PL80104B1

PL80104B1 -

Info

Publication number: PL80104B1
Application number: PL13450669A
Authority: PL
Priority date: 1968-06-28
Filing date: 1969-06-28
Publication date: 1975-08-30
Also published as: NL6909068A; SE343866B; ES368784A1; FR2014421A1; CS153045B2; CH521990A; AT291996B; BR6910279D0

Description

NH- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, X oznacza atom 65 tlenu, lub siarki, lub grupe iminowa, a Y oznacza grupe nitrowa lub aminowa, dziala sie srodkiem redukujacym kwasnym, alkalicznym lub katali¬ tycznym, albo srodkiem amidujacym obojetnym lub kwasnym z tym, ze jesli Y oznacza grupe ni¬ trowa, wówczas stosuje sie srodek redukujacy kwasny, alkaliczny lub katalityczny, natomiast je¬ sli Y oznacza grupe aminowa, wówczas stosuje sie srodek amidujacy obojetny lub kwasny, po czym utworzony produkt wyodrebnia sie.Stwierdzono obecnie, ze benzimidazole o wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku bezposrednio ze zwiazków o wzorze 2 przez ich cyklizacje pod wplywem srodków opisanych nizej.Przebieg reakcji przedstawia schemat, w którym R, X i Y maja podane wyzej znaczenie.Reakcja polega w zasadzie na zamknieciu pier¬ scienia fragmentu imidazolilowego czasteczki ben¬ zimidazolu w wyniku reakcji surowców wyjscio¬ wych z odpowiednim srodkiem reaktywnym. Zam¬ kniecie pierscienia w surowcu wyjsciowym sposo¬ bem wedlug wynalazku zachodzi w wyniku re¬ dukcji kwasnej, alkalicznej lub katalitycznej, gdy Y oznacza grupe nitrowa, lub amidowania obojet¬ nego lub kwasnego, gdy Y oznacza grupe ami¬ nowa.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie przez zmieszanie zwiazku o wzorze 2 z odpowiednim srodkiem reaktywnym, skutkiem czego nastepuje cyklizacja imidazolowego fragmen¬ tu czasteczki. Rodzaj srodka cyklizujacego zalezy od rodzaju podstawnika Y, co zostanie omówione szczególowo nizej.Jesli podstawnik Y w zwiazku o wzorze 2 ozna¬ cza grupe nitrowa, wytworzenie koncowego pro¬ duktu o wzorze 1 zachodzi przez redukcyjne zam¬ kniecie pierscienia nitropochodnej o wzorze 2 pod wplywem kwasnego, alkalicznego lub katalitycz¬ nego srodika redukcyjnego.W reakcji redukcji kwasnej zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe nitrowa, miesza sie z ukladem skladajacym sie z metalu redukujacego lub solu metalu i z kwasu, korzystnie mineralne¬ go. Przykladem taikich ukladów redukcyjnych sa mieszaniny sproszkowanego zelaza z kwasem 'azo¬ towym, cyny z kwasem solnym, chlorku cynawe- go z kwasem solnym i zelaza z kwasem solnym.Z takim samym skutkiem mozna stosowac i inne latwe do przewidzenia uklady redukcyjne i ich mieszaniny.Reakcje kwasnej redukcji prowadzi sie przez zmieszanie zwiazku o wzorze 2 z ukladem reduk¬ cyjnym w temperaturze 75—125°C, korzystnie 90— 110°C, pod cisnieniem atmosferycznym, jakkol¬ wiek w razie potrzeby mozna stosowac cisnienie nizsze lub wyzsze od atmosferycznego.Kwasne srodki redukujace stosuje sie w tej re¬ akcji w ilosciach stechiometrycznych lub w nad¬ miarze w stosunku do reagujacego surowca. Na ogól potrzeba co najmniej 3 mole metalu reduku¬ jacego do redukcji jednego mola surowca wyjscio¬ wego o wzorze 2 w przypadku, gdy Y oznacza grupe nitrowa. Optymalna ilosc stosowanego me¬ talu redukujacego wynosi 3—9 moli na mol zwia-80104 zku o wzorze 2. Kwas mineralny stosuje sie rów¬ niez w ilosci 3—9 moli na mol surowca wyjscio¬ wego.Reakcje zaleca sie prowadzic w roztworze wod¬ nym, gdyz wówczas uzyskuje sie najlepsze wyni¬ ki. Stwierdzono jednak, ze zadowalajace wyniki mozna uzyskac, stosujac mieszaniny wody z roz¬ puszczalnikami, np. z