Nastepnie roztwór odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje najpierw z 350 ml toluenu, a po tym z 250 ml 2-etoksyetanolu, otrzymujac 4- 40 - [N-(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo] -tiomorfoline o wzorze 12. Produkt topnieje w temperatuirze 168— 170^.Przyklad VI. Roztwór 12,9 g 4-[N-(5-nitro-2- - tiazolilo)-formidoilo]-tiomorfoliny w 250 ml chlor- 45 ku metylenu wkrapia sie w ciagu 10 minut w temperaturze 17—32°C do roztworu 25 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 500 ml chlorku me¬ tylenu, po czym miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i nadmiar kwasu nadlben- 50 zoesowego rozklada wkraplajac 10% roztwór wodny pirosiarczynu sodowego. Mieszanine reakcyjna wy¬ trzasa sie z 300 ml 1 n roztworu wodnego wodoro- siarczynu sodowego, odsacza, przemywa i suszy.Otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje sie 55 najpierw z 75 ml, a nastepnie z 40 ml dwumety¬ loformamidu, otrzymujac 1,1-dwutlenek 4-[N-(5-ni- tro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny o wzorze 4. Produkt ten topnieje w temperaturze 267°C z objawami rozkladu.^ Przyklad VII. 14,5 g 2-amino-5-nitrotiazolu i 75 ml estru trójetylowego kwasu artomrówkowego miesza sie w ciagu 2 godzin w lazni olejowej o temperaturze 120°C, oddestylowujac równoczesnie powstajacy alkohol. Nastepnie dodaje sie do mie- 65 szaniny 13,1 g cis-2,6-dwumetylo-4-[iN^(5-nitro-2-80 366 U -tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoline o temperatu¬ rze topnienia 116-^117PC. Produkt ten jest identy¬ czny z produktem otrzymywanym w sposób opisany w przykladzie I.Przyklad VIII. 14,5 g 2-amino-5-niitrotiazolu i 75 ml esfcru trójetylowego kwasu ortomrówkowe- go miesza sie w ciagu 2 godzin w lazni olejowej o temperaturze okolo 120°C, oddestylowujac rów¬ noczesnie powstajacy etanol. Nastepnie ochladza sie nieco mieszanine i dodaje roztwór 17,9 g 1,1-dwu- ilenku 3-metoksymetylotiomorfoliny w 25 ml estru trójetylowego kwasu ortomrówkowego po czym miesza sie w ciagu 5—10 minut w lazni olejowej o temperaturze 100°C. Wykrystalizowany produkt odsacza sie i przekrystalizowuje najpierw 500 ml, a nastepnie dwukrotnie z 420 ml 2-etoksyetanolu.Otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 3-(metoksymetylo)-4- -[N^(5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]^tiomorfoliny o wzorze 13. Produkt topnieje w temperaturze 227— 228°C.Uzyty jako produkt wyjsciowy 1,1-dwutlenek 3- -(metoksymetylo)-tiomorfoliny otrzymuje sie na przyklad przez kondensacje 1,1-dwutIenku 3-(meto- ksymetyIo)-tioksasanu z amoniakiem.Przepis. Tabletki zawierajace po 500 mg 2,6-cis- -dwumetylo-4-[N-(5-nitro-2Htiazolilo)-formimidoilo]- -tiomorfoliny wytwarza sie stosujac na 1 tabletke nastepujace skladniki: 2,6-cis-dwumetylo-4-[N^(5-nitro-2- tiazoli^-formimidoilol-tiomorfolina — 500,0 mg skrobia pszeniczna — 70,0 mg koloidalna krzemionka z shydrolizo- wanaskrobia — 30,0 mg stearynian magnezowy — 6,0 mg talk — 19,0 mg 625,0 mg Polowe skrobii pszenicznej rozgotowuje sie na lazni wodnej z 4-krotna iloscia wody i miesza z substancja czynna, az do otrzymania plastycznej masy. Mase te ugniata sie koloidalna krzemionka i shydrolizowana skrobia i otrzymana plastyczna mase przesiewa przez sito o otworach 4—5 mm i suszy w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przetlacza sie przez sito o otworach 0,8—1,4 mm, dodaje pozostale skladniki o srednicy 11,5 mm i masie 625 mg. PL PL