alkoholami. Jednak stosowa¬ nie wody w charakterze rozpuszczalnika daje w tym przypadku najwieksze korzysci. Nie zaleca sie natomiast stosowac duzych nadmiarów wodnego rozpuszczalnika, gdyz zbyt duza ilosc nie sprzyja uzyskaniu optymalnych wydajnosci produktu.Reakcje prowadzi sie, dodajac porcjami suro¬ wiec wyjsciowy o wzorze 2 oraz metal reduku¬ jacy w ciagu krótkiego okresu czas, np. 15 minut, do goracego roztworu odpowiedniego kwasu w sro¬ dowisku wodnym. Po dodaniu calej ilosci otrzy¬ mana zawiesine ogrzewa sie przez krótki okres czasu, np. 1 godzine, a nastepnie chlodzi, przesa¬ cza, a zatezony przesacz zakwasza sie óTo pH 2,5— 5, tak aby rozpuscic wszelkie zanieczyszczenia obecne w roztworze. Staly produkt wyodrebnia sie nastepnie z przesaczu i oczyszcza znanymi sposo¬ bami.Reakcje alkaliczna zamkniecia pierscienia pro¬ wadzi sie przez zmieszanie odpowiedniego zwia¬ zku o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe nitro¬ wa, z alkalicznym srodkiem redukujacym w wa¬ runkach podwyzszonej temperatury. Do alkalicz- cznych srodków redukujacych zaliczaja sie dwu- siarczyny metali alkalicznych, siarczek amonowy, siarczki metali alkalicznych oraz mieszanina pylu cynkowego z alkoholanami metali alkalicznych, np. metylanem sodu lub potasu. W celu wywolania reakcji jako alkaliczny srodek redukujacy mozna równiez stosowac amoniak w srodowisku wodnym lub rozcienczone roztwory wodorotlenków metali alkalicznych. W razie potrzeby mozna oczywiscie w tym stadium reakcji stosowac i inne równo¬ wazne odpowiedniki alkalicznych srodków reduku¬ jacych.Ilosc alkalicznego srodka redukujacego stosowa¬ nego do reakcji wynosi korzystnie SA — 3 mole na mol surowca wyjsciowego o wzorze 2.Reakcje prowadzi sie przez zmieszanie skladni¬ ków z rozpuszczalnikiem, np. formamidem, dwu- metyloformamidem, dwumetylosulfotlenkiem, alko¬ holem, lub wodnym roztworem formamidu, dwu- metyloformamidu, dwumetyosulfotlenku lub alko¬ holu i nastepnie ogrzewa w temperaturze 75— 150°C, az do rcomentu zakonczenia reakcji.Czas trwania reakcji wynosi zazwyczaj Vs—24 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine chlodzi sie, po czym wykrystalizowuje staly pro¬ dukt, który wyodrebnia sie znanymi sposobami.Zakwaszania ochlodzonej mieszaniy dokonuje sie za pomoca kwasu solnego, lub innego kwasu, zdol¬ nego do obnizenia pH do 2,5—5.Reakcje katalitycznej redukcji zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza grupe nitrowa, prowa¬ dzi sie przez dzialanie wodorem na odpowiedni surowiec wyjsciowy w obecnosci katalizatora i rozpuszczalnika w temperaturze podwyzszonej do 25 75—150°C w celu dokonania katalitycznej redukcji i zamkniecia pierscienia zwiazku.Katalizatorem stosowanym do reakcji uwodor¬ niania moze byc którykolwiek z katalizatorów me- 5 talicznych, np. platyna lub pallad, jak równiez ka¬ talizator Raneya, np. nikiel, kobalt lub miedz Ra- neya. Katalizatory stosuje sie w ilosciach katali¬ tycznych, w razie potrzeby osadza sie je na od¬ powiednim nosniku. 10 Korzystnie jest stosowac równiez rozpuszczalnik.Rozpuszczalnikami, które mozna stosowac do reak¬ cji sa alkohole, dwumetyloformamid, dwumetylosul- fotlenek lub wodne roztwory mieszajacych sie z woda rozpuszczalników organicznych. Sposród nich 15 najbardziej korzystny jest n-butanol.Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem wodoru 1—3 atm tak dlugo, az ustanie pochlanianie wo¬ doru. Zredukowana mieszanine zaleca sie nastep¬ nie ogrzac okolo 1 godziny pod chlodnica zwrotna, 20 a nastepnie przesaczyc w celu usuniecia kataliza¬ tora i wyodrebnic produkt z przesaczu.Jesli podstawnikiem Y w zwiazku o wzorze 2 jest grupa aminowa, to produkt koncowy o wzo¬ rze 1 mozna otrzymac przez amidowanie w wa¬ runkach obojetnych lub kwasnych, przy czym stwierdzono, ze zarówno jeden, jak i drugi typ reakcji daje równie dobre wyniki.Przy amidowaniu w warunkach obojetnych zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe amino¬ wa, ogrzewa sie w obecnosci dowolnego rozpusz¬ czalnika organicznego, majacego zdolnosc azeo- tropowania lub oddestylowywania wody, wrzacego w temperaturze powyzej 120°C, przy czym rozpu- _ szczalnik ten nie powinien wchodzic w reakcje ze zwiazkiem o wzorze 2. Odpowiednimi do tego celu rozpuszczalnikami sa: cymen, dwumetyloformamid, wysoko wrzace alkohole, jak np. n-butanol, ksylen, toluen lub inne tego typu rozpuszczalniki. 40 Reakcje prowadzi sie przez zmieszanie surowca wyjsciowego o wzorze 2 z rozpuszczalnikiem i ogrzewa do temperatury powyzej 120°C lub ko¬ rzystnie do temperatury wrzenia uzytego rozpu¬ szczalnika. Ilosc uzytego rozpuszczalnika nie jest 45 zbyt istotna jakkolwiek nalezy zauwazyc, ze zam¬ kniecie pierscienia pod wplywem ciepla moze miec miejsce powyzej temperatury top*nieriia uzy¬ tego surowca wyjsciowego. Czas trwania reakcji wynosi 1—8 godzin do momentu, w którym woda 50 przestaje sie wydzielac. Po zakonczeniu reakcji go¬ raca mieszanine chlodzi sie, pozostawia w spokoju na krótki okres czasu, po czym wydzielony pro¬ dukt odsacza sie. Oczyszczanie surowego produktu przeprowadza sie zwyklymi sposobami. 55 Przy amidowaniu w warunkach kwasnych zwia¬ zku o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe ami¬ nowa, zwiazek ten poddaje sie dzialaniu kwasu mineralnego w podwyzszonej temperaturze i ko¬ rzystnie pod cisnieniem atmosferycznym. Korzy- 60 stnie jest stosowac kwas mineralny w stezeniu 2—6 N, np. kwas solny, siarkowy, octowy i fosfo¬ rowy. Do reakcji sposobem wedlug wynalazku mozna równiez stosowac bezwodne pochodne fo¬ sforu, np. P205. 65 Skladniki reakcji umieszcza sie w odpowiedniej7 kolbie i ogrzewa do temperatury 80—125°C w cia¬ gu 15 minut do 4 godzin, przy czym wysokosc tem¬ peratury i czas trwania reakcji zaleza od rodzaju surowca wyjsciowego. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine reakcyjna chlodzi sie i zobojetnia w celu wyodrebnienia produktu.We wszystkich wyzej podanych reakcjach mozna oczywiscie stosowac i inne równowazne i latwe do przewidzenia materialy. Zrozumiale jest równiez, ze opisane reakcje periodyczne mozna takze pro¬ wadzic w sposób ciagly znanymi metodami. Po¬ nad to reakcje, które prowadzono pod cisnieniem atmosferycznym, mozna równiez w razie potrzeby prowadzic pod cisnieniem nizszym lub wyzszym od atmosferycznego.Sole zlozone zwiazków o wzorze 1 mozna otrzy¬ mac przez reakcje z odpowiednimi kwasami mine¬ ralnymi i uzyskac w ten sposób chlorowodorki, azotany, dwusiarczany, fosforany, cukszany, cykla- miniany, sulfaminiany, mleczany, maloniany, piro- groniahy, gliceryniany, glukoniany i inne. Sole aminowe mozna równiez otrzymac przez reakcje wolnego zwiazku z odpowiednia amina. W razie potrzeby mozna jako srodki przeciwrobaczycowe zastosowac zwiazki nietoksyczne.Zwiazki o wzorze 2 stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku jako surowce wyjsciowe mozna wytwarzac dowolnymi metodami. Stwierdzono, ze jedna z najbardziej korzystnych jest metoda sto¬ sujaca latwo dostepne orto- nitro podstawione fe- nylenodwuaminy. Druga grupa aminowa musi wy¬ stepowac w polozeniu meta lub para w stosunku do pierwszej