Claims (16)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe tio- morfolinowa podstawiona przy co najmniej jednym atomie wegla rodnikiem alkilowym lub alkoksyal- kilowym i/lub utleniona przy atomie siarki, ewen¬ tualnie ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym X oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylowa, grupe merkapto, grupe aminowa, grupe amoniowa luib zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R-H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo 2- -amino-5-nitrotiazol poddaje sie reakcji z reaktyw¬ na pochodna formamidu o wzorze R—CHO, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, albo utlenia sie zwiazek o wzorze 9, w którym Ri oznacza nie 20 utleniona przy atomie siarki, niepodstawiona grupe timorfolinowa, i otrzymany nie utleniony zwiazek przeprowadza sie w S-tlenek lub SyS-dwutlenek, lub otrzymany S-tlenek przeprowadza sie w S,S-dwu- 5 tlenek, lub otrzymany S-tlenek podstawiony przy ' co najmniej jednym atomie wegla pierscienia tio- morfolinowego redukuje sie do zwiazku nie utle¬ nionego, i/luib otrzymany wolny zwiazek przeksztal¬ ca sie w jego sól, lub otrzymana sól przeksztalca io sie w wolny zwiazek lub w inna sól, i/lub otrzy¬ mana mieszanine izomerów rozdziela sie na czyste izomejry lub racematy, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na enancjomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, gwftmifu«ty tym, ze 16 jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym zeteryfikowana grupa hydroksylowa X oznacza atom chlorowca lub grupe aminowa lub amoniowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 8 i zwiazku o wzo¬ rze R—H prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka kondensacyjnego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2g jako reaktywna pochodna formamidu o wzorze HOOR stosuje sie eter enolu, ester enolu, amidyne, sól amidyniowa, acetal lub produkt addycji tego zwiazku z kwasem Lewis'a.
5. Sposób, wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 30 jako sól amidyniowa formamidu o wzorze HCOR stosuje sie nizszy halogenek N,N-dwualkQoainiidy- niowy, a jako acetal stosuje sie taki acetal, który jako skladnik alkoholowy zawiera nizszy alkanol lub alkanodiol. 35
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nadtlenek wodo¬ ru, kwasy nadtlenkowe, kwas chromowy, nadman¬ ganian potasowy luib kwas azotowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, 40 ze jako zwiazek o wzorze 8, w którym X oznacza grupe etoksylowa, stosuje sie mieszanine reakcyjna otrzymana na drodze reakcji 2-amino-5-nitrotia- zolu z ortomrówczanem trójetylowym.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, 4 lub 5, znamienny 45 tym, ze jako nizszy halogenek N,N-dwualkiloHami- dyniowy formamidu o wzorze R—CHO, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie mieszanine reakcyjna otrzymana na drodze reakcji zwiazku o wzorze R—CO—Hal, w którym R ma 50 znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlorowca, z nizszym N,N-dwualkiloformamidem.
9. Sposób wedlug zastrz. 1—8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 wyrazonego wzorem 2a, w którym n oznacza 55 liczbe 1 lub 2, Ro i Rx oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub nizsze rodniki alkoksyalkilowe, a Rx moze oznaczac równiez atom wodoru, jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach R—H, R—CHO lub R—CO—Hal, w których R oznacza 60 grupe o wzorze 14a, albo jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym Ri ozna¬ cza grupe o wzorze 14b, przy czym Ro, Rx i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie.