grupy aminowej. W metodzie tej o-nitro — m — lub p-fenylendwuamine monoacy- luje sie w polozeniu meta lub para w stosunku do grupy nitrowej, uzyskujac odpowiedni karbami- nian lub amid. Acylowanie mozna przeprowadzac przez zmieszanie dwuaminy z chlorowcomrówcza- nem, np. chloromrówczanem nizszo alkoksylowym uzyskujac karbaminian, albo chlorowcobezwodni- kiem benzoilu lub p-fluorobenzoilu, uzyskujac amid. Reakcje prowadzi sie znanymi sposobami w lagodnych warunkach, uzyskujac monoacylowane pochodne. Do acylowania mozna uzyc równiez, w znany sposób, kwasów, bezwodników i estrów równowaznych odpowiedników wymienionych chlorowcobezwodników acylów.N-acylowana w ten sposób nitro-podstawiona fenylenodwuamine poddaje sie najpierw reakcji z kwasem tiazolo-4-karboksylowyim lub jego od¬ powiednia pochodna tiolowa (otrzymana z niego przez reakcje z P2S5) w celu wprowadzenia pier¬ scienia tiazolowego i uzyskania zwiazku o wzorze 3, który to zwiazek jest identyczny ze zwiazkiem o wzorze 2 w przypadku, gdy X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, a Y oznacza grupe nitrowa. Zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe ami¬ nowa mozna otrzymac przez lagodne uwodornia¬ nie zwiazku o wzorze 3 w znany sposób przy uzy¬ ciu katalizatora palladowego.Zwiazki o wzorze 2, w iktórych X oznacza grupe iminowa, a Y grupe nitrowa otrzymuje sie przez reakcje N-acylowanej (meta- lub para-) amino-or- to-nitro-fenylenodwuaminy z tiazolilo-4-karboksy- )M4 8 imidanem metylu i wyodrebnienie wolnej zasady i jej chlorowodorku. Aminy, w przypadku gdy we wzorze 2, Y oznacza grupe nitrowa, mozna wtedy otrzymac przez lagodne uwodornianie nad katali- 5 zatorem palladowym w sposób opisany wyzej.W razie potrzeby mozna stosowac inne metody wytwarzania surowców wyjsciowych, uzywanych w sposobie wedlug wynalazku, jednak metoda opi¬ sana wyzej jest najbardziej korzystna. Otrzymane 10 surowce wyjsciowe dla uzyskania wyników, be¬ dacych celem wynalazku, nie wymagaja osobnego wyodrebniania ani oczyszczania.Ponizsze przyklady sluza do blizszego wyjasnie¬ nia istoty wynalazku, w niczym jednak nie ogra- 15 niczaja jego zakresu. W przykladach I—III poda¬ no sposób otrzymywania produktów przejsciowych, natomiast w przykladach IV—VIII opisano sposób wytwarzania zwiazków bedacych przedmiotem wy¬ nalazku. 20 Przyklad I. Acylowanie aminy. Do zawie¬ siny 0,1 mola 2-nitro-p-fenylenodwuaminy w zim¬ nym (0°C) roztworze 0,15 mola dwuweglanu sodo¬ wego dodano kroplami w ciagu godziny w tem¬ peraturze 5°C 0,1 mola chloromrówczanu izopro¬ pylu. Po dodaniu calej ilosci chloromrówczanu mieszanego w temperaturze 5°C przez 3 godziny, a nastepnie ogrzewano stopniowo do 25°C przez dal¬ sze 3 godziny. Wydzielona stala substancje odsa¬ czono, przemyto 3 razy po 25 ml wody z lodem i wysuszono na powietrzu. Surowy produkt prze- krystalizowano z alkoholu izopropylowego, uzysku¬ jac czysta 2-nitro-N4-izopropoksy-karbonylo-p-fe- nylenodwuamine. 35 Powyzsza reakcje powtórzono stosujac jako sro¬ dek acylujacy chlorek benzoilu i uzysikujac czysta 2-nitro-N4^benzoilo-p-fenylenodwuamine.Reakcje te powtórzono ponownie z ta róznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-nitro- 40 -1,5-fenylenodwuamine, a jako srodek acylujacy chlorek p-fluorobenzoilu, i uzyskano czysta 2-ni- tro-N5-p-fluorobenzoilo-l,5-fenylenodwuamine.Przyklad II. Amidowanie. Zawiesine 0,1 mo¬ la 2-nitro-N4-izopropoksykarbonylo-p - fenyleno- 45 dwuaminy z przyikladu I i 0,1 mola kwasu tiazolo- -4-karboksylowego w 100 ml ksylenu ogrzano do wrzenia i oddestylowano wode azeotropowo. Po ^ustaniu wydzielania sie wody, której zebrano oko¬ lo 0,1 mola mieszanine ochlodzono do 25°C i od- 50 saczono wydzielony produkt, który przemyto ben¬ zenem, wysuszono na powietrzu, a nastepnie prze- krystalizowano z etanolu, 'uzyskujac czysta 2-ni- tro-N4-izopropoksykarbonylo - N!