10. Sposób wedlug zastrz. 1—8, znamienny tym, 65 ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 180 366 U IB wyrazonego wzorem 3a, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, a B' i R' oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach R—H, R—CHO lub R—CO—Hal, w których R oznacza grupe o wzorze 15a, albo jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w któ¬ rym Ri oznacza grupe o wzorze 15b, przy czym R; R'in maja wyzej podane znaczenie.
11. Sposób wedlug zastrz. 1—8 w przypadku wy¬ twarzania 1,1-dwutlenku 4-[N^(5-nitro-2-tiazolilo)- -fonnimidoilol-tiomorfoliny, znamienny tym, ze ja¬ ko zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach Rr-iH, R—CHO lub R^CO—Hal, w których R oznacza grupe l,l~dwuoksytimorfolinowa, albo jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym Ri oznacza grupe timorfolinowa.
12. Sposób wedlug zastrz. 1—8, w przypadku wy¬ twarzania 1,1-dwutlenku cis-2,6-dwumetylo-4-[N- - (5-nitro-2-tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny, zna¬ mienny tym, ze jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach R—H, R—CHO lub R—CQ—Hal, w których R oznacza grupe cis-2,6-dwumetylo-l,l- -dfwuoksytiomorfolinowa, albo jako zwiazek wyjs¬ ciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym Ri oznacza grupe cis-2,6-dwumetylotiomorfolinowa.
13. Sposób wedlug zastrz. 1—8 w przypadku wy¬ twarzania 1-tlenku 4-[N-(5-nitro-2-tizoli'lo)-formi- midoilo]Htiomorfoliny, znamienny tym, ze jako 10 20 25 zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach R^-H, R-CHO lub R—CQ—Hal, w których R oznacza grupe 1-oksytimorfolinowa, albo jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym Ri oznacza grupe timorfolinowa.
14. Sposób wedlug zastrz. 1—5 lub 7, wnaw»*«""y tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze 1 wyrazonego wzorem 2b, w którym Ro i R» oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub nizsze rodni¬ ki alkoksyalkilowe a Rx oznaczac moze równiez atom wodoru, jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze R^-H, R—CHO lub R—CO-^Hal, w których R oznacza grupe o wzorze 14b, w któ¬ rym Ro i Rx maja wyzej podane znaczenie.
15. Sposób wedlug zastrz. 1—5 lub 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzo¬ rze 1 wyrazonego wzorem 3b, w którym R' i R" oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach R—H, R— —CHO lub R—CO—Hal, w których R oznacza gru¬ pe o wzorze 15b a R' i R" maja wyzej podane znaczenie.
16. Sposób wedlug zastrz. 1—5, lub 7 w przypad¬ ku wytwarzania cis-2,6-dwumetylo-4-[N-(5-nitro-2- tiazolilo)-formimidoilo]-tiomorfoliny, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwia¬ zek o wzorze R—H, R—CHO lub R—CO—Hal, w którym R oznacza grupe cis-2,6-dwumetylotiomor- folinowa. so o,nJ^= N=CH-R Wiór 1 -N Wzór2a PjN Jl^N=CH-Nq Wiór 2b cy^?-N=CH-N^$ Wzór3a80 366 jj—N JV (vrV^,=CH-NC^ii Wzór3b c^S^N =CH_NOso2 Wzór 4 FIL ~ Ww5 CH2 ó -N (TT _^CH3 o2nAs~n=ch-nC3o2 CH3 Wiór 5 dnAJL-n-ch-nOs Wzdr 7 S X -N Wzór fi rp-N °2^V^N=CH-R4 Wzór 9 CHSX+ .N = CH - R S Wzdr iO N o/s^N^CH-Oo Wzdr fi80 366 Wzdr G Oj/yl-H-CH-lOSH, Wzdr i3 ,4° V0" R» Wzór f4a nso. Ro N S Rx Wzór Mb R' Wzdr <5a ^zór /5b LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 591/75 — 105 egz. Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1866768A CH552004A (de) | 1968-12-13 | 1968-12-13 | Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivate. |
| CH1866668A CH552003A (de) | 1968-12-13 | 1968-12-13 | Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivate. |