-(tiazolo-4-karbo- nylo)-pHfenylenodwuamine. 55 Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-nitro-N4- ^benzoilo-p-fenylenodwuamine z przykladu I, a jako pochodna tiazolowa kwas tiazolo-4-tiokarbo- ksylowy. Zachowujac te same warunki reakcji 60 uzyskano czysta 2-nitro-N4^benzoilo-N1-(tiazolo-4- -tiokarbonylo)-p-fenylenodwuamine.Mieszanine 0,1 mola chlorowodorku tiazolilo-4- -karboksyimidanu metylu i 0,1 mola 2-nitro-N5-p- -fluorobenzoilo-l,5-fenylenodwuaminy z przykladu 65 I w 50 ml etanolu mieszano w temperaturze po-80 104 10 kojowej przez 18 godzin. Krystaliczny produkt zo¬ bojetniono amoniakiem, odsaczono, przemyto wo¬ da i etanolem, a nastepnie wysuszono pod próz¬ nia do stalej wagi. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu z eterem uzyskano czysta 2-ni- 5 tro-N5-p-fl'uorobenzoilo-N1-(tiazolo-4 - iminokarbo- nylo)-l,5-fenylenodwuamine.Przyklad III. Otrzymywanie amin przez re¬ dukcje. 0,1 mola 2-nitro-N4-izopropoksykarbonylo- -Ni-iCtiazolo-^karbonylo^p - fenylenodwuaminy z 10 przykladu II redukowano wodorem w 700 ml eta¬ nolu pod cisnieniem 3,15 atm w obecnosci 3,8 g 5°/o palladu na weglu drzewnym jako katalizatora tak dlugo, az wodór przestaje sie pochlaniac. Mie¬ szanine reakcyjna przesaczono, a przesacz zatezo- i5 no pod próznia do konsystencji gestej papki w mozliwie jak najnizszej temperaturze. Papke od¬ saczono, a staly produkt przemyto 25 ml zimnego (0°C) etanolu i suszono na powietrzu, uzyskujac czysta 2-amino-N4-izopropoksykarbonylo-N1 - (tia- 2o zolo-4-karbonylo)-p-fenylenodwuamine.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N4-ben- zoilo-N1-(tiazolo-4-tiokarbonylo) - p - fenylenodwu¬ aminy z przykladu II. Zachowujac te same warun- 25 ki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysta 2-amino-N4-benzoilo - N1-(tiazolo-4-tiokar- bonylo)-p-fenylenodwuamine.Reakcje ta powtórzono ponownie z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N5-p- 30 -fluorobenzoilo-N1-(tiazolo-4-iminokarbonylo) - 1,5- -fenylenodwuaminy z przykladu II. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysta 2-amino-N5-p-fluorobenzoilo-N1- -tiazolo-4-i!minokarbonylo)-l,5-fenylenodwuamine. 35 Przyklad IV. Redukcyjne zamkniecie pier¬ scienia w srodowisku kwasnym. Mieszanine 0,1 mola 2-nitro-N^izopropoksykarbonylo-Ni - tiazolo- -4-karbonylo)jp-fenylenodwuaminy z przykladu II z 0,4 mola sproszkowanego zelaza dodano porcjami 40 w ciagu V2 godziny do wrzacego roztworu 0,4 mo¬ la kwasu octowego w 50 ml wody. Po dodaniu ca¬ losci zawiesine gotowano przez godzine, ochlodzo¬ no do temperatury 25°C i rozcienczono 200 ml me¬ tanolu i 50 ml wody. Uzyskana mieszanine goto- 45 wano przez Vs godziny, przesaczono w celu usu¬ niecia nierozpuszczalnych domieszek, a przesacz zatezono pod próznia do objetosci 100 ml. Zatezony przesacz zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH = 2—4, pozostawiono w temperaturze 25°C na 50 1/2 godziny, po czym staly produkt odsaczono, prze¬ myto woda do zaniku kwasnego odczynu i wysu¬ szono na powietrzu do stalej wagi. Po przekrysta¬ lizowaniu surowego produktu z 50% wodnego roz¬ tworu metanolu uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)- '55 -5(6)-izopropoksykarbonyloamino - benzimidazol o temperaturze topnienia 240—242°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N4-ben- zoilo-Ni - (tiazolo-4-tiokarbonylo)-p-fenylenodwu- 68 aminy z przykladu II oraz cyny z kwasem solnym jako katalizatora. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino - benzimidazol o temperaturze topnienia 248—249°C. 65 Reakcje te powtórzono ponownie z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N5-p- -fluorobenzoilo-N1-(tiazolo-4 - iminokarbonylo)-l,5- -fenylenodwuaminy z przykladu II oraz chlorku cynawego z kwasem solnym jako katalizatora. Za¬ chowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)- -p-fluorobenzoiloamino-benzimidazol o temperatu¬ rze topnienia 279-^280°C.Przyklad V. Redukcyjne zamkniecie pierscie¬ nia w warunkach alkalicznych. Do 0,1 mola 2-ni- tro-N^izopropoksykarbonylo-N! - (tiazolo-4-karbo- nylo)-p-fenylenodwuaminy z przykladu II w 125 ml wodnego roztworu dwumetyloformamidu doda¬ no 0,41 mola siarczku amonowego i mieszajac ogrzano do temperatury 150°C, i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury 25°C mieszanine reakcyjna wlano do 250 ml wody o temperaturze 5°C, a nastepnie zatezono i dodano kwasu solnego do uzyskania pH 3—4. Wydzielona stala substancje odsaczono, przemyto woda z lodem do zaniku kwasnego od¬ czynu i wysuszono na powietrzu. Po przekrystali- - zowaniu z alkoholu izopropylowego uzyskano czy¬ sty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonylo-amino- benziimidazol o temperaturze topnienia 240—242°C.Reakcje powyzsza powtórzono z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N4-benzo- ilo-N!-(tiazolo-4-tiokarbonylo) - p-fenylenodwuami- ny z przykladu II, a jako odczynnika alkalicznego mrówczanu amonowego w formamidzie wraz z 0,17 mola dwusiarczynu sodowego. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino- -benzimidazol o temperaturze topnienia 248— 249°C.Reakcje ta powtórzono ponownie z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N5-p- -fluorobenzoilo-N1-(tiazolo-4-iminokarbonylo) - 1,5- -fenylenodwuaminy z przykladu II, a jako od¬ czynnika alkalicznego pylu cynkowego w alkoho¬ lowym roztworze amoniaku. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzy¬ skano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoilo- amino-benzimidazol o temperaturze topnienia 279— 280°C.Przyklad VI. Katalityczne, redukcyjne zam¬ kniecie pierscienia. 0,1 mola 2-nitro-N4-izopropo- ksykarbonylo-N1-(-tiazolo-4-karbonylo) - p-fenyle- nodwuaminy z przykladu II uwodorniano w 250 ml butanolu w temperaturze 100°C pod cisnieniem 1 atmosfery w obecnosci 3,8 g katalizatora platy¬ nowego na weglu drzewnym tak dlugo, az wodór przestal sie pochlaniac. Zredukowana mieszanine ogrzewano nastepnie przez godzine pod chlodnica zwrotna, po czym przesaczono w celu usuniecia katalizatora. Po zatezeniu przesaczu do niewiel¬ kiej objetosci i pozostawieniu na noc w tempera¬ turze 0—5°C uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)- izopropoksykarbonyloamino-benzimidazol o tempe¬ raturze topnienia 240—242°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N4-ben- zoilo-N1-(tiazolo-4-tiokarbonylo) - p-fenylenodwu- aminy z przykladu II, jako katalizatora niklu11 Raney'a, a jako rozpuszczalnika dwumetyloforma- raidu. Zachowujac te same warunki reakcji i sto¬ sujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-(4-tiazo- lilo)-5(6)-benzoiloamino-benzimidazol o temperatu¬ rze topnienia 248—249^0.Reakcje te powtórzono ponownie z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-nitro-N5-p- -fluoroibenzoilo-N1-(tiazolo-4-iminokarbonylo) - 1,5- -fenylenodwuaminy z przykladu II, a jako rozpu¬ szczalnika dwumetylosulfotlenku. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzo- iloamino-benzimidazol o temperaturze topnienia 279—280°C.Przyklad VII. Cyklizacja i. otrzymywanie benzimidazolu przez amidowanie w warunkach obojetnych. Mieszanine 0,1 mola 2-amino-N4-izo- propoksykarbonylo-N1-(tiazolo-4-karbonylo)-p - fe- nylenodwuaminy z przykladu III i 100 ml cymenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna do wrzenia przez 4 godziny. Wydzielajaca sie wode usuwano stale przez azeotropowa destylacje, przy czym po 4 godzinach zebrano jej lacznie okolo 0,1 mola.Goraca mieszanine ochlodzono do temperatury 25°C, pozostawiono do dojrzewania na 2 godziny, a nastepnie przesaczono. Oddzielona stala substan¬ cje przemyto benzenem i wysuszono na powietrzu do stalej wagi. Surowy produkt przekrystalizowa- no z mieszaniny metanol : woda 1:1, uzyskujac czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonyloami- no-benzimidazol o temperaturze topnienia 240— 242°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowca wyjsciowego uzyto 2-amino-Ni-ben- zoilo-N!-(tiazolo-4-tiokarbonylo) - p - fenylenodwu- aminy z przykladu III, a jako azeotropujacego roz¬ puszczalnika n-butanolu. Zachowujac te same wa¬ runki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino-benzimida- zol o temperaturze topnienia 248—249°C.Reakcje te powtórzono z ta róznica, ze jako su¬ rowca wyjsciowego uzyto 2-amino-N5-p-fluoroben- zoilo-N1-(tiazolo-4-iminokarbonylo)-l,5 - fenyleno- dwuaminy z przykladu IJI, a jako rozpuszczalnika azeotropujacego ksylenu. Zachowujac te same wa¬ runki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo) - 5(6)-pHfluorobenzoiloamino- -benzimidazol o temperaturze topnienia 279—280°C.Przyklad VIII. Cyklizacja i otrzymywanie benzimidazolu przez amidowanie w warunkach kwasnych. Mieszanine 0,1 mola 2-amino-N4-izopro- poksykarbonylo-Ni-Ctiazolo^-karbonylo)- p - feny- lenodwuaminy z przykladu III i 100 ml 4 N kwa¬ su solnego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po ochlodzeniu do temperatury 25°C kwas zobojetniono stezonym amoniakiem po czym uzyskana zawiesine ochlodzono do temperatury 5°C i odsaczono. Staly produkt przemyto 3 razy po 50 ml wody, wysuszono na powietrzu i prze- krystalizowano z 50°/o wodnego roztworu metano¬ lu uzyskujac czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksy- karbonyloaimino-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 240—242°C.Reakcje powyzsza powtórzono z ta róznica, ze ••jako surowca wyjsciowego uzyto 2-amino-N4-ben- 9104 12 zoilo-Ni-(tiazolo-4-tiokarbonylo) - p-fenylenodwu- aminy z przykladu III, a jako* odczynnika kwas¬ nego 4 N kwasu octowego. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzy- 5 skano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino-ben- zimidazol o temperaturze topnienia 248—249°C.Reakcje te powtórzono z ta róznica, ze jako su¬ rowca wyjsciowego uzyto 2-amino-N5-p-fluoroben- zoilo-Ni-(tiazolo-4-iminokarbonylo)-l,5 - fenyleno- io dwuaminyz przykladu III oraz 2 N kwasu siarko¬ wego. Zachowujac te same warunki reakcji i sto¬ sujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazo- lilo)-5(6)-p-fluorobenzóiloamino - benzimidazol o temperaturze topnienia 279—280 °C. 15 Sole zlozone produktów wytworzonych w przy¬ kladach z kwasami i zasadami mozna otrzymac przez dzialanie na wolne zasady odpowiednim kwasem lub amina. Przykladowo chlorowodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie 0,1 mola wolnej 20 zasady w