| CH1634969 | 1969-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80366B1 true PL80366B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=27177451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL13742869A PL80366B1 (en) | 1968-12-13 | 1969-12-09 | Thiazole derivatives and process for their manufacture[ca929937a] |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS4843511B1 (pl) |
| CA (1) | CA929937A (pl) |
| ES (1) | ES374437A1 (pl) |
| HU (1) | HU163390B (pl) |
| IL (1) | IL33462A (pl) |
| PL (1) | PL80366B1 (pl) |
| RO (1) | RO56847A (pl) |
| SU (1) | SU443513A3 (pl) |
-
1969
- 1969-12-01 IL IL33462A patent/IL33462A/en unknown
- 1969-12-01 CA CA068726A patent/CA929937A/en not_active Expired
- 1969-12-09 PL PL13742869A patent/PL80366B1/pl unknown
- 1969-12-11 ES ES374437A patent/ES374437A1/es not_active Expired
- 1969-12-12 SU SU1384398A patent/SU443513A3/ru active
- 1969-12-12 HU HUCI000947 patent/HU163390B/hu unknown
- 1969-12-12 RO RO6183969A patent/RO56847A/ro unknown
-
1971
- 1971-06-09 JP JP4022671A patent/JPS4843511B1/ja active Pending
- 1971-06-09 JP JP4022771A patent/JPS502512B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES374437A1 (es) | 1972-03-01 |
| RO56847A (pl) | 1974-08-01 |
| IL33462A (en) | 1972-10-29 |
| JPS502512B1 (pl) | 1975-01-27 |
| SU443513A3 (ru) | 1974-09-15 |
| CA929937A (en) | 1973-07-10 |
| IL33462A0 (en) | 1970-02-19 |
| HU163390B (pl) | 1973-08-28 |
| JPS4843511B1 (pl) | 1973-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4687777A (en) | Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents | |
| CY1446A (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| PL117515B1 (en) | Process for preparing novel,substituted aminothiazoles | |
| US2902485A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| CA1265788A (en) | Tricyclic or tetracyclic compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4337259A (en) | Pyridine derivatives | |
| PL80366B1 (en) | Thiazole derivatives and process for their manufacture[ca929937a] | |
| US3392168A (en) | Substituted dihydrobenzothiadiazines | |
| US3394141A (en) | Z-benzyaminobenzimidazoles | |
| DE2436263A1 (de) | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4501750A (en) | Thiazole compounds, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing the thiazole compounds | |
| US3860590A (en) | Derivatives of 2-(4-aminophenylimino)-thiazolidine and 4h-5,6-dihydro-1,3-thiazines | |
| US3965112A (en) | Imidazoline derivatives | |
| GB1571148A (en) | Substituted ophenylenediamine derivatives processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US4465681A (en) | Bis-(aminoalkoxy)-phenyl, pyridyl ketones, and use as immunological agents | |
| US3111517A (en) | Derivatives of 3, 4-dihydrobenzo-thiadiazine dioxides | |
| US3115495A (en) | Certain 3, 4-diaryl-delta2-1, 2, 5-thiadiazoline-1, 1-dioxides and their preparation | |
| US3979397A (en) | Pharmaceutically effective novel 3,4-dihydro-1,2- and 1,3-thiozolo [4,3a] is | |
| EP0009362A1 (en) | Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them | |
| CA1075240A (en) | 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridine derivatives | |
| EP0173258A2 (de) | Substituierte 2-Phenyl-1,3-dioxolane | |
| US3996207A (en) | Derivatives of tetrahydro-1H-1,3-diazepine and hexahydro-1,3-diazocine | |
| HU179952B (en) | Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives | |
| US3828073A (en) | 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxamides and their corresponding s-oxides | |
| US4167571A (en) | Thiazoline derivatives |