rozpuszczalniku, np. w 75 ml wody lub innego odpowiedniego rozpuszczalnika i dodanie 0,11 mola stezonego kwasu solnego. Temperatura wzra¬ sta powoli do 25°C, po czym wydziela sie zwol¬ na staly produkt. Zawiesine ochladza sie do tem- 25 peratury 0°C, odsacza staly produkt, przemywa go woda i suszy. Inne sole mozna otrzymac w po¬ dobny sposób, lub tez jedna z drugiej przez re¬ kombinacje na syntetycznym wymienniku jono¬ wym. 30 PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzimida¬ zolu o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza gru- 35 pe alkoksylowa, fenylowa lub p^fluorofenylowa, a grupa R.(CO.NH- wystepuje w czasteczce w po¬ zycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenia, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe iminowa, 40 a Y oznacza grupe nitrowa lub aminowa, lub zwiazek o wzorze 3, w którym R i X maja wy¬ zej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu kwasnego, zasadowego lub katali- 45 tycznego srodka redukujacego lub obojetnego lub kwasnego srodka amidujacego, korzystnie w obec¬ nosci rozpuszczalnika, przy czym kwasne, zasado¬ we, lub katalityczne srodki redukujace stosuje sie w przypadku, gdy Y oznacza grupe nitrowa, zas 50 obojetne lub kwasne srodki amidujace w przypad¬ ku, gdy Y oznacza grupe aminowa, po czym wy¬ odrebnia sie otrzymany produkt.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy stosuje sie zwiazek o wzorze 3 miesza sie go 55 z kwasnym srodkiem redukujacym skladajacym sie z redukujacego metalu i kwasu mineralnego, w temperaturze 90—100°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie sproszkowane 60 zelazo z kwasem octowym, cyne z kwasem chlo¬ rowodorowym, chlorek cynowy z kwasem chloro¬ wodorowym lub zelazo z kwasem chlorowodoro¬ wym.

4. Sposób wedlug zaetrz. 1, znamienny tym, ze 65 zwiazek o wzorze 3 miesza sie z zasadowym sród-80 104 13 kiem redukujacym, takim jak siarczyn metalu al¬ kalicznego, siarczek amonowy, siarczek metalu alkalicznego, pyl cynkowy z alkoholowym roztwo¬ rem alkaliów, amoniak i rozcienczony roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 75—150°C w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak forma¬ mid, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, alkohol, woda lub mieszanina tych rozpuszczalni¬ ków z woda.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznego srodka redukujacego skladajacego sie z kataliza¬ tora i wodoru.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie platyne, pallad, nikiel Raneya, kobalt Raneya, lub miedz Raneya.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika 14 w temperaturze 75—150°C pod cisnieniem wodoru 1—3 atmosfer.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy stosuje sie zwiazek o wzorze 4, reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczal¬ nika, zdolnego do azeotropowania lub oddestylo- wywania wody w warunkach reakcji, o tempera¬ turze wrzenia powyzej 120°C.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie cymem, dwumety¬ losulfotlenek, dwumetaloformamid, wysokowrzacy alkohol lub weglowodór aromatyczny.

11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 miesza sie z kwasem mineral¬ nym w temperaturze okolo 80—125°C.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas chloro¬ wodorowy, siarkowy, octowy, fosforowy lub ich pochodne, przy czym stezenie kwasu wynosi 2— 6 N. WZOD 2 WZÓR A CZY llLNIA Urzedu fcotentowegoKI. 12p,94/01 80 104 MKP C07d 49/38 C07d 91/32 reagent H —^R-C-NH Y X SCHEMAT PZG zam. 1184-75, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL